从全球视角看自免与炎症治疗市场前景与研发趋势：自身免疫病与炎症：靶点加速迭代新机制 疗法继往开来何以争雄？.pdf

从全球视角看自免与炎症治疗市场前景与研发趋势 自身免疫病与炎症：靶点加速迭代，新机制 /疗法继往开来，何以争雄？ 分析师： 孙媛媛 SAC: S0190515090001 徐佳熹 SAC: S0190513080003 研究助理：王 楠 2021年 3月 31日 证券研究报告 自免市场，今夕何夕 2数据来源：公司年报，医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理 图、中国自身免疫病药物市场规模预测（亿美元）图、 2020全球 TOP100药品中不同治疗领域的销售额占比 自身免疫及炎症药物全球销售额贡献位列第二。 2020年 2020年全球销售额 TOP100药品的合计销售规模约 3558亿美元，自身免疫及炎症 药物位列第 2（约 940亿美元，占比 26.4%）。 中国自身免疫病药物市场增长显著高于全球。 全球自身免疫病药物市场预期将由 2019的 1169亿美元增至 2030年的 1638亿美元 ，其中 生 物药的市场份额预期将由 2019年的 66.8%增至 2030年的 81.4%， 受自身免疫疾病诊断技术的发展 及治疗药物的可及性增加 所驱动，中国 自身免疫病市场有望 加速增长 ，整体市场规模从 2019年的 24亿美元增至 2030年的 241亿美元， 2019-2024年 CAGR 26.3%， 2024-2030年 CAGR 20.9%， 其中 生物药市场预期将 从 2019年的 的 5亿美元增至 2030年的 166亿美元 ，市场 份额 从 2019年 的 22.7%增至 2030年的 68.8%。 2015-2019 2019-2024E 2024E-2030E 生物药 25.7% 50.0% 27.9% 小分子化学药物 6.5% 16.7% 11.5% 总计 10.7% 26.3% 20.9% 数据来源：公司招股说明书，兴业证券经济与金融研究院整理 自免研发，何去何从 自身免疫病是一类以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的炎症免疫性疾病。全球大约有 58%的人口受到自身免疫病的威胁，逐年上升的致残 率与死亡率亦反映自身免疫病的诊断与治疗正面临着巨大挑战。根据 AARDA，目前已发现 100多种自身免疫病，常见的包括 类风湿关节炎、强直 性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、支气管哮喘等。自身免疫病治疗包括两个目标， 第一是症状缓解和功能维持， 第二是延缓组 织损害进程。目前治疗药物主要包括非甾体抗炎药（ NSAIDs）、甾体抗炎药（ SAIDs）、改善病情抗风湿药（ DMARDs）、大 /小分子靶向制剂等。 3 数据来源： FDA， EMA， PMDA、 兴业证券经济与金融研究院整理 大 /小分子靶向制剂通过阻断关键炎症细胞因子、细胞表面分子或信号传递蛋白而发挥治疗作用，因起效快、疗效确切、长期获益显著等优势而得 到快速发展，成为自身免疫病药物研发的主战场。近 10年来，靶向炎症通路因子、阻断 Th2通路、靶向 B细胞等机制的药物层出不穷，随着对主要 自免疾病致病机理的研究逐步深入，靶向制剂朝着靶点特异性更高、生物学效应更强从而实现更优疗效、更高安全性的方向发展。未来，新靶点 药物的研发、不同靶点 /通路协同性的探索、新型免疫疗法的研究将推动自身免疫病药物行业的持续发展。 本报告主要分析了常见自身免疫病（包括关节脊柱炎、银屑病、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、支气管哮喘等）的核心靶点，对行业未来的研发 趋势进行了展望，并选择了全球市场的 3个头部玩家作为典型案例，最后讨论了国内自身免疫病领域的主要上市公司。限于篇幅，本报告并未系统 性讨论移植物抗宿主病、多发性硬化症、重症肌无力、 1型糖尿病、干燥综合征等免疫疾病。 自身免疫病是国内很多创新药企业重点布局的治疗领域之一，但由于自免疾病认知及诊断率低、市场支付能力弱、新药研发起步晚等因素 影响，大部分研发管线仍是全球已上市药物的靶点，具有新靶点 /机制品种、管线布局丰富、渠道优势明显的公司值得重点关注。 