基因治疗：医学革命正在到来（下篇·应用）.pdf

huajinsc/ 1 / 39 请务必阅读正文之后的免责条款部分 2018 年 08 月 10 日 行业 研究 证券研究报告 医药 行业深度分析 基因治疗：医学革命正在到来（下篇应用） 投资要点 CAR-T-血液肿瘤小试牛刀，实体瘤千亿市场才是星辰大海 ： CAR-T 疗法是目前“离体”基因治疗在临床上最成功的应用， 在血液肿瘤上 已取得突破 。受到靶点特异性、肿瘤异质性、肿瘤微环境等因素的影响， CAR-T 在实体瘤的 治疗 上尚未迈出最关键的一步。我们认为白血病和大 B 细胞淋巴瘤只是 CAR-T 临床应用的起点， 随着技术的成熟， CAR-T 有望在其他血液肿瘤乃至实体肿瘤的治疗上取得 进展 ，而这些肿瘤目前大多没有较好的治疗方案，这将彻底改变肿瘤治疗的格局， CAR-T 疗法的市场空间也将发生质变，至少是千亿级别。 CAR-T 疗法是国内药企跟随国际发展前沿最紧密的基因治疗 项目，多个项目临床表现优异，如南京传奇 的 CAR-T 产品在多发性骨髓瘤的临床试验中 实现 94%的 临床缓解率，达到国际领先水平 。 CAR-T 有望成为 基因治疗领域 国内追赶国际的首个突破口。 血液遗传病 -基因治疗有望颠覆现有治疗方案 ： 地中海贫血、镰刀型细胞贫血和血友病是较常见的血液遗传病，虽然直接病因各不相同，但根本上均是血液相关基因发生了突变所致，致病机制明确，因此这类遗传病是基因治疗最理想的疾病模型。这类疾病目前临床上主要的治疗方案还是替代治疗，即输血或凝血因子，病人需要终生治疗。而基因治疗则有望通过对缺陷基因的改造达到根治疾病的目的，将对现有治疗市场产生颠覆性的影响。全球众多公司已在这个领域深度布局，BB305（ Bluebird）、 Valoctocogene Roxaparvovec（ BioMarin）、 AMT-601（ UniQure）等产品亦在各自的适应症上取得了良好的治疗效果，有望近年上市。 艾滋病 -“谈艾色变”或将终结 ： 2016 年全球 HIV 感染人数 约 3670 万， 100 万人死于艾滋病，市场需求强烈。目前艾滋病的治疗药物主要是抗病毒药物，但只能控制疾病的进展，无法根治 ， 而基因编辑 有望实现疾病的治愈，终结“谈艾色变”的局面。 目前 艾滋病治疗药物 市场规模在 230 亿美元左右，逐年稳定增长，因此基因治疗相关产品上市后存在极大的替代空间。由于 ZFN 基因编辑专利垄断和艾滋病临床试验周期长等因素 的影响 ， 相关产品的进展一直较为缓慢。随着新一代基因编辑技术的出现，我们认为该领域的发展有望得到提速。 溶瘤病毒 -新一代“抗癌利器”已在路上 ： 溶瘤病毒是一类能够 消灭肿瘤细胞的病毒，是新型的肿瘤治疗方案。目前的溶瘤病毒主 要 适用于局部肿瘤的治疗，系统给药进行全身治疗的难度还比较大。此外，和其他抗肿瘤药物（如小分子靶向药等）联用也是溶瘤病毒非常重要的一个突破口。目前全球上市的溶瘤病毒产品仅 Imlygic（安进）一个 。虽然 CFDA 早在 2004 年和 2006 年就批准了两款溶瘤病毒产品上市，但由于当时国内临床试验标准不完善、审批政 策较为宽松以及产品专利之争等多方面因素的叠加，这两款产品上市不久后就陷入沉寂。 目前国外已有多个溶瘤病毒产品处于临床试验后期 ，国内亦在积极推进 该 领域的发展 。 风险提示： 研 发风险 、 政策风险 、市场 竞争加剧。 