20240607_中邮证券_医药生物行业深度报告：GLP_1RA开启降糖减重治疗新周期创新驱动引领全产业链高景气发展_68页.pdf

证券研究报告：医药生物|深度报告 2024年6月4日 市场有风险，投资需谨慎 请务必阅读正文之后的免责条款部分 行业投资评级 强于大市|维持 行业基本情况 收盘点位 7209.87 52 周最高 8961.85 52 周最低 6500.61 行业相对指数表现（相对值）资料来源：聚源，中邮证券研究所 研究所 分析师:蔡明子 SAC 登记编号:S1340523110001 Email:近期研究报告 康方 PD-1VEGF 头对头 K药获得成功，建议继续布局业绩高确定性标的-2024.06.03 GLP-1RA开启降糖减重治疗新周期，创新驱动引领全产业链高景气发展 GLP-1 药物降糖减重作用机制显著，具多种获益机制，朝多靶点、多适应症、口服及组合疗法方向持续研发 GLP-1RA 降糖效果显著，同时可通过多维通路实现减重治疗，兼具多重获益机制，在心血管、NASH 等多个慢病领域显示出良好治疗前景。全球GLP-1RA药物研发方兴未艾，多靶点、口服、多适应症及组合疗法等研发热度高涨。研究显示，多靶GLP-1药物（替尔泊肽）降糖疗效最优，单靶GLP-1药物（如司美格鲁肽）联合疗法（如胰岛素、DPP-4、SGLT-2等）减重疗效更优。GLP-1 市场规模快速增长，大单品司美格鲁肽疗效优秀，2023 年全球销售额超 200 亿美元 全球GLP-1药物市场规模持续扩张，以长效GLP-1药物为核心驱动力，预计到 2030 年全球市场规模达 407 亿美元。大单品司美格鲁肽降糖疗效头对头展现临床优效，心血管疾病、AD、NASH 等潜在适应症稳步推进。2023 年，单靶药物司美格鲁肽实现全球销售 211.58亿美元，为首个年销售破二百亿的GLP-1创新药；双靶药物替尔泊肽实现51.63亿美元，上市第二年即实现快速放量。诺和诺德和礼来凭借这两款药物，2024 年市值再创新高。降糖、减重适应症先行，其他慢病适应症逐步拓展，国内 GLP-1药物市场规模有望持续扩大 我国糖尿病患者数居全球首位，患病人数预计将在 2025 年达到1.5亿，并于2030年达到1.7亿。巨大的降糖药物需求叠加GLP-1RA诊疗认可度的快速提升，预计2026年我国治疗T2DM的GLP-1RA药物市场规模达159亿元。近年来我国肥胖人口迅速增长,预计到2030年我国肥胖人群数量达 3.29 亿人，相关药物较少，较多遵循慢病管理模式。GLP-1RA 在减重方面已显示出显著疗效，预计 2026 年中国治疗肥胖症的GLP-1RA药物市场规模达122亿元。此外，糖尿病危险因素潜在用药患者数预计达0.69-0.98亿人，糖尿病并发心血管疾病患者预计达0.6 亿人，GLP-1RA 均展示出潜在治疗前景。国产 GLP-1 创新药持续突破崭露头角，技术壁垒+产能不足有望为中游原料药、CDMO 企业带来新发展机遇 从市场端看，GLP-1RA 研发火热，诺和诺德稳居头部；国内药企发力直追，派格生物、银诺医药、信达生物研发进度领先，华东医药研发管线布局全面。从产品端看，信达生物的玛仕度肽为全球首个申报上市的GLP-1R/GCGR双靶创新药，降糖疗效国内双靶最优，减重临床数据国内最优，具备国产 Best-in-Class 潜力。从产业链端看，多肽制药技术壁垒较高，叠加诺和诺德产能不足引致的司美格鲁肽、利拉鲁肽药物短缺，为国内原料药、CDMO 企业带来新的发展机遇。受益标的 产品端：信达生物、华东医药、乐普医疗。产品链上游：昊帆生物、键凯生物、纳微科技；产业链中游：药明康德、凯莱英、诺泰生物、圣诺生物等。-27%-24%-21%-18%-15%-12%-9%-6%-3%0%3%2023-06 2023-08 2023-10 2024-01 2024-03 2024-05医药生物 沪深300 请务必阅读正文之后的免责条款部分 2 风险提示：创新药进度不及预期风险；市场竞争加剧风险；政策超预期风险。