基因治疗：医学革命正在到来（上篇·技术）.pdf

huajinsc/ 1 / 41 请务必阅读正文之后的免责条款部分 2018 年 08 月 10 日 行业 研究 证券研究报告 医药 行业深度分析 基因治疗：医学革命正在到来（上篇技术） 投资要点 技术进步 是基因治疗行业发展最根本的驱动力 ： （ 1）转 基因技术 发 展早 、 更成熟， 是 目前 基因 治疗主流技术 ， 但 应用 受限。 转基因技术是基因治疗发展过程中最早出现的治疗方法，基本思路即“缺啥补啥”。人工改造的病毒是目前基因治疗中最常用的载体。病毒载体优化升级则贯穿了整个基因治疗的发展史，感染效率更高、安全性更好的病毒载体的使用也是近年基因治疗取得成功的关键动因，但病毒载体仍面临病毒毒性和免疫原性、基因插入突变、目的基因表达量难以控制等诸多亟待解决的难题。此外，“缺啥补啥”的治疗思路天生就限制了转基因技术的应用范围。 （ 2）基因 编辑技术更强大， 市场 前景广阔 。 基因编辑技术 优势明显 ， 有望破除 转 基因 “缺 啥补啥 ”的 困境 。但 由于专利垄断、新技 术发明时间短、风险评估不完善等原因，基因编辑技术尚未在临床项目中大面积使用，因此出现时间更早、技术更成熟的病毒转基因还是目前基因治疗的主流方案。我们认为基因编辑的应用场景更广、潜力也更大，是未来基因治疗的发展方向，而此前受到第一代基因编辑技术 ZFN 专利垄断的限制，整个基因编辑行业的发展停滞了多年，随着新一代基因编辑技术（ TALEN 和 CRISPR）的出现，行业的发展速度有望得到大幅提升，从而使基因治疗再上一个台阶。 国外基因治疗进入成长期，国内后来居上仍 有 潜力 ： （ 1） 基因 治疗临床意义重大，技术和人才是 核心 因素 。 在部分适应症上，基因治疗比传统的治疗方案有明显优势，但我们认为基因治疗存在的意义是对传统治疗方案的补充，主要用于那些传统治疗方案效果不佳、致病机制或治疗方案非常明确的疾病的治疗，如单基因遗传病、肿瘤 CAR-T 疗法等，故而对于大部分疾病来说，未来传统治疗方案仍是主流。作为新兴行业，我们认为能够解决行业痛点的关键技术和人才还是现阶段基因治疗行业最大的壁垒。 （ 2）国外多款产品接连上市， 研 发 管线强劲；国内积极追赶， 差距 正在 缩小 。 近年国外已有几款基因治疗产品上市，临床在研项目众多，部分也取得了非常好的效果，进入临床试验后期。综合来看，国外基因治疗行业已经逐步跨入成长期，有望于未来 几 年迎来大爆发。由于起步晚、基础科研薄弱、政策跟进不及时等原因，在包括基因治疗在内的创新药领域国内企业一直落后于国外，更多地是作为国际制药巨头的追随者。因此，目前国内基因治疗主要集中于国外已经取得突破的领域，如 CAR-T 疗法等，故而国外现在处于临床后期、预计在未来两三年内上市的基因治疗产品上市后有望再次点燃国内市场，产生新的行业风口。此外，基因治疗在经历了 10 多年的行业大整改之后刚刚进入成长期，国内外的差距要远小于其他传统医药领域，国内企业仍拥有后来居上的潜力。 风险提示： 研 发风险 、 政策风险 、市场 竞争加剧。 