投资评级 同步大市 -B 维持 一年 行业 表现 资料来源：贝格数据 升幅 % 1M 3M 12M 相对收益 -8.27 -5.29 6.61 绝对收益 -12.45 -19.68 -4.55 分析师 郑巧 SAC 执业证书编号： S0910518070003 zhengqiaohuajinsc 021-20377052 报告联系人 李伟 liweihuajinsc 021-20377053 相关报告 医药：国务院发文加强行业监管，龙头企业仍是发展方向 2018-08-06 医药：退市制度进一步完善，质量是药企发展根本 2018-07-30 医药：中报业绩陆续发布，建议重点关注中报业绩优异的龙头股 2018-07-30 医药：疫苗之殇，医药之痛 2018-07-26 医药：“首款 NGS 伴随诊断试剂盒获批，基因测序临床应用再下一城”报告更正 2018-07-25 -12%-7%-2%3%8%13%18%23%2017!-08 2017!-12 2018!-04医药 沪深 300 行业深度分析 huajinsc/2 / 39 请务必阅读正文之后的免责条款部分 内容目录 一、肿瘤和遗传疾病是基因治疗的主战场 . 4 二、 CAR-T： “离体 ”基因治疗目前最成功的应用 . 4 （一）十年磨一剑， CAR-T 巨轮终扬帆起航 . 5 （二）血液肿瘤小 试牛刀，实体瘤千亿市场才是星辰大海 . 8 三、地中海贫血：基因治疗有望颠覆现有治疗方案 . 14 （一）现行方案均有瑕疵，基因治疗一劳永逸 . 14 （二）多方竞相入场， Bluebird 进度领先 . 15 四、镰刀型细 胞贫血：基因编辑或将抹除自然选择的 “印迹 ” . 17 （一）源于基因突变，终于基因编辑 . 17 （二）基因治疗替代空间大 . 18 五、艾滋病：从偶然医疗事件到基因治疗 . 20 （一）基因治疗有望治愈艾滋病 . 20 （二）市场空间巨大，行业发展 尚处早期 . 22 六、血友病：基因治疗让 “外伤出血 ”不再可怕 . 25 （一）基因治疗或将终结 凝血因子时代 . 25 （二）多款产品临床表现优异，有望近年上市 . 26 七、溶瘤病毒：从 “恶魔 ”到 “天使 ”的华丽变身 . 29 （一）多重机 制协同作用，溶瘤病毒或成新一代 抗癌利器 . 29 （二）国内外积极布局，多个产品已处临床后期 . 33 八、相关标的 . 35 （一）南京传奇（金斯瑞生物科技）：国内 CAR-T 行业的领跑者 . 35 （二）复星凯特（复星医药）：技术与资本的强强联合 . 36 （三）药明巨诺（药明康德）：专注细胞免疫治疗 . 36 （四）诺思兰德：另辟蹊径，下肢动脉缺血治疗效果好 . 37 九、风险提示 . 37 图表目录 图 1：基因治疗临床应用总览 . 4 图 2： CAR-T 的基本原理 . 5 图 3： CAR-T 治疗操作流程 . 6 图 4： CAR-T 的发展历程 . 6 图 5： 2026 年六国（美法德意西英）血液肿瘤药物预计市场格局 . 9 图 6： 2012-2035 年国内血液肿瘤新增患病人数 . 9 图 7： 2025-2035 年国内血液肿瘤 CAR-T 治疗预计市场规模 . 9 图 8： 2012-2035 年全球 /中国癌症新增和死亡人数 . 10 图 9： 2013-2022 年全球肿瘤药物支出 . 10 图 10：全球 CAR-T 疗法临床试验地区分布 . 11 图 11：全球 CAR-T 临床试验在疾病领域的分布 . 11 图 12：地中海贫血致病机制 . 14 图 13：地中海贫血主要治疗方案 . 15 图 14：我国 -地中海贫 血发病率区域分布 . 16 图 15：我国 -地中海贫血发病率区域分布 . 