4 数据来源：公司年报，公司招股书，兴业证券经济与金融研究院整理 群雄四起，孰与争锋 上市公司 炎症通路 Th17通路 JAK Th2通路 靶向 B细胞 其他 恒瑞医药 SHR1314 (IL17A) SHR0302 (JAK1) SHR1819 (IL-4R); SHR1703 (IL-5) SHR1459(BTK) 荣昌生物 泰它西普(泰爱 ,BlyS/APRIL) 康方生物 AK114 (IL-1) AK101 (IL12/23);AK111 (IL17) AK120 (IL-4R， 期 ) 天境生物 Olamkicept(IL-6/sIL-6R) Felzartamab(CD38， BLA 2021) Plonmarlimab (GM-CSF)； TJ210 (C5aR)； TJX7 (CXCL13) 三生国健 613 (IL-1); 益赛普 (TNF-) 608 (IL-17) 610 (IL-5); 611 (IL-4R) 先声药业 SIM-335(IL17, 小分子 ) 艾拉莫德片 (NF-B)；阿巴西普 (CD80/86)； SIM- 295 (URAT1, 小分子 )；阿普斯特仿制药 (PDE-4, 申 报上市 ) 云顶新耀 Etrasimod（ S1P） 和铂医药 特那西普 (TNF-) 巴托利单抗 (FcRn) 信达生物 苏立信 (TNF-) IBI112 (IL23p19) Itacitinib (JAK) 君实生物 UBP1211(TNF-, NDA) JS005 (IL17A) UBP1213 (BLyS) 石药集团 NBL012*(IL23p19) SYHX1901 (JAK/SyK) CM310 (IL4R) 阿普斯特仿制药 (PDE-4, 申报上市 ) 中国抗体 英夫利昔单抗类似物 (TNF-) SM17 (IL17RB) SM03 (CD22)； SN1011 (BTK)； SM09(CD20)； 泽 璟 制药 杰克替尼 (JAK1/2/3) 风险提示： 新产品研发及注册风险；医保及监管政策变化风险；市场竞争加剧；产品降价超预期；技术迭代速度超预期；财务风险。 备注： *代表美国临床试验，标红的为已获批上市产品， 代表临床前阶段， 代表临床 1期， 代表临床 2期， 代表临床 3期 表、国内布局自免领域的主要上市公司 目 录 CATALOGUE 自身免疫病：分类、患者流、机制、国内市场规模测算01 靶向炎症通路的治疗策略（ TNF-、 IL6、 IL12/23等）02 靶向 Th2通路的治疗策略（ IL4/13、 IL5等）03 靶向 B细胞的治疗策略（ BLyS/APRIL、 BTK、 CD20等）04 他山之石：艾伯维、安进、再生元05 新疗法在自免治疗中的应用： MSCs、 tolDCs、 Tregs06 主要上市公司一览07 01 自身免疫病：分类、患者流、机制、国内市场规模测算 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 7 自身免疫病 自身免疫病 是一类以局部或全身性 异常炎症免疫反应为特征的炎症免疫性疾病 ，主要 包括类风湿关节炎 (rheumatoid arthritis, RA)、强直 性脊柱炎 (ankylosing spondylitis, AS)、幼年特发性关节炎 (juvenile idipathic arthritis, JIA)、非放射学中轴型脊柱关节炎 (Non-radiographic Axial Spondyloarthritis, nr-AxSpA)、银屑病 (psoriasis)、银屑病关节炎 (psoriatic arthritis, PsA)、克罗恩氏病 (Crohns disease, CD)、溃疡性 结肠炎 (ulcerative colitis, UC) 、系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus, SLE)、狼疮性肾炎 (lupus nephritis, LN)、多发性硬化 (multiple sclerosis, MS)、支气管哮喘 (Asthma)等。 自身免疫病的治疗包括两个目标，第一是症状缓解和功能维持，第二是延缓组织损害进程。目前，治疗自身免疫病药物主要分为非甾 体抗炎药 (nonsteroid anti-inflammatory drugs， NSAIDs) 、甾体抗炎药 (steroid anti-inflammatory drugs， SAIDs)和改善病情抗风湿药 (disease modifyinganti-rheumatic drugs， DMARDs)三类。