投资评级 同步大市 -B 维持 一年 行业 表现 资料来源：贝格数据 升幅 % 1M 3M 12M 相对收益 -8.27 -5.29 6.61 绝对收益 -12.45 -19.68 -4.55 分析师 郑巧 SAC 执业证书编号： S0910518070003 zhengqiaohuajinsc 021-20377052 报告联系人 李伟 liweihuajinsc 021-20377053 相关报告 医药：国务院发文加强行业监管，龙头企业仍是发展方向 2018-08-06 医药：退市制度进一步完善，质量是药企发展根本 2018-07-30 医药：中报业绩陆续发布，建议重点关注中报业绩优异的龙头股 2018-07-30 医药：疫苗之殇，医药之痛 2018-07-26 医药：“首款 NGS 伴随诊断试剂盒获批，基因测序临床应用再下一城”报告更正 2018-07-25 -12%-7%-2%3%8%13%18%23%2017!-08 2017!-12 2018!-04医药 沪深 300 行业深度分析 huajinsc/2 / 41 请务必阅读正文之后的免责条款部分 内容目录 一、基因手术刀，治疗新选择 . 4 （一）基因治疗：基于遗传操控的疾病治疗方案 . 4 （二）基因治疗的 操作流程 . 5 （三）历经波折，基因治疗终见曙光 . 6 二、技术发展： “转基因 ”和 “基因编辑 ”齐头并进 . 9 （一）转基因：缺啥补啥 . 9 1、病毒载体：大自然赐予基因治疗的礼物 . 9 （ 1）逆转录病毒：强 大的基因载体，然插入突变成其软肋 . 10 （ 2）腺相关病毒：非整合型病毒载体大有作为 . 12 2、非病毒载体：转基因的另一条出路 . 13 （二）基因编辑：破除 “缺啥补啥 ”的困境，极大拓宽基因治疗应用范围 . 13 1、 ZFN：开基因编辑先河，操作难度和专利垄断筑就行业壁垒 . 15 2、 TALEN：首个真正意义上的基因 “可编辑 ”工具 . 18 3、 CRISPR：当之无愧的基因编辑王者 . 19 三、治疗模式： “体外 ”、 “体内 ”各有所长 . 22 （一） “离体 ”治疗：技术难度偏小，可实现程度更高 . 22 （二） “体内 ”治疗：应用前景广阔，技术要求更高 . 25 四、基因治疗的行业现状：转基因仍是主流，基因编辑潜力巨大 . 26 （一）多因素助力基因治疗取得成功 . 26 （二）技术和人才是行业最大的壁垒 . 27 （三）国外多款产品接连上市，研发管线强劲；国内积极追赶，有望后来居上 . 27 （四）基因治疗的临床应用：重点布局肿瘤和遗传病 . 33 1、 CAR-T： “离体 ”基因治疗目前最成功的应用 . 33 2、地中海贫血：基因治疗有望颠覆现有治疗方案 . 34 3、镰刀型细胞贫血：基因编辑或将抹除自然选择的 “印迹 ” . 35 4、艾滋病：从偶然医疗事件到基因治疗 . 36 5、血友病：基因治疗让 “外伤出血 ”不再可怕 . 37 6、溶瘤病毒：从 “恶魔 ”到 “天使 ”的华丽变身 . 38 五、相关标的 . 39 六、风险提示 . 39 图表目录 图 1：中心法则示意图 . 4 图 2：阿尔茨海默症基因调控网络 . 5 图 3：基因治疗操作流程 . 6 图 4： 重组病毒把正常基因导入靶细胞 . 6 图 5：基因治疗的发展历程 . 7 图 6：全球基因疗法研究数量（截至 2016 年 7 月） . 8 图 7：国内外基因治疗行业历年融资总额 . 9 图 8：慢病毒感染细胞 后将病毒 DNA 插入细胞基因组 . 10 图 9：逆转录病毒模式图 . 10 图 10：腺相关病毒模式图 . 12 行业深度分析 huajinsc/3 / 41 请务必阅读正文之后的免责条款部分 图 11：基因编辑基本原理 . 14 图 12： DNA 修复机制 . 15 图 13：锌指蛋白基因编辑原理 . 16 图 14：锌指蛋白不精准覆盖 DNA 三碱基序列 . 16 图 15： Sangamo 公司的 ZFN 专利技术围城 . 