重点公司盈利预测与投资评级 代码 简称 投资评级 收盘价（元）总市值（亿元）EPS（元）PE（倍）2023A 2024E 2023A 2024E 301393.SZ 昊帆生物 未评级 43.90 47 1.07 1.36 41.03 32.18 688356.SH 键凯科技 未评级 65.36 40 1.92 2.66 34.04 24.61 688690.SH 纳微科技 未评级 18.75 76 0.17 0.38 110.36 49.72 603259.SH 药明康德 未评级 42.00 1180 3.27 3.34 12.84 12.58 002821.SZ 凯莱英 未评级 75.10 270 6.26 3.43 12.00 21.90 688076.SH 诺泰生物 未评级 56.90 121 0.76 1.07 74.87 53.21 688117.SH 圣诺生物 未评级 24.91 28 0.63 1.08 39.54 23.15 1801.HK 信达生物 未评级 34.40 560-0.66-0.39-60.98-89.68 000963.SZ 华东医药 未评级 31.65 555 1.62 1.92 19.51 16.46 300003.SZ 乐普医疗 未评级 15.99 301 0.68 1.06 23.66 15.05 资料来源：Wind，中邮证券研究所（注：未评级公司盈利预测来自 Wind 一致预测,收盘价和市值数据为 2024.6.3 收盘）YWCXvMqNmPnMqOpMmRtMnMaQ9RaQmOqQsQtPkPpPtNiNqQtM7NmMuNxNnRnRuOnOnN 请务必阅读正文之后的免责条款部分 3 目录 1 GLP-1 药物方兴未艾，多肽产业链有望迎来高景气发展.7 1.1 多肽产业链深度布局，GLP-1 药物上中下游充分受益.7 1.2 上游：多肽合成技术壁垒较高，细分领域龙头标的大有可为.8 1.3 中游：GLP-1 药物放量增长，拉动中游 API 及CDMO 高景气.10 1.4 下游：GLP-1 药物研发热度高，创新药、类似药及药械全面推进.11 2 GLP-1RA 降糖减重疗效优异，潜在适应症拓展未来可期.12 2.1 GLP-1RA 血糖调节效应显著，多维通路提升减重疗效.12 2.2 双靶/口服药物研发趋势鲜明，多重获益助力适应症持续拓展.14 2.3 GLP-1 双靶药物降糖减重疗效更优，单靶药物探索组合优效疗法.21 3 GLP-1 药物市场快速发展，大单品司美格鲁肽领衔驱动.25 3.1 GLP-1 药物市场快速增长，诺和诺德稳居行业龙头地位.25 3.2 GLP-1RA 在美面临高回扣壁垒，国内医保全面覆盖降低患者治疗负担.27 3.3 明星产品司美格鲁肽疗效优秀研发领先，多适应症全面布局.29 4 降糖、减重适应症先行，GLP-1 药物市场空间持续增长.38 4.1 中国糖尿病患者基数全球居首，GLP-1 渗透率处于较低水平.38 4.2 肥胖症药物治疗潜力凸显，市场规模有望快速增长.41 4.3 T2DM 并发心血管疾病为核心风险因素，药物潜在临床需求较大.44 5 国产GLP-1RA 研发突破不断，API、CDMO 迎来新发展机遇.46 5.1 复盘：减肥药 行情显现，商业化+产能+研发为核心驱动力.46 5.2 市场端：适应症布局持续优化，国内仿创新秀企业发力紧追.47 5.3 产品端：国产 GLP-1RA 崭露头角，玛仕度肽具备国内 BIC潜力.52 5.4 产业链端：技术壁垒+产能制约+进口依赖贡献 API/CDMO 新增量.58 6 受益标的.64 6.1 上游受益标的：昊帆生物、键凯科技、纳微科技.64 6.2 中游受益标的：药明康德、凯莱英、诺泰生物、圣诺生物.64 6.3 下游受益标的:信达生物、华东医药、乐普医疗.65 7 风险提示.66 请务必阅读正文之后的免责条款部分 4 图表目录 图表1：GLP-1RA 药物产业链总览.8 图表2：GLP-1RA 产业链上游核心标的.10 图表3：GLP-1RA 产业链中游核心标的.10 图表4：GLP-1产业链下游核心标的.11 图表5：GLP-1结构特点示意图.12 图表6：细胞中 GLP-1介导的胰岛素分泌机制图.13 图表7：GLP-1治疗对肥胖患者的影响.14 图表8：全球GLP-1RA已上市药物竞争格局.15 图表9：全球已上市GLP-1RA适应症布局情况.16 图表10：全球GLP-1靶点药物临床试验数量及适应症布局（单位：起，%）.16 图表11：GLP-1RAs 治疗ASCVD 的药理作用.17 图表12：GLP-1RA 在心血管领域的适应症布局情况（II期及以后）.18 图表13：GLP-1RA 在肾病领域的适应症布局情况.18 图表14：GLP-1RA 在肝病领域的适应症布局情况.19 图表15：GLP-1RA 在PCOS 领域的研发进度.20 图表16：GLP-1RA 在AD及帕金森领域的研发进度.20 