近十年来，以细胞因子、受体和信号分子为治疗靶点的靶向生物制剂发展迅猛。 1.1 TNF-: 英夫利昔单抗 TNF-: 依那西普 TNF-: 阿达木单抗 TNF-: 赛妥珠单抗 TNF-: 戈利木单抗 IL12/23: 乌司奴单抗 47: 维多珠单抗 IL6: 司妥昔单抗 IL17: 司库奇尤单抗 PDE-4: 阿普斯特 IL17: 依奇珠单抗 IL6R: Sarilumab IL23: 古塞奇尤单抗 IL23: tildrakizumab IL23: risankizumab IL6: 托珠单抗 CD80/86: 阿巴西普 IL6R: Satralizumab JAK: 芦可替尼 BlyS: 贝利尤单抗 JAK: 托法替布 JAK: 巴瑞替尼 IL5: 贝那利珠单抗 JAK: 培非替尼 JAK: Fedratinib JAK: 乌帕替尼 JAK: 迪高替尼 JAK: FilgotinibIgE: 奥马珠单抗 IL4R: 度伐利尤单抗 IL5: 美泊利单抗 IL5: 瑞替珠单抗 注释：以上展示的是药品的全球首次获批时间 数据来源： FDA， EMA， PMDA、兴业证券经济与金融研究院整理 图、全球自免药物首次获批时间轴 8 自身免疫及炎症药物全球销售额贡献位列第二1.1 2020年全球销售额 TOP100药品的合计销售规模约 3558亿美元，自身免疫及炎症药物位列第 2（约 940亿美元，占比 26.4%）。 表、全球 TOP100销售额药品中自身免疫及炎症药物的适应症和销售情况（不含生物类似物）图、 2020全球 TOP100药品中不同治疗领域的药品数量（个） 图、 2020全球 TOP100药品中不同治疗领域的销售额占比 数据来源：医药魔方，公司年报。兴业证券经济与金融研究院整理 注：未列出多发性硬化症、特发性肺纤维化、阵发性夜间蛋白尿、溶血尿毒综合征等适应症药物 通用名 靶点 公司 适应症 2020年全球销售额 (亿美元 ) 阿达木单抗 TNF- AbbVie RA、 AS、 PS、 CD、 UC等 198.32 乌司奴单抗 IL12/23 强生 斑块状 PS、 PsA、 CD、 UC等 77.07 依那西普 TNF- Amgen/辉瑞 RA、 JIA、 PsA、 AS等 63.46 英夫利昔单抗 TNF- 默沙东 /强生 RA、 AS、 CD、 UC、 PsA等 40.77 度普利尤单抗 IL4/13 赛诺菲 特异性皮炎、哮喘 40.45 司库奇尤单抗 IL17 诺华 AS、 nr-AxSpA、 PsA等 39.95 维多珠单抗 47整合素 Takeda CD、 UC 37.75 奥马珠单抗 lgE 罗氏 /诺华 哮喘、慢性自发性荨麻疹 32.81 芦可替尼 JAK Incyte/诺华 MF、 PV、 GVHD 32.76 阿巴西普 CD80/86 BMS RA、 JIA、 PsA 31.57 戈利木单抗 TNF- 强生 RA、 PsA、 AS、 UC 30.81 托珠单抗 IL-6 罗氏 RA、 GCA、 JIA、 CRS 30.50 托法替布 JAK 辉瑞 RA、 JIA、 PsA、 UC 24.37 阿普斯特 选择性磷酸二酯酶 -4(PDE-4) Amgen/Celgene PS、 PsA、 白塞氏病 21.95 赛妥珠单抗 TNF- UCB CD、 PsA、 RA、 AS 20.53 依奇珠单抗 IL17A 礼来 斑块状 PS、 PsA、 AS等 17.88 瑞莎珠单抗 IL23 艾伯维 斑块状 PS 15.90 9 自身免疫病患者规模庞大 类风湿性关节炎 (RA)、强直性脊柱炎 (AS)、银屑病 (PS)、银屑病关节炎 (PsA)、哮喘 (Asthma) 等是国内最常见的自身免疫及炎症疾病，而 幼年特发性关节炎 (JIA)、天疱疮、多发性硬化症 (MS)、 NMOSD等疾病在国内患病人数较少。总体来看，国内自身免疫疾病总体患者规 模巨大，考虑目前诊断率仍然较低（以 IBD为例， 2019年诊断率不到 20%），实际患者规模更大。 根据 2019年发表在 Lancet上的大规模 CPH Study，中国我国 20岁及以上人群哮喘 (Asthma)患病率 4.2%，患病人数达到 4570万。根据 2018年 发表在 Lancet的中国慢性阻塞性肺病 (COPD)的流行状况与危险因素研究，中国 COPD患者人数约 1亿。 