18 图 16： TALEN 系统基因编辑原理 . 19 图 17： CRISPR/Cas9 系统基因编辑原理 . 20 图 18：各类 CRISPR 系统工作示意图 . 21 图 19：各类 CRISPR 系统蛋白组件构成 . 21 图 20：国外各类基因疗法公司（部分） . 28 图 21：全球基因治疗临床试验在疾病领域的分布 . 28 图 22：全球基因治疗临床试验地区分布 . 29 图 23：国内基因治疗公司分布 . 31 图 24：国内部分基因治疗公司 . 31 图 25：国内基因治疗临床试验在疾病领域的分布 . 32 图 26： CAR-T 治疗原理和操作流程 . 34 图 27：地中海贫血遗传机制 . 35 图 28：镰刀型细胞贫血症致病机制 . 36 图 29：艾滋病病毒进入细胞的过程 . 37 图 30：血友病遗传机制 . 38 图 31：溶瘤病毒作用机制 . 39 表 1：基因治疗与常规治疗的对比 . 5 表 2：近年大型制药公司参与的基因治疗并购和合作项目（部分） . 8 表 3：基因治疗常用病毒载体参数对比 . 13 表 4： CRISPR/Cas9 系统各组件的功能 . 20 表 5：三种基因编辑技术参数对比 . 22 表 6： “离体 ”基因治疗临床应用（里程碑项目） . 23 表 7： “体内 ”基因治疗临床应用（里程碑项目） . 25 表 8：国外基因治疗进展较快的项目 . 29 表 9：国内基因治疗进展较快的项目 . 32 表 10：基因治疗相关政策法规 . 33 行业深度分析 huajinsc/4 / 41 请务必阅读正文之后的免责条款部分 一、 基因手术刀，治疗新选择 （一） 基因治疗：基于遗传操控的疾病治疗方案 基因治疗是指用正常的基因导入人体细胞，以纠正或补充因基因缺陷和异常所引起的疾病，是一种根本性的治疗策略。 导入的基因可以是与缺陷基因对应、在体内表达具有特异功能的同源基因，也可以是与缺陷基因无关的治疗基因。 在生物体内，遗传信息沿着“ DNA-RNA-蛋白质”的方向逐级传递（中心法则），蛋白质是遗传信息的表现形式，因此疾病发生 时 多表现为蛋白质层面的异常。目前绝大多数的药物均以蛋白质为靶点，如治疗肿瘤的小分子靶向药物和大分子单抗药物，通过改变蛋白质的功能来治疗疾病。基因治疗则是从蛋白质的上游 DNA 入手，通过调控 DNA 来改变遗传信息传递，进而改变蛋白质的性状，实现从源头上治疗疾病。此外，也有少部分药物，如小核酸药 物 Patisiran，以RNA 为靶点对疾病进行治疗，从广义上来说这类药物也属于基因治疗的范畴，本文不涉及这类药物。 图 1： 中心法则示意图 资料来源：华金证券研究所整理 根据中心法则，每一个 生理过程都可以理解为特定的基因在特定的时间和空间里发生特定强度 表达 的 结果 ，如果这种平衡被打破 就 会诱发疾病。从这个角度看，几乎所有疾病的发生都可以在 DNA 水平进行解释，这也是基因治疗的理论基础。根据基因变异类型的不同，导致疾病发生的基因异常大致可分为两类：（ 1）基因突变导致基因指导合成的蛋白质功能异常，表现为蛋白质没有功能、功能变弱或功能过强，甚至产生有害蛋白；（ 2）基因表达强度异常，表现为不该表达的基因表达、应该表达的基因不表达、基因表达的强度过高或过低等。因此，从理论上来说基因治疗几乎可治愈绝大多数的疾病。然而，疾病的发生往往涉及多个基因， 对应的 蛋白质 之 间的相互作用形成了一个庞大的调控网络，仅对某一个或几个基因进行 调节 难以达到治疗疾病的目的。