图表17：GLP-1RA 在体内的多种代谢作用示意图.21 图表18：GLP-1RAs 对HbA1c 作用效果对比图（相比安慰剂）.22 图表19：GLP-1RAs 对空腹血糖降低效果对比图（相比安慰剂）.23 图表20：GLP-1RAs 减重疗效对比图（相比安慰剂）.24 图表21：GLP-1RAs 不良反应荟发生比率荟萃分析结果.24 图表22：全球GLP-1药物市场规模及预测（十亿美元）.25 图表23：核心GLP-1RAs 全球销售额（亿美元）.26 图表24：诺和诺德产品市场份额统计（%）.26 图表25：国内样本医院GLP-1RAs 销售额（百万元）.27 图表26：国内样本医院GLP-1RAs 销售额占比（%）.27 图表27：司美格鲁肽、替尔泊肽全球药物治疗费用统计（美元/月）.28 图表28：司美格鲁肽、替尔泊肽美国药物标价、净价及返点比例统计（美元/月，%）.29 图表29：中国GLP-1药物治疗费用及医保纳入情况统计.29 图表30：诺和诺德司美格鲁肽发展历程.30 图表31：诺和诺德司美格鲁肽药物结构.30 图表32：诺和诺德司美格鲁肽研发进度梳理.31 图表33：司美格鲁肽SUSTAIN 系列临床研究汇总.32 图表34：司美格鲁肽PIONEER 系列临床研究汇总.33 图表35：司美格鲁肽STEP 系列临床研究汇总.34 acEAGagDpmfLNHtnKnAzgJDzSda0ryHb0G1WUCrSdD6ilsHb5b09I43XmFgBvBf1 请务必阅读正文之后的免责条款部分 5 图表36：司美格鲁肽STEP-HFpEF 研究主要终点结果.35 图表37：司美格鲁肽NASH 适应症 II期临床研究（NCT02970942）主要/次要终点结果.35 图表38：司美格鲁肽AD适应症EVOKE和EVOKE plus 研究概况.36 图表39：CagriSema 组合疗法降糖、减重疗效更优.37 图表40：糖尿病分类及患者人数占比.38 图表41：2020年全球糖尿病药物市场细分结构（%）.39 图表42：2020年中国糖尿病药物市场细分结构（%）.39 图表43：全球糖尿病患病人数（百万人），2016-2030E.39 图表44：中国糖尿病患病人数（百万人），2016-2030E.39 图表45：美国II 型糖尿病诊疗指南路径图.40 图表46：中国II 型糖尿病诊疗指南路径图.40 图表47：中国GLP-1药物 II 型糖尿病治疗市场规模预测.41 图表48：中国与全球肥胖标准定义差异.42 图表49：中国肥胖症流行病学（百万人），20142030E.42 图表50：超重/肥胖成年人规范化治疗流程图.43 图表51：成年人肥胖症临床评估干预方案.43 图表52：中国GLP-1药物肥胖症治疗市场规模预测.44 图表53：GLP-1 减肥药行情复盘（2019.01.01-2024.04.24）.46 图表54：GLP-1 创新药及类似药研发管线全景概览.48 图表55：已上市GLP-1RAs 后续 III期临床在研适应症布局.50 图表56：在研GLP-1RAs III 期及申报上市阶段适应症布局.51 图表57：GLP-1RAs II 期及以上降糖适应症临床数据对比（非头对头）.52 图表58：GLP-1RAs II期及以上减重适应症临床数据对比（非头对头）.52 图表59：替尔泊肽SURMOUNT-1临床结果.53 图表60：替尔泊肽SURMOUNT 系列临床试验核心数据结果.54 图表61：替尔泊肽SURPASS 系列临床试验核心数据结果.54 图表62：信达生物玛仕度肽核心临床试验结果.55 图表63：信达生物玛仕度肽降糖 II期临床（NCT04965506）研究结果.56 图表64：苏帕鲁肽单药治疗 II型糖尿病的III 期临床结果汇总.57 图表65：不同减重药物用药时长 36w的最佳减重效果对比（非头对头）.57 图表66：部分在研GLP-1 类药物 NASH适应症临床进展及结果.58 图表67：肽相关杂质的类别及来源.59 图表68：司美格鲁肽、利拉鲁肽原料药 CDE 登记情况.59 图表69：司美格鲁肽、利拉鲁肽尚处于 FDA 药品短缺名单中.60 图表70：印度自中国进口原料药及中间体规模（万吨）.61 图表71：印度自中国进口原料药及中间体占比（%）.61 图表72：获得美国FDA DMF 编号并通过完整性审查的司美格鲁肽、利拉鲁肽原料药厂商.62 请务必阅读正文之后的免责条款部分 6 图表73：重点公司盈利预测与投资评级.66 请务必阅读正文之后的免责条款部分 7 1 GLP-1 药物方兴未艾，多肽产业链有望迎来高景气发展 1.1 多肽产业链深度布局，GLP-1药物上中下游充分受益 胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1，GLP-1）是人体胃肠道黏膜天然分泌的内源性“肠促胰素”，属于多肽激素，其能促进餐后胰岛素的释放，抑制胰高血糖素分泌，具有调节人体内葡萄糖稳态的作用机理。