肿瘤创新药：技术升级换代，竞争日趋激烈.pdf

Table_Yemei0 行业研究深度报告 2020 年 09 月 24 日 Table_Title1 生物医药 行业 之创新药篇 肿瘤创新药：技术升级换代，竞争日趋激烈 Table_summary1 政策驱动创新药发展，肿瘤药物市场空间明显 。随着一系列政策出台，促使医药行业 向规范化与集中化发展 ，传统高毛利率的低端仿制药模式空间被逐步压缩 ，鼓励创新 。随着肿瘤发病率和死亡率逐年攀升，市场对于创新型抗肿瘤药物需求不断上涨。相比于全球市场，我国抗肿瘤生物创新药较少，发展空间巨大。2019年，创新药 IND申请中，抗肿瘤药物占比超过 50%。 多技术 平台 助力肿瘤创新药研发 。肿瘤创新药根据技术成熟度可分为技术成熟期、技术发展期和技术起步期。本文针对技术成熟期和技术发展期的四个热点技术 平台 ，从原理、国际市场、国内研发 情况 等方向 进行 分析。 1）单抗 :肿瘤免疫疗法兴起后，单抗已经成为过去 10 年间发展最快的药物领域。国内药物 研发 紧跟国际研发热潮，部分靶点竞争已经出现过热的情况。 2） ADC 药物 :作为精准化疗方案升级版 ， 全球 已经有 9 个抗肿瘤 ADC 药物获批 。 国内市场暂无药物上市，国内竞争主要集中于 HER2-ADC 药物研发。 3）双特异性抗体 :技术平台发展迅速，从机理方面来说，双抗药物治疗潜力巨大 ， 国内外公司纷纷扎堆研发。前期上市抗肿瘤双抗药 物 疗效和市场表现堪忧，总体 还需进一步临床数据 和成熟产品 兑现 潜力。 基于前期数据， PD-1/CTLA4双抗研发成功可能高，市场表现预估需参考价格和安全性数据。 4） 细胞治疗 CAR-T:得益于 对 血液瘤 极高的缓解率 ，市场研发热度高 。 国内 CAR-T 疗法临床研究占全球 40%左右。 然而 受制于副作用及成药性问题，成熟化批量生产难度较大。头部创新企业可依靠技术优势建立护城河，短期内抢占市场份额。 布局建议。 生物药 在国内发展空间巨大，不同技术平台、产品和企业也需要进行差异化选择和布局。招商银行各部如需报告原文请以文末联系方式联系招商银行研究院。 风险提示 。创新药研发本身是高风险、高回报项目。主要风险为 1）研发进度受阻，进展不及预期 2）外资成熟产品直接市场竞争 3）政策风险 Table_Author1 吴凡 行业 分析师 行业及区域研究所 ： 0755-89272511 ： wf0215cmbchina 相关研究报告 医药生物行业之创新药篇 创新引领医药工业，银行业务空间广阔 2019.5.28 医药生物行业之仿制药篇 降速换挡，结构调整 2019.5.6 生物医药行业之心血管耗材篇 大市场、高增速，看好行业龙头扩张及创新企业增长 2020.6.23 生物医药之研发生产外包服务篇 行业高增长期，产业链延伸及信息化仍是重要发展方向 2020.9.24 敬请参阅尾页之免责声明 Table_Yemei1 行业研究深度报告 1/2 目 录 1 创新药政策驱动及热点领域 . 1 1.1 政策助力创新药研究 . 1 1.2 抗肿瘤创新 药发展空间明显 . 2 2 多技术平台助力肿瘤创新药研究 . 3 2.1 抗肿瘤药物分类概览 . 4 2.2 技术不断革新，肿瘤创新药研究出现新局面 . 4 2.3 单抗 药企扎推研发，部分单抗（ PD-1/PD-L1）竞争已呈白热化趋势 . 5 2.4 ADC 药物（抗体偶联药物） 潜在的竞争机遇 . 8 2.5 双特异性抗体 未来发展趋势 . 11 2.6 细胞治疗 中国 CAR-T 疗法研发走在世界前列 . 13 3. 投资和布局建议 . 15 3.1 技术平台选择： 优先考虑处于技术成熟度处于中位，发展潜力大的技术平台 . 16 3.2 各平台 产品选择： 整体关注 主流技术 中热门或新兴 靶点中 进展较快的 3-5 个产品 . 16 3.3 企业选择：传统仿创企业渠道优势大，研发强劲企业优先选择；综合实力较强 biotech 也可关注 . 16 4. 风险提示 . 16 4.1 创新药研发进度不及预期 . 