此外，科学家 对人体基因功能和疾病发生机制的研究仍然非常有限，存在大量未被发现的新基因和信号网络。基因和疾病太多的不确定性极大地限制了基因治疗的应用领域，故而 基因治疗目前只适用于少数致病机制或治疗方案非常明确的疾病，如单基因遗传病、 肿瘤 等。 行业深度分析 huajinsc/5 / 41 请务必阅读正文之后的免责条款部分 图 2： 阿尔茨海默症基因调控网络 资料来源： KEGG，华金证券研究所 与 常规的 药物 /治疗 方案 相比，基因治疗能从源头上解决疾病的发生，故而 在一些目前 无法治疗 或疗效不佳的疾病上有明显 优势 ， 如血友病 等。在 安全性上，基因治疗仍属于新兴技术，人们 对基因 和疾病 的 认 知 还 有很 多盲区，且基因更改后 通常 难以逆转， 潜在 风险较大；而 传统 的药物治疗大多已经经历了几十年甚至上百年的发展 和使用 ，风险相对可控，因此 我们 认为 未来常 规药物仍然是疾病治疗的首选 方案 ， 基因 治疗 更多 地是作为常规治疗 方案 的补充 ，为 那些常规治疗方案 无效或疗效不佳的疾病 的 患者提供新 的选择。 表 1： 基因治疗与常规治疗的对比 基因 治疗 常规 治疗 作用 对象 DNA 蛋白质 有 效性 解决 问题基因，从根本上治愈一些现有的常规 疗法不能解决的疾病 解决 性状变异，部分疾病无法根治 安全 性 新 兴技术， 存在认识 盲区， 基因更改 后难以逆转，风险较大 药物 体系较 完 善 ，发展时间长，大部分药物副作用相对可控 资料来源：华金证券研究所整理 （ 二 ） 基因治疗的操作流程 根据给药方式的不同，基因治疗可分为 “体内” 治疗 和 “离体” 治疗 两大类。 “体内”基因治疗 的操作流程相对简单，大致可分为 3 个步骤：（ 1）利用基因工程的方法将正常基因插入到病毒载体的 DNA 上；（ 2）将重组后的病毒 DNA 体外包装产生具有感染能力行业深度分析 huajinsc/6 / 41 请务必阅读正文之后的免责条款部分 的完整工程病毒；（ 3）把重组后的病毒直接注入病人体内，病毒感染病变细胞并将正常基因带到靶细胞中，实现疾病的治疗。 “离体”基因治疗 可分为 6 个步骤：（ 1）将正常基因插入到病毒载体的 DNA 上；（ 2）将重组后的病毒 DNA 体外包装产生具有感染能力的完整工程病毒；（ 3）获取病人的体细胞，如造血干细胞等，体外培养扩增；（ 4）用重组后的病毒感染获取的病人细胞，病毒把正常基因导入靶细胞中；（ 5）对携带正常基因的重组细胞体外培养扩增；（ 6）将携带正常基因的重组细胞回输到病人体内，实现疾病的治疗。 图 3： 基因治疗操作流程 图 4： 重组病毒 把正常基因导入靶细胞 资料来源： Proceedings Biological Sciences， 华金证券研究所 资料来源： WIKI， 华金证券研究所 （ 三 ） 历经波折，基因治疗终见曙光 以标志性历史事件为分界线，基因治疗的发展大致可分为 初期探索、狂热发展、曲折前行、再度繁荣 4 个阶段。 初期探索： 1963 年，美国分子生物学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者 Joshua Lederberg第一次提出了基因交换和基因优化的理念，为基因治疗 的发 展 奠定了基础； 1970 年，美国医生Stanfield Rogers 试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒来治疗一对姐妹的精氨酸血症，这是首例人体试验，试验以失败告终。