天然的 GLP-1 在体内易被二肽基肽酶降解而失去活性，其半衰期仅为 2 分钟，这使得完全依赖内源性GLP-1实现血糖调节机制较为困难。为了使GLP-1更好的发挥其作用并应用于临床，医药研发人员对其结构进行了改造和修饰，开发出了一系列GLP-1受体激动剂（GLP-1 Receptor Agonist，GLP-1RA）。GLP-1 受体激动剂是人工合成的外源性多肽药物，GLP-1RA 可通过刺激胰腺细胞分泌血糖依赖性胰岛素，抑制胰腺细胞释放胰高血糖素，从而达到降糖功效，因此可用于治疗II 型糖尿病（T2DM）;同时，GLP-1RA也可作用于中枢和周围神经系统的 GLP-1R（G 蛋白偶联受体）以控制食欲、延缓胃排空、增加饱食感，从而达到减重功效。GLP-1药物产业链上游主要包含药物制备原材料、仪器设备、辅料包材等供应商，中游主要包含原料药厂商及 CRO/CMO/CDMO 企业，下游主要包含 GLP-1 创新药、仿制药研发制药企业及给药设备药械企业。请务必阅读正文之后的免责条款部分 8 图表1：GLP-1RA 药物产业链总览 资料来源：中邮证券研究所 1.2 上游：多肽合成技术壁垒较高，细分领域龙头标的大有可为 GLP-1 受体抑制剂上游涉及多肽药物合成试剂、固相载体/填料、氨基酸及侧链、药物包材、药用辅料/修饰药剂以及制备仪器六大细分板块，上游核心标的包括昊帆生物、纳微科技、键凯科技等。具体而言：（1）多肽合成试剂：GLP-1RA为多肽类药物，其酰胺键（-CO-NH-）是多肽药物以及众多小分子化学药物的基本结构，能够维持药物分子骨架、保持药物活性，而多肽合成试剂是构建该酰胺键的专用化学试剂，其对于提高酰胺键合成效率、产品纯度和产物收率均有重要作用。（2）固相载体/填料：固相多肽合成法自 1963 年发明以来，在多肽药物研究及生产等方面得到了广泛应用，其基础是作为载体的高分子材料；这种载体 请务必阅读正文之后的免责条款部分 9 材料以低交联度的聚苯乙烯为骨架，引入氯甲基、氨甲基、羟甲基、三苯基、二苯甲胺基等多种多样的反应性基团，不需进行中间分离、检测，药物合成及研发效率较高。此外，高纯度、高活性的生物制品制造基本都依赖于色谱/层析分离技术，因此生物制药生产效率的提高与生产成本的降低，离不开下游分离纯化工艺的突破创新；色谱填料（应用于生物大分子领域时又被称为“层析介质”）是液相色谱技术的核心关键，对分离纯化的结果和效率起着至关重要的作用。（3）氨基酸及侧链：多肽通常是指 10-100 个氨基酸通过肽键链接而成的化合物，例如GLP-1是一种含30或31个氨基酸的肽激素；而GLP-1RA药物的长效开发涉及改变位点氨基酸、引入脂肪侧链等策略，因此氨基酸及侧链的改进、修饰及开发对多肽类药物的合成至关重要。（4）包装材料：目前已上市的 GLP-1RA 药物大多为注射针剂，诺和诺德的司美格鲁肽采用卡式瓶（活塞，复合铝盖垫片，玻璃瓶）进行封装，礼来的替尔泊肽采用预灌封注射器（活塞，护帽，针头，玻管，推杆）进行封装；未来下游 GLP-1RA药物的放量有望带动上游药用包材的需求增长。（5）药用辅料/修饰药剂：药用辅料能够在原有药物基础上进行结构及功效优化，例如司美格鲁肽与 SNAC（肠渗透促进剂)相结合，能提高胃内局部 pH值，减少胃蛋白酶对司美格鲁肽分子的降解，还能促进司美格鲁肽跨细胞转运来实现该分子的胃内吸收，增加了司美格鲁肽的生物利用度。因此提升了司美格鲁肽制口服制剂成功研发的可能。此外，GLP-1 分泌入血后半衰期较短（仅为 2 分钟），而经过聚乙二醇修饰过的 GLP-1 受体激动剂能够具有更长的半衰期，从而实现药物长效化，因此修饰药剂也是 GLP-1RA上游的核心环节。（6）仪器设备：针对药物合成、分离和提纯等诸多应用场景，多肽药物制备过程中还需要各种设备、仪器以及耗材，包括多肽合成仪、分离纯化系统、多肽合成干燥设备、层析填料等。