16 4.2 国 内企业面临外资厂商的直接竞争 . 16 4.3 政策风险 . 16 敬请参阅尾页之免责声明 Table_Yemei1 行业研究深度报告 2/2 图目录 图 1 ： 2014-2019 国产创新药申请 /排队待审批数 . 2 图 2 ： 2019 NMPA 创新药 IND 申请领域 . 2 图 3 ：中国恶性肿瘤新发病例数和年发病率 . 2 图 4 ：中国恶性肿瘤死亡例数和年死亡率 . 2 图 5 ： 2019 年全球十大畅销抗肿瘤药 /亿美元 . 3 图 6 ： 2019 中国十大畅销肿瘤药 /亿美元 . 3 图 7 ：抗肿瘤创新药分类概览 . 4 图 8 ：抗肿瘤生物药不同技术发展 . 5 图 9 ：国内肿瘤免疫疗法主要靶点单抗药物临床进展（ 2010-2019） . 6 图 10 ： PD-1/PD-L1 作用机理 . 6 图 11 ： PD-1/PD-L1 药物临床试验分类 . 7 图 12 ： PD-1/PD-L1 药物适应症领域 . 7 图 13 ： ADC 药物结构与技术迭代 . 9 图 14 ：全球处于不同研发阶段的 ADC 药物数量 . 11 图 15 ：代表性 ADC 药物历年全球销售额 /亿美元 . 11 图 16 ：国内企业 ADC 药物临床研究情况 . 11 图 17 ：不同适应症中双特异性抗体机理 . 12 图 18 ： 全球双抗临床研究单靶点分布 . 13 图 19 ： 国内双抗研发主要参与公司进展 . 13 图 20 ： CAR-T 治疗机理 . 14 图 21 ：全球 CAR-T 活跃研究 . 15 图 22 ：中国每年申报 CAR-T 临床实验情况 . 15 表目录 表 1 ：国产已上市 PD-1 药物对比 . 8 表 2 ：全球已上市 ADC 药物 . 10 附录 附录 1 名词释义 . 17 敬请参阅尾页之免责声明 Table_Yemei2 行业研究 深度报告 1/17 生物医药作为与人民健康相关行业一直受到广泛关注。近年来，医药体制改革进一步加速行业变革，创新药被认为是未来发展的风口。恶性肿瘤是严重威胁人类健康的主要公共问题之一，一直都处于药物研发的核心，各类新兴的技术也最先应用在此领域。本篇报告将围绕肿瘤创新药研发，从需求、技术平台发展、各技术平台中的产品研发情况和市场空间做进一步论述。旨在以点带面，通过主流的技术平台更清晰的呈现目前全球，尤其是国内创新药发展的情况。 1 创新药政策驱动及热点领域 1.1 政策助力创新药研究 医药行业进入结构调整期，倒逼企业抛弃低端仿制路线。 近年来，国内医药行业正在进行自上而下的结构调整期，医药行业进入以保促医新阶段。随着医保集采、 4+7 带量采购、仿制药一致性评价等一系列法规制定，低端仿制药价格大幅下滑、市场集中度 逐步 提高，倒逼企业抛弃传统低端 仿制 路线，走上高端仿制药、创新药研发的道路。 政策支持推进， 促使医药行业未来更加规范化和集中化，鼓励创新 。 另一方面，随着药包材药用辅料与药品关联审评审批、药物研发与技术审评沟通交流会、优先审评、 MAH、加入国际 ICH以及加快建立 eCTD系统等一系列政策支持推进，促使医药行业未来更加规范化和集中化，鼓励创新 并 与国际接轨。CDE 近年审评报告显示，药物审评堆积情况大大缓解，从巅峰的 22000 件堆积降至 4000 件左右。创新药的申请也在逐年增加 。一方面 ，国产创新药 研发 依旧呈现化学小分子 药 为主，生物 大分子 药为辅的局面 。另一方面，对比 2014年和 2019 年数据，生物创新药在总体创新药申请中占比已经由 6%跃升至 24%，生物创新药的重要性日益突出。从治疗领域区分 ， 2019 年 NMPA 新药临床申请适应症占比中， 抗肿瘤药物占据申请的一半以上 ，该赛道已经成为创新药研发中最受重视，竞争最激烈的赛道。 敬请参阅尾页之免责声明 Table_Yemei2 行业研究 深度报告 2/17 图 1： 2014-2019 国产创新药申请 /排队待审批数 图 2： 2019 NMPA 创新药 IND 申请领域 资料来源： CDE，招商银行研究院 资料来源： CDE，招商银行研究院 1.2 抗肿瘤创新 药发展空间明显 恶性肿瘤发病率死亡率逐年攀升，创新药物需求增加。 