此后几十年间科学家又陆续开展了多项临床试验，但这个时期治疗技术还不成熟，因此基因治疗的发展也始终不愠不火。 狂热发展： 1990 年，被后人称为“基因治疗之父”的 William French Anderson 医生领衔开展了针对重症联合免疫缺陷病的基因治疗，患者为一名美国 4 岁女孩。接受治疗后，其机体产生腺苷脱氨酶的能力有所提高，病情得到缓解，该患者目前仍然存活。两年后又有一例基因治疗临床试验取得成功。自此，患者、医生和科学家的热情迅速被点燃，行业进入狂热发展的阶段， 10年间开展了上千例临床试验。总体而言，这个时期的基因治疗取得了初步的 成功 ，但技术上仍存在很大的安全风险，行业进入了短暂的非理性发展阶段。 曲折前行： 1999 年，美国男孩 Jesse Gelsinger 参与了宾夕法尼亚大学的基因治疗项目，接受治疗 4 天后因 病毒引起的强烈免疫反应导致多器官衰竭而死亡。该事件是基因治疗发展的转折点。此外， FDA曾于 2003年暂时中止了所有用逆转录病毒来改造血液干细胞 基因 的临床试验，行业深度分析 huajinsc/7 / 41 请务必阅读正文之后的免责条款部分 但经过 3 个月严格审核权衡后，又允许基因治疗临床试验继续进行。这个时期的基因治疗相比20 世纪 90 年在技术上有所发展，但仍存在较大的安全隐患，行业整体上理性发展。 再度繁荣： 2012 年，荷兰 UniQure 公司的 Glybera 在欧盟审批 上市 ，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病。同年， Jennifer Doudna 以及美籍华人科学家张峰发明了CRISPR/CAS9 基因编辑技术，这是基因治疗领域革命性的事件。自此，基因治疗技术上的一些瓶颈得到突破，有效性和安全性都有所提高，行业迎来新一轮的发展高潮。 图 5： 基因治疗的发展历程 资料来源：华金证券研究所整理 行业深度分析 huajinsc/8 / 41 请务必阅读正文之后的免责条款部分 图 6： 全球基因疗法研究数量（截至 2016 年 7 月） 资料来源： 火石创造 ，华金证券研究所 近 年来，国际 大型生物制药公司 也 纷纷 通过 并购或 合 作的方式 进 一步深入 基因 治疗领域 ， 如辉瑞与 Bamboo、 新基 与 Juno、 诺华 与 AveXis、 罗氏 与 4D Molecular 等。 国 际制药 巨 头的入 场将 成为 行业 发展的助推剂， 进 一步 增 强了信心， 也意味着 基因治疗 成果 大 爆发 的 时刻正 在临近 。 表 2： 近年大型制药公司参与的基因治疗并购和合作项目（部分） 日期 买方 /合作公司 标的公司 交易类型 交易金额 重点业务 2016.8 辉瑞 Bamboo 并购 6.45 亿美元 神经系统疾病基因治疗 2016.9 艾尔建 RetroSense 并购 6000 万美元 眼科疾病基因治疗 2017.8 吉利德 Kite 并购 110 亿美元 CAR-T 疗法 2018.1 新基 Juno 并购 90 亿美元 CAR-T 疗法 2018.1 强生 宾夕法尼亚大学 合作 阿尔茨海默症基因治疗 2018.2 艾伯维 Voyager 合作 阿尔茨海默症基因治疗 2018.4 诺华 AveXis 并购 87 亿美元 神经系统疾病基因治疗 2018.5 罗氏 4D Molecular 合作 眼科疾病基因治疗 资料来源：华金证券研究所整理 自 2012 年行业 拐点出现以来， 从资本 市场的角度看， 基因 治疗行业的