请务必阅读正文之后的免责条款部分 10 图表2：GLP-1RA 产业链上游核心标的 企业 上游环节 主要业务 昊帆生物 多肽合成试剂 专注于多肽合成试剂的研发、生产与销售，可为下游客户提供 160 余种结构新颖、质量优异的多肽合成试剂产品，是全球少有能提供全系列多肽合成试剂的研产公司，在磷正离子型和脲正离子型产品领域处于市场主导地位。纳微科技 固相载体/填料 专注于高性能纳米微球的制备和应用技术研究，为生物制药分离纯化提供关键的色谱填料和层析系统，其核心产品广泛应用于多肽、有机小分子、胰岛素等药物的大规模分离纯化。普利制药 氨基酸及侧链 国内最大的高纯试剂和氨基酸衍生物生产基地之一。华兰股份 包装材料 主要供应预灌封注射器和卡式瓶（GLP-1RA 核心包材）。键凯科技 药用辅料/修饰药剂 键凯科技在聚乙二醇及其活性衍生物研发、生产、医药领域应用等技术领域处于国内领先地位，经过聚乙二醇修饰过的GLP-1 受体激动剂具有更长的半衰期，可实现药物长效化。天吉生物制药 药用辅料/修饰药剂 生产肠渗透促进剂 SNAC 并与司美格鲁肽结合研制口服制剂。东富龙 仪器设备 针对药物合成、分离和提纯等诸多应用场景提供多肽药物制备仪器及设备，例如多肽合成干燥设备。资料来源：各公司公告、中邮证券研究所 1.3 中游：GLP-1 药物放量增长，拉动中游 API 及 CDMO 高景气 GLP-1 受体抑制剂中游涉及多肽药物原料药/中间体生产厂商以及 CXO（CRO/CMO/CDMO）企业，核心标的包括药明康德、凯莱英、诺泰生物等。其中，CXO 企业可利用自身建立的多肽研发平台来承接下游制药企业或器械企业针对GLP-1RA药物及给药器械的定制研发业务；而GLP-1RA药品销量的快速增长也逐步带动中上游相关原料药厂商的需求上行。图表3：GLP-1RA 产业链中游核心标的 企业 上游环节 主要业务 药明康德 CXO 国内 CXO 一体化龙头。公司完成了常州和泰兴基地产能扩建工程。新产能已于 2024年 1 月投入使用，多肽固相合成反应釜体积增加至 32,000L。凯莱英 CXO 国内 CDMO 龙头之一，公司服务的临床期项目涉及 GLP-1 等热门靶点。预计到 2024年 H1固相合成总产能将超过 10000L，可满足百公斤级别的固相多肽商业化生产需求；液相合成可依托现有小分子反应釜产能进行；23 年固相合成总产能有10250L，预计到2024年 6 月底达到 14250L 诺泰生物 原料药/中间体 公司是一家聚焦多肽药物及小分子化药进行自主研发与定制研发生产相结合的生物医药企业；建德工厂现有一期产能 107万升，二期产能18 万升，另有 22 万升将于 24 年投入使用。资料来源：公司公告、中邮证券研究所 请务必阅读正文之后的免责条款部分 11 1.4 下游：GLP-1 药物研发热度高，创新药、类似药及药械全面推进 GLP-1受体抑制剂下游涉及GLP-1RA创新药、仿制药生产以及给药装置（例如注射笔）生产环节，核心标的包括诺和诺德、礼来制药、阿斯利康、信达生物、恒瑞医药、翰森药业、甘李药业、乐普医疗、华东医药等。图表4：GLP-1 产业链下游核心标的 企业 GLP-1 产品管线 靶点 降糖适应症全球进度 减重适应症全球进度 诺和诺德 司美格鲁肽（Ozempic）GLP-1R 获批上市（含国内）/司美格鲁肽（Wegovy）GLP-1R/获批上市（海外）司美格鲁肽（Rybelsus）GLP-1R 获批上市（含国内）/利拉鲁肽 GLP-1R 获批上市（含国内）获批上市（海外）礼来 度拉糖肽 GLP-1R 获批上市（含国内）II 期临床 替尔泊肽 GLP-1R/GIP 获批上市（含国内）获批上市（海外）阿斯利康 艾塞那肽、艾塞那肽微球 GLP-1R 获批上市（含国内）III 期临床 翰森药业 洛塞那肽 GLP-1R 获批上市（国内）III 期临床 信达生物 玛氏度肽 GLP-1R/GCGR III 期临床 申报上市（国内）恒瑞医药 HRS-7535（口服）GLP-1R II 期临床 获批临床 HRS9531 GLP-1R/GIP II 期临床 II 期临床 甘李药业 GZR18 GLP-1R II 期临床 II 期临床 乐普医疗 MWN101 GLP-1/GCGR/GIP II 期临床 II 期临床 华东医药 TTP273、HDM1002 GLP-1R II 期临床 II 期临床 资料来源：医药魔方、中邮证券研究所 请务必阅读正文之后的免责条款部分 12 2 GLP-1RA降糖减重疗效优异，潜在适应症拓展未来可期 2.1 GLP-1RA血糖调节效应显著，多维通路提升减重疗效 20世纪60年代，国外学者Unger在研究糖尿病时发现，口服等量葡萄糖后引起的肠内胰岛素分泌量显著高于静脉注射后血液胰岛素含量，这说明肠道内可能存在能够促进胰岛素分泌的降糖物质。