16 行业深度分析 huajinsc/3 / 39 请务必阅读正文之后的免责条款部分 图 16： 2012-2022 年全球 -和 -地中海贫血症治疗预计市场空间 . 16 图 17：镰刀型细胞贫血症致病机制 . 18 图 18： 2015 年全球镰 刀型细胞贫血症新生儿患者分布 . 19 图 19： 2012-2022 年全球镰刀型细胞贫血症治疗预计市场空间 . 19 图 20： HIV 致病机制 . 20 图 21：世界首例艾滋病治愈者 蒂莫西 雷 布朗 . 21 图 22：艾滋病基因治疗（ TALEN）原理 . 21 图 23： 2014-2022 年全球抗病毒类艾滋病治疗药物预计市场格局 . 22 图 24： 2016 年全球 HIV 携带者地域分布 . 23 图 25： 2007-2016 年我国艾滋病发病率和死亡率 . 23 图 26： 2014-2022 年全球抗病毒类艾滋病治疗药物预计市场空间 . 24 图 27：血友病致病机制 . 26 图 28： 2016 年全球血友病患者地域分布 . 27 图 29： 2016 年各国血友病发病率 . 28 图 30： 2013-2024 年全球血友病治疗预计市场空间 . 28 图 31： 2012-2018Q1 样本医院凝血因子销售额 . 28 图 32：溶瘤病毒作用机制 . 30 图 33：溶瘤病毒静脉给药需要克服的障碍 . 31 图 34：不同溶瘤病毒临床使用情况 . 33 图 35： 2016-2023 年全球溶瘤病毒疗法预计市场空间 . 34 表 1：已上市的白血病靶向药物 . 7 表 2： 2035 年国内血液肿瘤 CAR-T 治疗预计市场规模 . 10 表 3：已上市的 CAR-T 产品参数对比 . 10 表 4：全球进展较快的 CAR-T 项目 . 12 表 5：国内进展较快的 CAR-T 项目（截至 2018.6.28） . 12 表 6：全球地中海贫血症基因治疗临床进展（截至 2018.6.22） . 17 表 7：全球镰刀型细胞贫血症基因治疗临床进展 . 20 表 8：全球艾滋病基因治疗临床进展 . 24 表 9：全球血友病基因治疗临床进展 . 29 表 10：常用溶瘤病毒参数对比 . 31 表 11：全球溶瘤病毒疗法临床进展（进入临床 II 期以后的项目） . 34 表 12：国内溶瘤病毒治疗临床进展 . 35 行业深度分析 huajinsc/4 / 39 请务必阅读正文之后的免责条款部分 一、 肿瘤和遗传疾病是基因治疗的主战场 自 20 世纪 70年 代世界上首 例 基因治疗人体试验开展以来， 基因 治疗 经历 了几 十 年的发展 。伴随 着技术的 不 断进步， 药物 的有效性和安全性都有了显著 地 提高， 近年 也陆续有相应的产品 获批上市。 遗传 性疾病和 新 型肿瘤治疗方案目前仍是基因治疗的主 战场。 根据 治疗 方法 和 治疗 模式的 不同， 再结合 适应症 /治疗 方案本身的特征，我们把基因治疗 的 项目大致分成 4 大 类： （ 1） 转基因 +“ 离 体” 治疗： 技术上最容易实现，也是目前 发 展最成熟的一类项目， 包括针对 肿瘤的 CAR-T技术、地中海贫血的 基因 治疗等 ； （ 2）转 基因 +“ 体内 ” 治疗： 主 要涉及溶瘤病毒技术、血友病的治疗等； （ 3） 基因编辑 +“离 体 ” 治疗： 应用领域 主要包括 升级 版 的 CAR-T 技术、镰刀型细胞贫血症 、 艾滋病等； （ 4） 基因编辑 +“ 体内 ” 治疗： 基因 编辑技术的不确定性叠加 体内 治疗的操作难度，导致这类项目虽然应用前景广阔，但也 最 难以实施 ， 故而目前尚没有正式开展临床试验的项目， 整体 上还处于探索阶段。 