1.2 备注： 1）根据云顶星耀招股书，中国特异性皮炎患病人数 2019年约 6150万， 2030年将达到 6590万，根据 Lancet数据，中国哮喘患者 2019年约 4570万、 COPD患者约 1亿，因患者数量规模巨大，故未标注在图中； 2）根据中国皮肤科杂志，银屑病关节炎在中国银屑病患者中的发生率为 6%13%。 图、主要自身免疫及炎症疾病 2019年国内患病人数情况（万人） 图、主要自身免疫及炎症疾病 2030年国内患病人数预测（万人） 数据来源： The Lancet，中华皮肤科杂志，公司招股书，兴业证券经济与金融研究院整理 10 自身免疫病：传统 DMARDs 临床常用的传统 DMARDs主要包括甲氨蝶呤 (MTX)、来氟米特 (LEF)、环磷酰胺 (CTX)、硫唑嘌呤 (AZA)、环孢素 A(CsA)、吗替麦考酚酯 (MMF)、他克莫司 (FK506)、柳氮磺吡啶等。该类药物广泛应用于自身免疫病、移植排斥反应等治疗。虽然传统 DMARDs化学结构和药理 作用机制不尽相同，但临床药理学特征相似，即起效慢，用药数周或数月后，症状和体征逐渐减轻，长时间连续服药可获得较稳定疗效。 1.3 中文名 英文名 药理作用机制 适应症 不良反应 甲氨蝶呤 Methotrexate 抑制二氢叶酸还原酶 RA、 银屑病、 PsA 骨髓移植、肝肾功能低下 来氟米特 Leflunomide 抑制二氢乳清酸脱氢酶活性，影响嘧啶合成 RA、 LN 胃肠道不适以及肝功能损害、耳鸣、皮疹、可逆性脱发等 环磷酰胺 Cyclophosphamide 与 DNA结合，抑制细胞分裂和增殖 SLE、 LN 胃肠道反应、骨髓抑制、感染、肝脏损害、出血性膀胱炎、脱发、闭经、生育能力降低等 硫唑嘌呤 Azathioprine 抑制 T、 B淋巴细胞免疫反应 LN、 UC、 CD、 RA、重症肌无力、峺 皮病 骨髓抑制、中毒性肝炎、胰腺炎、脱发、黏膜溃疡、腹膜出血、视网膜出血、肺水肿以及厌食、恶心、口腔炎、感染、致畸等 环孢素 A Cyclosporin A 与细胞内环孢素结合蛋白结合，抑制辅助性 T细胞活化 RA、 JIA、 SLE、 LN、 PsA 血肌酐和血压上升，肝脏毒性，骨髓抑制，损伤精子、卵子 吗替麦考酚酯 MycophenolateFK506 抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，抑制嘌呤合成 SLE、 LN 胃肠道反应、骨髓抑制、肿瘤、感染等 他克莫司 Tacrolimus 新型钙调磷酸酶抑制剂，抑制 T、 B细胞 SLE、 LN 神经系统毒性、心肌肥厚、血糖异常、肝肾损伤等 柳氮磺吡啶 Sulfasalazine 抑制前列腺素和白三烯的合成，抑制 T、B细胞增殖反应 UC、 CD、 AS 过敏反应、血细胞减少、溶血性贫血、高胆红素血症和新生儿核黄疸、肝 脏肾脏损害、胃肠道反应、甲状腺肿大及功能减退、胰腺炎、精子减少或 不育症等 艾拉莫德 Iguratimod 抑制 T细胞增生，降低缓激肽始方，抑 制免疫球蛋白和炎症细胞因子生成， 抑制细胞 CD54、 CD58、 CD106等表达 RA 转氨酶升高、白细胞血小板减少、消化道反应、皮疹、视线模糊、瘙痒、脱发、失眠、心电图异常、月经失调、血红蛋白下降等 沙利度胺 Thalidomide 稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞趋化 SLE、 AS 致畸作用和外周神经病，中毒性上皮坏死、肝功能损害、甲状腺功能减退、心动过缓等 芬戈莫德 Fingolimod 鞘氨醇 -1-磷酸盐受体调节剂，促进淋巴细胞回迁至淋巴结 复发缓解性 MS 淋巴细胞减少、病毒感染、头痛、心动过缓和胃肠道症状，禁用于心血管病风险患者 表、传统 DMARDs的药理作用特点、临床适应症及不良反应 数据来源： CNKI，兴业证券经济与金融研究院整理 备注： CD：克罗恩氏病 (Crohns disease)； UC：溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis)； RA：类风湿关节炎 (rheumatoid arthritis)； AS：强直性脊柱炎 (ankylosing spondylitis)； JIA： 幼年特发性关节炎 (juvenile idipathic arthritis)； PsA：银屑病关节炎 (psoriatic arthritis)； Ps：银屑病 (psoriasis)； LN：狼疮性肾炎 (lupus nephritis)； MS：多发性硬化 (multiple sclerosis)； SLE：系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus)； nr-AxSpA：非放射学中轴型脊柱关节炎 (Non-radiographic Axial Spondyloarthritis) 11 自身免疫病：非甾体抗炎药和 SAIDs 非甾体抗炎药 (nonsteroid anti-inflammatory drugs， NSAIDs)： 治疗 关节类自身免疫病 的常用药物，能有效减轻患者临床症状和体征，消 除关节局部炎症反应，但是该类药只能治标不能治本，不能控制疾病的活动及进展。 