我国目前是世界上恶性肿瘤年发病率最高的国家，且发病率和死亡率均逐年上升。 2015年发病中标率为 190.64/10 万，高于世标率 186.39/10 万。随着我国经济的进一步发展，内陆城市 PM 2.5 不断增长，短期内，我国的肿瘤发病率还将持续高位增长。在疾病发病率和死亡率不断攀升的双重压力下，寻求积极有效的创新疗法需求不断增加。 图 3：中国恶性肿瘤新发病例数和年发病率 图 4：中国恶性肿瘤死亡例数和年死亡率 资料来源：中国癌症中心，招商银行研究院 资料来源：中国癌症中心，招商银行研究院 对比发达国家，预后较好的肿瘤 5 年生存期存在差距，驱动抗肿瘤创新药进口与研发。 2015年，我国恶性肿瘤的 5年相对生存率约为 40.5%，相比 10年前提高了 10%左右，但与发达国家相比仍有很大差距。 即使 在预后较好的肿瘤如乳腺癌、甲状腺癌和前列腺癌等疾病中，患者 5年生存率为 82.0%、 84.3%和66.4%， 也 与美国 相去甚远 （ 90.9%、 98%和 99.5%）。一方面是由于我国高发癌种与欧美发达国家有差异，国人体检意识较差，疾病发现已到晚期。另一方面也是由于治疗药物种类比较稀缺，疾病后期选择范围较少，晚期病例临床诊治不规范。 220001700082004000 3440 4423050001000015000200002500001002003004005006002014 2015 2016 2017 2018 2019化学创新药 生物创新药 排队待审核抗肿瘤药物54%风湿性疾病及免疫药物5%皮肤及五官 科药物5%抗感染产品7%其他29%2302402502602702802903003103203303403503603703803904002011 2012 2013 2014 2015发病例数（万） 发病率（ 1/10万）1501551601651701752002052102152202252302352402011 2012 2013 2014 2015死亡例数（万） 死亡率（ 1/10万）敬请参阅尾页之免责声明 Table_Yemei2 行业研究 深度报告 3/17 国内肿瘤药市场以传统化疗药物为主，生物创新药市场潜力大 ：对比 2019年全球和中国十大畅销肿瘤药物榜单，可以发现，一方面全球十大 畅销 抗肿瘤药物中 已经没有传统化疗药物的身影。而中国的榜单中，该类药物占到 40%。传统化疗药物主要通过抑制细胞的增殖从而杀死肿瘤细胞。该类疗法杀伤性强、但对正常细胞组织也有杀伤作用，因此毒副作用较大。近年来，全球抗肿瘤药物已经更多转向只针对肿瘤细胞起作用的，毒副作用更低的创新药物。这表明，国内抗肿瘤创新药市场可替代空间巨大。另一方面， 全球 2019 年十大畅销抗肿瘤药物，生物创新药 占比高达 60%，而国内 2019 畅销肿瘤药物中只有 曲妥珠单抗、贝 伐珠单抗和利妥昔单抗是生物药 ，还是以化学药为主。 生物创新药在中国市场中发展空间明显。 图 5： 2019 年全球十大畅销抗肿瘤药 /亿美元 图 6： 2019 中国十大畅销肿瘤药 /亿美元 资料来源：药渡网，招商银行研究院 注： 生物药， 化学药 资料来源：前瞻产业研究院，招商银行研究院 注： 生物药， 化学药 2 多技术平台助力肿瘤创新药研究 一般认为，肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致细胞异常生长增殖而产生的。最初对抗肿瘤主要是依靠化疗放疗杀伤细胞，但这两种疗法都无法避免会对正常细胞产生伤害，副作用大。靶向小分子 /抗肿瘤单抗主要 通过与 肿瘤细胞生长增殖转移和凋亡关键路径中的 关键 蛋白 结合而起到治疗作用 ，副作用 相对较小 ，但杀伤性较化疗药物差。为了提升杀伤性， ADC 药物的概念逐渐产生。而当免疫学进一步发展后，通过激活机体免疫 系统 以抗击肿瘤的方法进展迅速，这也催生了单抗的爆发和双抗、溶瘤病毒、细胞疗法等 一系列新兴疗法的产生。 