图 1： 基因治疗临床应用总览 资料来源：华金证券研究所整理 从行业 发展 的 角度看，基因治疗行业 近 年重新进入 快速 发展的阶段以后， CAR-T 产品上市是行业 发 展 的 第一波 高 潮 ， 我们认为 除 CAR-T外其他基于转基因技术的基因治疗领域 （ 包括 “ 离体 ” 和 “ 体内 ” 治疗 ）将 带来 第 二波行业热点 ， 第三波 行业 机 遇有望 诞生于 “ 离体 ” 基因编辑 ，第四波行业大发展终将落在 “ 体内 ” 基因编辑上。 二 、 CAR-T：“离体”基因治疗目前最成功的应用 行业深度分析 huajinsc/5 / 39 请务必阅读正文之后的免责条款部分 （一） 十年磨一剑， CAR-T 巨轮终扬帆起航 CAR-T 疗法 （嵌合抗原受体 T 细胞免疫治疗）是 目前 “离体”基因治疗在临床上最成功的应用 ，是较为有效的恶性肿瘤的治疗方式之一。根据是否具有实体形态，肿瘤可分为血液肿瘤和实体瘤两大类。整体来看，血液肿瘤的治疗较实体瘤简单，因此 CAR-T 技术也首先在血液肿瘤上取得突破，如诺华的 Kymriah 和 Kite 的 Yescarta，而实体瘤的治疗难度更大， CAR-T 的进展也相对慢一些。 CAR-T 本质上是一种 T 淋巴细胞，与人体普通的 T 细胞相似，区别在于科学家通过基因工程的方法向 T 细胞导入了一段人工改造的 DNA，使 T 细胞能利用这段 DNA 表达“ CAR”这个融合蛋白，从而产生了识别特定肿瘤细胞的能力，再结合 T 细胞自 身携带的杀伤肿瘤细胞的功能，达到 CAR-T 在人体组织中找出肿瘤细胞并将其消灭、治疗肿瘤的目的。因此， CAR 的构建是CAR-T 疗法的核心步骤。 具体来看， CAR 通常由 3 个关键部件组成：抗原识别区段、 T 细胞激活信号区段和连接这两个部件的铰链区。抗原识别区段通常由抗体的可变区（识别肿瘤特异抗原的部分）衍变而来，主要作用是通过“抗原 -抗体”反应，帮助 T 细胞识别特异表达相应抗原的肿瘤细胞； T 细胞激活信号区段的核心是 TCR（ T 细胞受体复合物）的组分 CD3，同时可能伴有共激活信号 CD28、 4-1BB 等，主要作用是激活 T 细胞增殖、分泌细胞因子等，进而帮助 T 细胞杀伤肿瘤细胞。 图 2： CAR-T 的基本原理 资料来源： Nature Reviews Clinical Oncology， Immunological Reviews，华金证券研究所 CAR-T 治疗的过程可分为 “ 捕获 ” 、 “ 改造 ” 、 “ 回输 ” 三 个 步骤 。（ 1） T 细胞的捕获： 收集 患者的外周血， 再经过 纯化 分离 ，最终获得患者 自体 来源的 T 细胞。 （ 2） T 细胞基因改造： 这个过程 耗时约 10 天 ，利用 病毒 载体 等方式将 CAR 基因导入 T 细胞，使其获得识别肿瘤和增殖的能力，再对 CAR-T 进行扩增，达到治疗所需要的细胞数量。 （ 3）化疗： 在对 T 细胞进行基因改造的同时，部分 临床方案 会对病人进行化疗等辅助治疗， 让 病人本身的淋巴细胞耗竭，以加强CAR-T 的治疗效果 。虽然 部分临床试验结果发现 耗竭淋巴 细胞 有 利于 CAR-T 治疗，但尚未 最 终定论。 （ 4） T 细胞回输： 将扩增好的 CAR-T 回输到病人体内，同时对病人的生理反应进行监 测 。 行业深度分析 huajinsc/6 / 39 请务必阅读正文之后的免责条款部分 图 3： CAR-T 治疗操作流程 资料来源： Nature Reviews Clinical Oncology，华金证券研究所 截至 目前， CAR-T 已经 经历了三代的发展，主要 体现 在 CAR 结构的 改造 上。 （ 1） 第一代CAR-T 的 CAR 结构 相 对 简单， 激活信号 区段仅含 CD3， 其 临床表现并不理想， 推测由于 激活信号不够强引起 CAR-T 在病人体内 缺乏长 期增 殖 能力以及激活引起的细胞 自 身 凋 亡 所致。 （ 2）第二代 CAR-T 依然沿用了上一代 CAR-T 的基本骨架，只是在 CD3前端另外加了一个共刺激信号，基本解决了 CAR-T 增殖受限的问题。目前用得最多的共刺激信号是 CD28 或 4-1BB，二者在临床上没有表现出显著的区别。 （ 3）第 三代 CAR-T 在第一代的基础上加了两个共刺激信号，用的比较多的是 CD28/4-1BB和 CD28/OX40（ CD134）组合 。第 三代 CAR-T是否 比 第二代 CAR-T有明确优势目前尚未定论 。 （ 4）“ 准四代 ” CAR-T 于近年开始出现 ，在第二代 CAR-T 的基础上进行改造，使 CAR-T 具有额外的功能， 如共 表达 PD1 单抗 等， 加强 CAR-T 的肿瘤杀伤效果。但目前“准四代” CAR-T 存在多个版本，且其功效还未得到严格地 论证，因此也不存在和前三代 CAR-T 一样公认的第四代 CAR-T 技术。 图 4： CAR-T 的发展历程 资料来源： Nature Reviews Clinical Oncology，华金证券研究所 行业深度分析 huajinsc/7 / 39 请务必阅读正文之后的免责条款部分 CAR-T 疗法 是对 传统肿瘤治疗方案 的 补充， 在 多个方面 具有 明显优势。以 白 血病为例， 目前主 要的治疗方案是放 /化 疗 以 及靶向药 物 。 传统的 放疗和化疗在临床上已经 使 用了几十年 ，虽然 副作用 较 大，但仍 在医生 可控 的 范围内，而且 放疗 和化疗对大部分的白血病有效 ，疗效 和 副 作用都相对 明确 ， 故而 现阶段 甚至 未来较长一 段 时间里 都 还会是临床上 首选 的治疗方案 。 对 于那些 对 放 /化 疗 不 敏感的 白 血病患者， 医生 通常 继而 选择 靶 向药物 进行 治疗。 与 放 /化 疗 “ 杀敌一千，自损八百 的副作用 相 比 ， 靶向药物 主 要 杀伤 肿瘤细胞， 因 此副作用要小得多 ， 但治疗费用也相对高昂。 至于那 些 对 靶向药物亦 不敏感 的白血病患者， CAR-T 疗法是最后的选择。 基于 CAR-T细胞 治疗 原理上的 特点 ， 其优势主要在于（ 1）利用“ 抗原 -抗 体 ”反应识别肿瘤细胞，具有 肿瘤靶向性，对正常组织细胞的误伤较小 ， 也 一 并 解决 了肿瘤 细胞 “免疫 逃逸 ”的 问题； （ 2）由于 T细胞取自患者本身，极大程度地避免了免疫排斥的问题。 根据 诺华 之 前公 布 的临床试验数据， 其CAR-T 疗法对于急性淋巴细胞白血病的缓 解 率高达 80%以 上， 极 大程度地提高了治疗的有效性。我 们 认为 CAR-T 疗法的意义在于 为那 些传统疗法无效的患者提供新的治疗方案 ， 是传统治疗方案的延伸 和 补充，在白血病上， CAR-T 的使用人群主要 是 罹患 难 治性、复发 性 白血病的病人。此 外 ， 白 血病 只 是 CAR-T 临床 应用的 起点 ，未来 随着 技术的不断改进和成熟， CAR-T 技术有望在除 白 血病 之 外的其他血液肿瘤乃至实体肿瘤 的 治疗上 取得 突破， 而 这些肿瘤 目前 大多没有较好的治疗方案， 这 将彻底改变目前肿瘤治疗的格局 ，拥有