NSAIDs共有的不良反应包括中枢神经系统症状、心 血管损害、胃肠道症状、造血系统改变、肝肾功能不全、哮喘和皮肤药疹等。继阿司匹林之后，众多 NSAIDs被研发用于临床。 SAIDs： 糖皮质激素起效快，可用于控制急性期病变，可减少 T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞， 抑制白介素合成和释放，降低补体 和免疫球蛋白，是关节类、 IBD、 SLE、 LN等基础药物，常与传统 DMARDs药物联合应用。但糖皮质激素不良反应多，停药后会复发， 目前临床多主张与其他免疫抑制剂联合使用。 1.3 中文名 英文名 COX选择抑制 自身免疫病适应症 不良反应 阿司匹林 Aspirin COX-1和 COX-2 RA等 胃肠道反应、水杨酸反应、肝肾损害、出血时间延长、过敏反应等 甲苯酰吡咯乙酸 Tolmetin COX-1和 COX-2 RA等 上腹部不适、食欲不振、恶心和呕吐、头痛、头晕、耳鸣、耳聋等 双氯芬酸 Diclofenac COX-1和 COX-2 RA、 AS等 食欲不振、恶心、呕吐、胃痛、偶见头痛、头晕、皮疹 二氟苯水杨酸 Diflunisal COX-1和 COX-2 RA等 恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头痛、头晕及皮疹等 吡罗昔康 Piroxicam COX-1和 COX-2 RA等 恶心、胃痛、消化不良、中性粒细胞、血小板减少、嗜酸粒细胞增多、眩晕、耳鸣、头痛、水中，皮疹或瘙痒、肝肾功能异常 苯氧苯丙酸 Fenoprofen COX-1和 COX-2 RA等 胃肠道反应，皮疹、眩晕、乏力，偶致视、听觉损害，转氨酶升高 氟比洛芬 Flurbiprofen COX-1和 COX-2 RA等 消化不良、恶心、腹泻、腹痛、头痛、视力模糊，皮疹、白细胞减少、血小板减少、肾功能损害 异丁苯丙酸 Ibuprofen COX-1和 COX-2 RA等 轻度消化不良、皮疹、胃肠道溃疡及出血，氨基转移酶升高 吲哚美辛 Indomethacin COX-1和 COX-2 AS、 RA等 食欲不振、上腹部不适、恶心、腹泻、头痛、头晕、幻觉、精神抑郁或错乱等 酮洛芬 Ketoprofen COX-1和 COX-2 RA、 AS等 肠、胃部不适或皮疹、头痛、耳鸣 舒林酸 Sulindac COX-1和 COX-2 RA、 AS等 消化不良、恶心、腹泻、头晕、头痛、嗜睡和失眠，罕见骨髓抑制、急性肾衰竭、心力衰竭、无 菌性脑膜炎、肝损害和 Steven-Johnson综合征 萘普生 Naproxen COX-1和 COX-2 RA、 AS等 消化道症状，失眠、头痛、出汗、疲劳、忧郁和耳毒性 萘丁美酮 NabuMetone COX-2和脂氧酶 RA、 AS等 腹痛、腹泻、恶心、胀气、消化不良、头痛、耳鸣、头晕，皮疹、瘙痒、光敏感性等 塞来昔布 Celecoxib COX-2 RA等 上腹疼痛、腹泻与消化不良、肝肾功能低下，增加心血管危险性 依托度酸 Etodolac COX-2 RA等 消化系统症状，乏力、寒战、发热，焦虑、抑郁、头晕，瘙痒、皮疹，视物模糊、耳鸣、排泄困难等 奥沙普嗪 Oxaprozin COX-2 RA等 消化道症状，少见头晕、头痛、困倦、耳鸣和抽搐，一过性肝功能异常 尼美舒利 Nimesulide COX-2 RA等 恶心、纳差、胃痛、胃烧灼感、头痛、失眠等 美洛昔康 Meloxicam COX-2 RA等 胃肠道反应，心血管危险性等 数据来源： CNKI，兴业证券经济与金融研究院整理 表、非甾体抗炎药 (NSAIDs)汇总 12 自身免疫病：分子靶向药物1.3 数据来源： Drug label，兴业证券经济与金融研究院整理 通用名 靶点 RA AS JIA nr-AxSpA PSA PS AD CD