在抗肿瘤治疗的研究中，技术的发展方向有三个较为明显的发展趋势。 1、提高治疗精准性，减少副作用。通过针对肿瘤细胞特定蛋白起作用的靶向小分子和单克隆抗体（单抗）药物可以减少传统化疗药物对肿瘤细胞以外的正常细胞的杀伤，减少副作用； 2、 从单一治疗转向联合治疗， 增加药物的有效性。一方面将 两种现有药物联合使用， 一方面将 两种有效成分组合形成新的单一药020406080100120012345678910敬请参阅尾页之免责声明 Table_Yemei2 行业研究 深度报告 4/17 物。譬如将 单抗类药物中起效的两种抗原结合在一起组成新的双抗类药物 及将单抗和化疗药物结合使化疗药物在癌细胞周围精准起效的 ADC 药物 ； 3、 加强免疫疗法的应 用。从早期单纯针对肿瘤细胞到通过各类手段激活体内免疫细胞，达到肿瘤清除目的。 2.1 抗肿瘤药物分类概览 靶向治疗主要是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（即“靶点”）的精准治疗。药物是否具备靶向性直接影响药物毒副作用的情况，非靶向治疗药物会使患者在治疗中承受较为严重的伤害。 在抗肿瘤药中，按药物形式可以分为小分子药物、蛋白药物、细胞药物、核酸药物及微生物药物等。具体技术主要包括单抗、 ADC（抗体偶联）、双特异性抗体、细胞治疗、基因治疗和溶瘤病毒等。这些药物由于技术特点及存在形式的差异，各有不同优势及抗肿瘤作用机制。靶点作为药物在体内的具体作用位置，对药物的研发和最终疗效起到重要作用，是最重要的环节。一般来说，同一技术平台中，相同靶点的药物，适应症和疗效比较相近。 图 7：抗肿瘤创新药分类概览 资料来源：招商银行研究院 2.2 技术不断革新，肿瘤创新药研究出现新局面 抗肿瘤类药物从最初的化疗为主， 随着 技术的不断革新， 各种生物创新药占据市场热点 。 最初的肿瘤治疗主要是通过化疗药物，特异性低、毒副作用大，使得患者治疗期忍受巨大痛苦。而且，长期使用后或产生耐药或者效果不佳。随着科学研究的不断深入，单纯化疗治疗发展到靶向治疗时代，提升治疗的准敬请参阅尾页之免责声明 Table_Yemei2 行业研究 深度报告 5/17 确性，较少毒副作用的发生。但这些药物依然不能覆盖所有恶性肿瘤，在与恶性肿瘤的对抗中势必需要更加先进的技术和药物来推动该治疗领域的发展。肿瘤免疫疗法的出现提供了更多的选择，将单抗或者说生物药推向了新 的高度。同一时间，细胞治疗、基因治疗、溶瘤病毒等技术层出不穷，使得肿瘤治疗领域呈现多种技术发展的热潮。 不同类型的技术发展进程和阶段存在差异，在抗肿瘤生物药中， 单抗经过长期发展， 已经 进入技术成熟阶段。 该技术平台中 竞争 趋势 已经向适应症扩展和新靶点研发 转换 。而抗体偶联药物（ ADC）和双 特异性抗体 作为化疗药物及单抗 药物 的升级版，近年来 随着 技术的发展中开始有产品上市。 细胞治疗中，CAR-T作为创新型细胞疗法随着技术进步 也 有产品落地。未来这三类药物还需不断进行技术改进以 克 服目前存在的各类挑战。而溶瘤病毒、 基因治疗 还处于技术起步阶段，需要更多科学研究和技术优化才能真正使患者收益 。 后文主要对目前技术成熟和处于发展期的四类 抗肿瘤生物药 热点 技术（单抗、 ADC、双抗、细胞治疗 )展开 分析 说明。 图 8：抗肿瘤生物药不同技术发展 资料来源：招商银行研究院 注 1：圆圈大小表示已上市药物数量，越大表明上市药物越多 注 2：颜色表示上市药物市场销售情况。蓝色：大于 500 亿美元；橙色： 10-100 亿美元；绿色：1-10 亿美元；黄色：小于 1 亿美元；白色： 0 2.3 单抗 药企扎推研发，部分单抗（ PD-1/PD-L1）竞争已呈白热化趋势 国内传统靶点单抗研发以生物类似药为主。 靶向治疗的发展带动单抗药物的产生。相比于传统化疗药物，单抗的靶向性使得它的疗效只针对肿瘤细胞，敬请参阅尾页之免责声明 Table_Yemei2 行业研究 深度报告 6/17 毒副作用大大降低。