20 世纪 70 年代，第一种肠道胰岛素激素葡萄糖依赖胰岛素多肽（GIP）被首次发现；1985年，第二种肠道胰岛素激素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）被首次发现，其是一种由 31 个氨基酸组成的肽链,人体血液中的 GLP-1 主要是通过肠道分泌而来的，由胃肠道 L-细胞分泌的胰高糖素原水解而成，属于肠促胰岛素家族，且其分泌受进食活动调节，具有血糖依赖性降糖效应。图表5：GLP-1 结构特点示意图 资料来源：蒋镜清,符玲,谈梦璐等胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物研究进展、中邮证券研究所 降糖机制：GLP-1RA 可促进胰岛素合成与分泌、抑制胰高血糖素释放、保护胰岛细胞、减少肝糖输出。GLP-1RA能模拟GLP-1生理作用，在胰岛细胞中与 GLP-1R 结合，激活腺苷酸环化酶(AC)；激活后的 AC 会刺激 ATP 向环磷酸腺苷(cAMP)转化，从而提高cAMP浓度，并进一步激活蛋白激酶A（PKA）和鸟嘌呤核苷酸交换因子（Epac2）。激活后的PKA一方面可以关闭ATP依赖的K+通道，使细胞膜去极化；另一方面，其可激活电压依赖的 Ca2+通道，使 Ca2+内流并产生动作电位。同时，PKA 还可通过激活三磷酸肌醇(IP3)促进 Ca2+释放，激活后的 请务必阅读正文之后的免责条款部分 13 Epac2可进一步激活Ras蛋白1(Rap1)和磷脂酶C(PLC)，从而激活IP3和二酰甘油(DAG)途径，促进Ca2+释放。所有这些途径都会导致细胞内 Ca2+浓度增加，从而促进线粒体合成 ATP，使胰岛素颗粒可以通过胞吐的形式释放到血液中；随着血液循环，当 GLP-1 到达胰腺时便会刺激胰岛素的释放，刺激胰腺加快胰岛素的合成。此外，GLP-1RA可直接作用于胰腺中的胰岛细胞，抑制胰升血糖素释放，间接阻止人体分泌升高血糖的激素；GLP-1RA还可抑制胰岛细胞凋亡，促进胰岛细胞增殖，维持胰腺降糖功能处于稳态水平。在肝脏中，GLP-1RA可抑制肝脏生成葡萄糖，减少流入血液的葡萄糖含量，以实现降糖效果。图表6：细胞中GLP-1 介导的胰岛素分泌机制图 资料来源：T.D.Mller 等Glucagon-Like Peptide 1（GLP-1）、中邮证券研究所 减重机制：GLP-1RA 可抑制食欲、增加饱腹感、延缓胃排空和胃肠蠕动。GLP-1RA的减重机制较为复杂，多种信号通路、不同给药方式均能在一定程度上实现抑制食欲、减少摄食以及延缓胃排空的作用功效。首先，GLP-1RA 外周给药直接或间接地向中枢神经系统（CNS）传递减少摄食的信号，通过显著增加下丘脑弓状核饱食信号的水平，并抑制弓状核饥饿信号的增加，从而增加饱食感，减少热量摄入。请务必阅读正文之后的免责条款部分 14 其次，中枢给药 GLP-1 免疫反应神经纤维广泛分布于整个大脑，密度最高的是下丘脑、丘脑和隔膜区，而密度最低的是皮层和后脑；后脑 GLP-1R 激活通过 PKA/MAPK 诱导 AMPK 抑制进食频率或增加饱腹感，进而抑制食物摄入量。再次，GLP-1 的食欲抑制效应通过 GLP-1R 信号传导到大脑的不同区域，包括下丘脑诸核团（如 NTS、VMH、下丘脑外侧区（LH）、背内侧核（DMH）、PVN、ARC、LHA 等）和后脑，对 VMH 区域给药可增加能量消耗，促进内脏白色脂肪中解耦连蛋白1（Ucp1）的表达，加快其向棕色脂肪转化，并促进棕色脂肪产热，进而不影响摄食而直接降低体重。最后，GLP-1RA还可作用于胃肠道，延缓胃排空和胃肠蠕动，并减少五肽胃泌素刺激的胃酸分泌，进而增加饱腹感抑制食欲，减少食物摄入。图表7：GLP-1 治疗对肥胖患者的影响 资料来源：PubMed、GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity、中邮证券研究所 2.2 双靶/口服药物研发趋势鲜明，多重获益助力适应症持续拓展 全球 GLP-1RA 研发方兴未艾，双靶点、口服创新药崭露头角。