UC SLE Asthma COPD 其他适应症 阿达木单抗 TNF- * 化脓性汗腺炎 (HS)、葡萄膜炎 (Uveitis) 英夫利昔单抗 TNF- 依那西普 TNF- * 戈里木单抗 TNF- 赛妥珠单抗 TNF- * 阿巴西普 CD80/86 托珠单抗 IL6R 巨细胞动脉炎 (GCA)、 细胞因子释放综合征 (CRS) 司妥昔单抗 IL6 巨大淋巴结增生症 (MCD) Sarilumab IL6R Satralizumab IL6R 视神经脊髓炎谱系疾病 (NMOSD) 乌司奴单抗 IL12/23 * 司库奇尤单抗 IL17A * 依奇珠单抗 IL17A * 古塞奇尤单抗 IL23p19 * 替拉珠单抗 IL23p19 * 瑞莎珠单抗 IL23p19 * 布罗利尤单抗 IL17RA * 阿普斯特 PDE-4 与白塞病相关口腔溃疡 (oral ulcers associated with BD) 维多珠单抗 47 托法替布 pan-JAK 巴瑞替尼 JAK1、 2 培非替尼 pan-JAK 迪高替尼 pan-JAK 芦可替尼 JAK1、 2 移植物抗宿主病 (GVHD)、 MF、真红细胞增多症 (PV) Fedratinib JAK2/FLT3 骨髓纤维化 (MF) 乌帕替尼 JAK1 非戈替尼 JAK1 奥马珠单抗 IgE 度普利尤单抗 IL-4R 伴鼻息肉的慢性鼻 -鼻窦炎 (CRSwNP) 成人患者 美泊利单抗 IL5 嗜酸性肉芽肿性多血管炎 (EGPA)，嗜酸性粒细胞增多症(HES) 成人和儿童患者 瑞替珠单抗 IL5 贝那利珠单抗 IL5R 贝利尤单抗 BlyS 泰它西普 BlyS/APRIL 伊布替尼 BTK 移植物抗宿主病 (GVHD) 利妥昔单抗 CD20 Inebilizumab CD19 NMSOD 依库珠单抗 C5 PNH、 aHUS、 MG、 NMSOD Ravulizumab C5 阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 表、主要自身免疫及炎症药物的 FDA批准适应症分布 备注： 代表已获批， *代表获批的是斑块状 PS； 2）第二代 CD20单抗奥瑞珠单抗、奥法木单抗均获批多发性硬化症 (MS)，未在表中列出。 13 全球自身免疫病药物市场1.4 风湿类免疫病 342亿美元 皮肤类免疫病 242亿美元 胃肠类免疫病 141亿美元 全球主要自免疾病市场规模 800亿美元 图、 2020年主要自身免疫疾病靶向药全球市场规模情况（亿美元） 备注：主要自免疾病治疗药物（特别是生物药）的全球销售规模 仍有望持续增长，而其他自免及炎症疾病的临床需求缺口更大 数据来源：荣昌生物招股书，艾伯维官网，兴业证券经济与金融研究院整理 全球自身免疫性疾病药物市场预期将由 2019年的 1169亿美元增加至 2030年的 1638亿美元。全球自身免疫性疾病市场中，生物药的市场份 额预期将由 2019年 的 66.8%增加至 2030年的 81.4%。 目前全球主要自免疾病市场可分为风湿、皮肤、胃肠等三类，其中类风湿性关节炎（ RA）、银屑病（ PS）、克罗恩病（ CD）治疗领域 单一市场均已超过 100亿美元，但各类自免及炎症疾病仍存在大量的未被满足的临床需求。 图、全球自身免疫病药物市场规模预测（十亿美元） 2015-2019 2019-2024E 2024E-2030E 生物药 9.2% 5.6% 4.5% 小分子化学药物 4.8% -2.4% -2.0% 总计 7.6% 3.2% 3.0% 14 美国及中国自身免疫病药物市场1.4 数据来源：荣昌生物招股说明书，兴业证券经济与金融研究院整理 美国自身免疫性疾病药物市场预期将由 2019年的 749亿美元增至 2030年的 979亿美元。美国自身免疫性疾病市场中，生物药的市场份额预 期将由 2019年的 66.8%增至 2030年的 83.6%。 受自身免疫性疾病诊断技术的发展所驱动，中国自身免疫性疾病市场有望继续增长。 整体市场规模从 2019年的 24亿美元增至 2030年的 241 亿美元， 2019-2024年 CAGR 26.3%， 2024-2030年 CAGR 20.9%， 其中 生物药市场预期将 从 2019年的 的 5亿美元增至 2030年的 166亿美元 ， 2019-2024年 CAGR 50.0%， 2024-2030年 CAGR 27.9%， 市场 份额 从 2019年 的 22.7%增至 2030年的 68.8%。