传统的单抗主要与肿瘤细胞表面过度表达蛋白结合，避免肿瘤细胞的增殖和扩散，代表性的有针对 HER2、 VEGF、 CD20 等 靶点 的单抗 ，国内的研发以生物类似药为主 ，目标在未来实现进口替代 。 图 9：国内肿瘤免疫疗法主要靶点单抗药物临床进展（ 2010-2019） 资料来源： The Lancet，招商银行研究院 肿瘤免疫疗法热潮推动单抗研究 ， PD-1/PD-L1竞争已成红海 。 后来随着研究不断深入，研究人员发现可以通过激活自身的免疫细胞，来达到杀死癌细胞的目的，这就是肿瘤免疫疗法。 肿瘤免疫 疗法 近年来不断涌现新的研究成果，以 Opdivo和 Keydruda为首的 PD-1抗体 药 一经推出，迅速取得市场热烈反响，使得 免疫治疗成为整个癌症领域的重点关注对象。在肿瘤免疫相关靶点中，各制药公司纷纷采取快跟模式，研发创新型生物药。目前，进展最快，竞争 最 激烈的靶点是 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4。其中， PD-1/PD-L1 竞争已成红海，国内共有 36 个药物进入临床。 图 10： PD-1/PD-L1 作用机理 资料来源：康方生物招股说明书，招商银行研究院 0510152025I期 II期 III期 上市敬请参阅尾页之免责声明 Table_Yemei2 行业研究 深度报告 7/17 PD-1 靶点 药物研发扎堆，研发速度较慢产品市场份额抢占艰难。 T 细胞 是免疫细胞的一员， 可以通过识别不同于正常细胞的 肿瘤 细胞，向其释放有毒蛋白从而杀死肿瘤细胞 。 然而肿瘤细胞 可以 通过表达 PD-L1 蛋白与 T 细胞表面的 PD-1 靶点，发送“别吃我”的信号抑制 T 细胞活性，避免被 T 细胞杀伤从而实现不断 增殖。那么理论上，我们将这条释放“别吃我”信号的路径阻断后，就可以解除 T细胞的抑制，重新恢复杀伤肿瘤细胞功能。 PD-1/PD-L1抗体就是通过自身与 PD-1/PD-L1 蛋白更加紧密的关系，从而破坏这条通路。 自 18年引入国内市场，至今已有 6 种 PD-1 药物 上市，其中 4 个为国产药物，还有 4个 国产 药物已经处于 NDA 审批 中 。在适应症差异不大的前提下， PD-1/PD-L1药物可能将陷入同质化竞争格局，存在价格比拼的压力。对于 还处于临床阶段的药物，除非已有销售渠道优势明显，或具有差异化临床价值，否则市场份额抢占艰难。 PD-L1 与 PD-1 虽然作用机理类似，在 某些特定 适应症和部分副作用避免上有独特优势，国内还未有国产创新药上市。 PD-L1 药物与 PD-1 药物 虽然 为阻断同一通路的免疫检查点抑制剂，理论上还是有部分差异。 1） T 细胞表面的 PD-1 不仅可以与癌细胞表面的 PD-L1 结合，还可以与 其他免疫细胞 表面的PD-L2结合。 PD-L1药物 可以 保留 PD-1/PD-L2的结合 路径 ，有效避免间质性肺炎等副作用。两个针对免疫单药在肺癌临床试验的 回顾性临床研究都显示 PD-L1 药物间质性肺炎发生率少于 PD-1 药物的一半。 2） 对于 不适用 PD-1 的适应症 有疗效 ，例如 EGFR/ALK 突变 。 PD-L1靶点 国内还未上市国产创新药，研发进度快的企业有望抢占市场。 但 PD-L1 药物用量远比 PD-1 药物高，生产成本更高，在未来与 PD-1 药物通过价格在争抢市场时，会有一定劣势。因此，整体的市场空间， PD-1 药物更优。 图 11： PD-1/PD-L1 药物临床试验分类 图 12： PD-1/PD-L1 药物适应症领域 资料来源： The Lancet，招商银行研究院 资料来源： The Lancet，招商银行研究院 0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%0102030405060702015 2016 2017 2018 2019单药 联用 联用 /单药非小细胞肺癌27%肝细胞癌13%淋巴瘤9%食道癌8%胃癌7%小细胞肺癌6%尿路上皮癌4%乳腺癌5%黑色素瘤5%宫颈癌3%鼻咽癌3%头颈部鳞癌2% 软组织肉瘤 2%其他6%