截至 2024 年2 月 29 日，全球共有 10 款 GLP-1 创新药单药、2 款创新药联用方案以及 3 款仿制药/生物类似药获批上市（GSK 的阿必鲁肽于 2018 年退市未计入）。其中，短效 GLP-1 创新药有 5 款，分别是阿斯利康的艾塞那肽、诺和诺德的利拉鲁肽、仁会生物的贝那鲁肽、赛诺菲的利司那肽和司美格鲁肽的口服制剂；GLP-1微球药物仅有阿斯利康的艾塞那肽微球；长效 GLP-1 创新药有 4 款，分别是礼来制药的度拉糖肽、翰森制药的聚乙二醇洛塞那肽、诺和诺德的司美格鲁肽（注射剂）和礼来的替尔泊肽。请务必阅读正文之后的免责条款部分 15 值得关注的是，诺和诺德的司美格鲁肽（口服片剂，日制剂）于 2019 年 9月 20 日在美获批，于 2024 年 1 月 23 日正式在华获批，是全球首个口服 GLP-1RA 类药物，具有里程碑的意义。礼来制药的替尔泊肽是全球首个获批上市（“First-in-Class”）的同时靶向 GLP-1R 及 GIPR 的创新药，其于 2022 年 7月获 FDA批准在美上市，拉开了 GLP-1RA多靶点药物研发的序幕。同时，胰岛素联用 GLP-1 创新药的治疗方案获批两类，分别为诺和诺德的利拉鲁肽联用德谷胰岛素以及赛诺菲的利司那肽联用重组甘精胰岛素。此外，晨菲制药的艾塞那肽仿制药于 2022 年获批，中美华东制药与通化东宝的利拉鲁肽生物类似药均于 2023年获批上市。图表8：全球GLP-1RA 已上市药物竞争格局 资料来源：医药魔方、中邮证券研究所（数据截至 2024.02.29）糖尿病与肥胖减重为 GLP-1 药物主要开发适应症。由于 GLP-1RA 在降糖及减重领域的独特功效及显著作用机制，因此 II 型糖尿病及肥胖是目前 GLP-1 药物研发的主要适应症。截至 2024 年 2 月 29 日，全球已上市的 10 款创新药单药及两类胰岛素联用方案针对 II 型糖尿病治疗的适应症均获得批准；利拉鲁肽、贝那鲁肽、司美格鲁肽（注射剂）以及替尔泊肽的肥胖适应症获得批准，其余产品研发进度基本处在 II、III期以后，有望持续研发兑现及获批上市。此外，尽管I型糖尿病患者仅占糖尿病总患者人数的510%左右，其发病机制免疫介导胰腺细胞的破坏而导致胰岛素绝对缺乏引起高血糖；但目前 I 型通用名 剂型 企业 靶点 适应症 中国上市日期 美国上市日期艾塞那肽 注射剂(短效)阿斯利康 GLP-1R II型糖尿病 2009-05-08 2005-04-28利拉鲁肽 注射剂(短效)诺和诺德 GLP-1RII型糖尿病;心血管风险;非酒精性脂肪性肝病;糖尿病2011-03-04 2010-01-25贝那鲁肽 注射剂(短效)仁会生物 GLP-1RII型糖尿病;肥胖;非酒精性脂肪性肝炎;糖尿病2016-12-13-利司那肽 注射剂(短效)赛诺菲 GLP-1RII型糖尿病;心血管风险;急性冠脉综合征;糖尿病2017-09-29 2016-07-27艾塞那肽 注射剂(微球)阿斯利康 GLP-1R II型糖尿病;心血管风险;糖尿病 2017-12-28 2012-01-27度拉糖肽 注射剂(长效)礼来制药 GLP-1R II型糖尿病;糖尿病 2019-02-22 2014-09-18聚乙二醇洛塞那肽 注射剂(长效)翰森制药 GLP-1R II型糖尿病;肥胖;糖尿病 2019-05-05-司美格鲁肽 注射剂(长效)诺和诺德 GLP-1RII型糖尿病;外周动脉疾病;糖尿病肾病;肥胖;间歇性跛行;心血管风险;非酒精性脂肪性肝炎;糖尿病2021-04-27 2017-12-05替尔泊肽 注射剂(长效)礼来制药 GLP-1R/GIP II型糖尿病;肥胖 2024-05-21 2022-05-13司美格鲁肽 片剂(口服，短效)诺和诺德 GLP-1RII型糖尿病;肥胖;心血管风险;轻度认知障碍;阿尔茨海默病性痴呆;阿尔茨海默病2024-01-23 2019-09-20通用名 剂型 企业 联用类型 适应症 中国上市日期 美国上市日期德谷胰岛素+利拉鲁肽 注射剂 诺和诺德 胰岛素 II型糖尿病 2021-10-26 2016-11-21重组甘精胰岛素+利司那肽 注射剂 赛诺菲 胰岛素 II型糖尿病;糖尿病 2023-01-10 2016-11-21通用名 剂型 企业 创新类型 适应症 中国上市日期 美国上市日期艾塞那肽 注射剂 晨菲制药 仿制药-2022-07-29-利拉鲁肽 注射剂 中美华东制药 生物类似物 高血压;II型糖尿病;肥胖;血脂异常;糖尿病 2023-03-28-利拉鲁肽 注射剂 通化东宝 生物类似物 II型糖尿病;糖尿病 2023-11-28-全球已上市GLP-1创新药（单药)全球已上市GLP-1创新药（联用方案)全球已上市GLP-1仿制药/生物类似药 请务必阅读正文之后的免责条款部分 16 糖尿病主要采用逐日胰岛素注射治疗，GLP-1RA的研发进展逐渐显现出针对I型糖尿病的治疗前景。