中国自身免疫性疾病市场中，生 物药的份额预期将由 2019年的 22.7%增加至 2030年的 68.8%。 图、美国自身免疫病药物市场规模预测（亿美元） 图、中国自身免疫病药物市场规模预测（亿美元） 2015-2019 2019-2024E 2024E-2030E 生物药 11.0% 5.4% 3.9% 小分子化学药物 3.4% -4.0% -3.8% 总计 8.2% 2.6% 2.3% 2015-2019 2019-2024E 2024E-2030E 生物药 25.7% 50.0% 27.9% 小分子化学药物 6.5% 16.7% 11.5% 总计 10.7% 26.3% 20.9% 15 主要靶点药物市场格局1.4 图、主要自免重磅药物的适应症、销售额及增速情况（纵轴：亿美元） 备注：纵轴是 2020年全球销售额，横轴是 2020年全球销售额增长率，气泡大小代表 FDA 批准的适应症数量，不同气泡颜色代表不同靶点 数据来源：公司年报， Drug label，兴业证券经济与金融研究院整理 从靶点来看，目前全球自身免疫病药物市场中， TNF-抑制剂销售额仍位居前列，总体销售额超过 350亿美元，但近 5年来， IL12/23、 IL17、 JAK、 IL4/13等新靶点药物市场规模加速放量， TNF-市场已过峰值，未来将持续萎缩，新靶点药物将实现持续增长，市场份额 有望快速提升。 从具体产品来看， 2020年 5款 TNF-抑制剂销售额增长呈现疲软态势，而古塞奇尤单抗（ IL23p19）、依奇珠单抗（ IL17）、美泊利单抗 （ IL5）、贝那利珠单抗（ IL5）、托珠单抗（ IL6）、阿普斯特（ PDE-4）等品种保持疲软阿达木单抗、 2020年销售额保持 32%左右增 长率，度普利尤单抗（ IL4/13）凭借适应症持续拓展，实现 70%以上的高速增长，而瑞莎珠单抗（ IL23p19）、乌帕替尼（ JAK1）等 2019年新上市产品凭借优异的疗效呈现爆发式增长，分别实现 15.9亿美元、 7.31亿美元的全球销售额。 图、自免各类靶点药物的全球销售规模变化趋势（亿美元） 16 T细胞分化亚群与细胞因子、自免疾病1.5 数据来源： Clinical Immunology，兴业证券经济与金融研究院整理 CD4+Th1 CD4+Th2 CD4+Th17 CD4+Treg TCR识别的配体 抗原肽 -MHC II 抗原肽 -MHC II 抗原肽 -MHC II 诱导分化 的关键 细胞因子 IL-2、 IFN-、 IL-12 IL-4 IL-1、 IL-6、 TGF-； IL23 IL-2、 TGF- 产生细胞因子和 其他效应分子 IL-2、 IL-3、 IFN-、 TNF- 、 IL-4、 IL-5、 IL6、 IL10、 IL13 IL17、 IL22 TGF-、 IL-10 介导免疫应答类 型 参与和辅助细胞免疫应答 辅助体液免疫应答 固有免疫应答 负向免疫调控 免疫保护 清除胞内感染病原微生物（如结核杆菌） 清除胞外病原体 抗细菌、真菌和病毒 维持免疫应答适度性、防止自身免疫病 参与病理应答 IV型超敏反应、 RA、 IBD 哮喘、特异性皮炎 PS、炎症性肠病、多发性硬化症、 RA 肿瘤免疫逃逸 图、主要 T细胞分化亚群及诱导、效应分子 17 主要自免及炎症 疾病临床终点解析 疾病类别 疾病名称 临床主要终点 炎性脊柱关节病 类风湿关节炎 (RA)、银屑病关 节炎 (PsA)、幼年 特发性关节炎 (JIA) 主要终点： 第 a周达到 ACR x的患者比例，常采用 ACR 20、 50、 70。 注释： ACR x表示根据美国风湿病学会（ American College of Rheumatology, ACR）标准病情改善 x%，评估指标须同时满足 3 项：触痛关节数改善 x%；肿胀关节数改善 x%；下列 5项中至少 3项改善 x%：患者疼痛评估、患者对疾病活动性的 总体评价（视觉模拟评分 , VAS）、医生对疾病活动性的总体评价、患者对自己功能的评价（ VAS）、急性时相反应物（ ESR 或 CRP）。 强制性脊柱炎 (AS) 主要终点： 第 a周实现 ASAS x应答的患者比例，常采用 ASAS 20。 注释： ASAS是国际脊柱关节炎协会制定的脊柱病变疗效评估指标， ASAS 20指患者在以下方面中至少有 3项达到 20%改善， 或者改善幅度至少 10mm（ VAS评分），且剩余的指标无恶化：患者的总体 VAS评分；患者评估的夜间背痛和总体背痛 VAS评分； Bath强直性脊柱炎功能指数（ Bath ankylosing spondylitis functional index）；炎症反应， Bath 强直性脊柱炎活 动指数中最后 2项和晨僵有关的 VAS平均得分。 炎症性结缔组织 病 系统性红斑狼疮 （ SLE） 主要终点： 第 a周实现 SRI-4应答 的患者比例 ，常采用第 48周 SRI-4。 注释： SRI-4指 SLE应答指数 4（ SLE responder index），定义为与基线相比，满足下列各项标准： SELENA-SLE疾病活动性 指数评分（ SLE National Assessment-SLE Disease Activity Index）下降 4；未出现一个新的 BILAG（ British Isles Lupus Assessment Group） A级器官评分，或未出现两个及以上的 BILAG B级器官评分；医师总体评价 (PGA)无恶化（增加 0.30 分）。 数据来源： Clinicaltrails， 药品说明书、兴业证券经济与金融研究院整理 表、 主要自免及炎症 疾病临床试验的主要终点汇总 1.5 18 主要自免及炎症 疾病临床终点解析 疾病类别 疾病名称 临床主要终点 炎症性肠病 （ IBD） 克罗恩病（ CD） 主要终点： 1）第 a周实现临床缓解 (即 CDAI 150)的患者比例，常用第 6周或第 8周临床缓解； 2）第 a周实现临床应答 (即 CDAI 较基线下降 100分 )的患者比例； 3）部分试验还统计实现内镜治疗反应 (即 SES-CD相对于基线的降幅 50 )的患者比例 注释： CDAI指克罗恩病活动指数 (Crohns Disease Activity Index)，一般将 CDAI评分 古塞 奇尤单抗 司库奇尤单抗乌司奴单抗，瑞莎珠单抗乌司奴单抗，布罗利尤单抗乌司奴单抗。 44 PDE4是磷酸二酯酶（ PDES）中的一个小家族，是维持细胞中环腺苷酸（ cAMP）稳态的重要调节者。研究发现 PDE4高度表达于各炎症 细胞中， PDE4可结合并水解细胞内的第二信使 cAMP，促进炎症的发生。对 PDE4进行抑制可致细胞内第二信使 cAMP的累积，激活下游 的蛋白激酶 A（ PKA），然后磷酸化转录因子反应元件结合蛋白（ CREB），该通路的激活可对许多细胞因子的基因转录进行调节，导致 TNF-的产生受到抑制，并最终破坏这些细胞因子的性能。 阿普斯特是由 Celgene公司研发的口服 PDE4抑制剂，商品名为 Otezla。于 2014年获 FDA批准上市，也是第一款用于银屑病治疗的 PDE4抑 制剂。其通过抑制 cAMP的降解，阻断 PDE4从而导致 PDE4表达细胞中 cAMP水平升高起作用。激活 PKA然后磷酸化 CREB，同时也抑制 核因子 -B（ NF-B）驱动基因转录。这就降低了促炎介质的表达和增加了抗炎细胞因子的表达。 阿普斯特的不良反应较少。银屑病关节炎最常见的不良反应 (5%)是腹泻、恶心、头痛；银屑病最常见的不良反应 (5%)为腹泻、恶心、 上呼吸道感染，头痛，包括紧张性头痛。 数据来源： CNKI，兴业证券经济与金融研究院整理 试验名称 适应症 入组人数 主要终点 临床数据 PsA-1 PsA 336 30 mg:168; Placebo:168 第 16周 实现 ACR 20 30 mg:38%;Placebo:19% PSOR-1 Ps 844 30 mg:562; Placebo:282 第 16周 实现 PASI 75 30 mg:33.1%;Placebo:5.3% 实现 sPGA为清除或几乎清 除 30 mg:21.7%; Placebo:3.9% 表、阿普斯特临床疗效数据 2.4 PDE4：疗效及安全性突出的银屑病小分子靶向药 图、阿普斯特作用机制 45 Th17：国内上市情况 表、国内已上市产品情况 数据来源： NMPA，药智网、兴业证券经济与金融研究院整理 通用名 商品名 公司 靶点 获批时间 适应症 推荐用量 预计年治疗费用 (元 ) 医保 Ustekinumab 乌司奴单抗 Stelara 喜达诺 强生 L12/23单抗 2017.11 斑块状银屑病、成年中重度活动 性克罗恩病 45mg 在第 0、 4周给药后 每 12周给药一次 149685 无 Secukinumab 司库奇尤单抗 Cosentyx 可善挺 诺华 L17A单抗 2019.04 中度至重度斑块状银屑病、强直 性脊柱炎 300mg 在第 0、 1、 2、 3、 4周给药后 每 4周给药一