图表9：全球已上市 GLP-1RA 适应症布局情况 资料来源：医药魔方、中邮证券研究所（数据截至 2024.02.29）同时，根据医药魔方数据统计，全球靶向 GLP-1 药物的临床试验登记数共1974 起，其中 II 型糖尿病适应症临床约 880 起，占比约 45%；肥胖适应症临床约421起，占比约21%，二者合计占比近七成。此外，全球靶向GLP-1药物正逐步布局心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪性肝病等其他领域适应症研发拓展，其余适应症临床数量占比约30%左右。图表10：全球GLP-1 靶点药物临床试验数量及适应症布局（单位：起，%）资料来源：医药魔方、中邮证券研究所（数据截至 2024.02.29）II型糖尿病,880,45%肥胖,421,21%糖尿病,138,7%I型糖尿病,66,3%非酒精性脂肪性肝炎,32,2%心血管风险,27,2%糖尿病前期,26,1%非酒精性脂肪性肝病,24,1%心血管疾病,23,1%低血糖症,22,1%其他,315,16%I I 型糖 尿病 肥胖 心血管风险 I 型糖 尿病艾塞那肽 批准上市 III期临床 I期临床 II/III期临床利拉鲁肽 批准上市 批准上市 批准上市 III期临床贝那鲁肽 批准上市 批准上市利司那肽 批准上市 II期临床 III期临床 I期临床艾塞那肽微球 批准上市 III期临床 I期临床 II期临床度拉糖肽 批准上市 II期临床 批准上市 II期临床聚乙二醇洛塞那肽 批准上市 II/III期临床司美格鲁肽 批准上市 批准上市 批准上市 III期临床替尔泊肽 批准上市 批准上市 III期临床 II期临床口服司美格鲁肽 批准上市 III期临床 申请上市德谷胰岛素+利拉鲁肽 批准上市 批准上市甘精胰岛素+利司那肽 批准上市 I期临床 请务必阅读正文之后的免责条款部分 17 值得关注的是，除 II 型糖尿病及肥胖外，心血管疾病（CVD）风险是 II 型糖尿病管理中的首要挑战。近年来多项大型 CVOT 研究（心血管结局研究）显示，GLP-1RA 对 CVD 合并 II 型糖尿病患者具有心血管获益，GLP-1RA 具有独特的心血管保护机制。此外，GLP-1RA 可与冠状内皮及平滑肌细胞上的 GLP-1R 受体结合，进而舒张冠脉血管，增加冠脉血流；还可增加心肌细胞葡萄糖的摄取率，促进细胞能量代谢，增加心肌收缩力，抑制心脏重构和心肌凋亡，减轻冠脉血管内皮炎性和超氧化性损害，从而达到改善心脏功能和保护心脏的作用。对于伴有动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）、高血压、血脂异常、冠心病家族史等多个危险因素的 T2DM 患者，国内外指南均推荐使用具有心血管益处的 GLP-1RA。图表11：GLP-1RAs 治疗ASCVD 的药理作用 资料来源：医脉通、中邮证券研究所 因此，GLP-1药物亦针对心血管风险适应症开展临床试验和产品研发。目前共有 3 款 GLP-1 药物的心血管风险适应症获批上市，分别为利拉鲁肽、度拉糖肽及司美格鲁肽（注射剂）；口服司美格鲁肽的心血管风险适应症已提交上市申请，利司那肽及双靶药替尔泊肽的心血管风险适应症目前处在 III 期临床试验阶段。针对其他心血管领域疾病而言，诺和诺德、阿斯利康和礼来制药布局较全面，利拉鲁肽、司美格鲁肽及艾塞那肽在该领域布局的适应症数量较多。此外，诺和诺德的司美格鲁肽（注射剂+口服），礼来制药的替尔泊肽、retaturtide、orforglipron，勃林格殷格翰的 survodotide，赛诺菲的利司那肽、efpeglenatide在具体适应症上均处于III期临床试验阶段，研发进度较快。请务必阅读正文之后的免责条款部分 18 图表12：GLP-1RA 在心血管领域的适应症布局情况（II 期及以后）资料来源：医药魔方、中邮证券研究所（数据截至 2024.02.29）GLP-1RA 还具备多种获益机制，NAFLD、AD、肾病等潜在适应症研发持续拓展和推进。由于与 GLP-1 相对应的 GLP-1 受体（GLP-1R）广泛分布于全身多个器官或组织，除胰