2021-2022双抗行业研究报告.pdf

投资要点多特性/多功能药物是有巨大应用潜力的下一代创新药。原有药物是通过靶向目标结构修饰其功能来起作用的。在靶点理解加深、DNA重组技术使用、高通量筛选、基于结构的辅助设计经验积累后，现阶段可以开发相比原来单一特异性的小分子或大分子更复杂的功能，满足药物只在特定组织生效，或者把目标分子拉近到内源的效应分子上实现其功能。双抗为多特异性药物开发浪潮下的代表之一。技术、人才、投融资环境有利于双特异性抗体企业发展。技术方面，经过60年积累，现有技术已能高效生产的与功能匹配的复杂结构；人才端，海外持续增长的留学人员以及不断提升的回流意愿提供了人员的支撑。投融资方面，港交所18A以及科创板的第五套标准支持未有盈利的创新药企业上市，一级市场的生物制药融资近10年复合52%增长，投融资环境有利于研发型双抗企业的发展。 双抗药物的临床价值突显。双抗，相比单抗联用或者单用，部分场景体现出缓解率高和毒性小的优势，具备单抗或者单抗联用的替代潜力；同时由于双抗的识别能力提升，具备单抗所不具备的桥接T细胞和肿瘤细胞、双靶点阻断的功能，极大拓展了双抗的使用场景。双抗正处在研发向商业化转化期，预计十年后国内市场规模超百亿美元。目前全球上市过的双抗药物仅4款，相比过百款的单抗药物，处在发展早期，但已显示出其价值：Hemlibra已成为全球销售额超过百亿人民币的大单品。截至2020年9月，国内有35款双抗药物进入临床，国内双抗行业处于研发向商业化转化的时期。国内企业技术百花齐放。中国企业也有自己的开发平台，比如平台型企业的药明生物的Wuxibody和SDArBody，自研型企业如康宁杰瑞的CRIB，恒瑞医药的HOT-Ig，康方生物的Tetrabody。借助自有的平台，在靶点风险大幅减小的情况下，国产双抗有望开花结果。相关标的：可以关注双抗研发进展领先的康宁杰瑞（9966.HK）、康方生物（9926.HK）；提供技术服务的平台型企业药明生物（2269.HK），以及项目引进和合作领先的百济神州（6160.HK）、信达生物（1801.HK）。风险提示：贸易摩擦超预期、双抗产品疗效不及预期、被新技术替代、医保谈判不及预期、同靶点竞争加剧的风险等 投资要点（图示）人才、投融资、技术储备有利于双抗产业发展多特异性/多功能性药物的开发契合药物研发趋势潜在安全性、疗效更优新功能：直接招募免疫细胞（桥接）双抗为该方向的代表药物类别之一双抗具备高的临床价值新功能：双重信号阻断 双抗国内2030年超百亿美元，且全球已有大单品双抗具备商业化价值且商业化在即海外已有159个双抗项目进入临床，仅4个商业化平台型企业：药明生物等自研型企业：康宁杰瑞等国内亦呈现类似现象，商业化转化在即项目合作引进型企业：百济神州等 投资要点投资聚焦创新药细分赛道很多，已经有超过100个单抗类创新药上市，下一个创新药的大类会是哪一个或哪一些？多特异性/多功能性药物能够提供比单特异性药物更多的功能，包括药物只在特定组织生效，或者把目标分子拉近到内源的效应分子上实现其功能。双抗符合多特异性/多功能药物的开发趋势，获得了“下一代的抗体”的美誉。双抗的技术路线经过60年的积累，相对成熟，我们建议关注已经在该赛道布局，临床进展领先的药企。我们的工作我们阅读20+外文和10+中文文献综述，参加投资者开放日活动包括恒瑞医药、信达生物，实地调研过康宁杰瑞、贝达药业，学习药明生物关于双抗的线上介绍活动。 报告亮点本报告阐述多特异性药物的开发趋势、双抗作为多特异性药物之一，靶点、结构设计经验积累、投融资、人才等均有利于其发展。双抗具备高临床价值，相比目前的联合用药，具备潜在的安全性和有效性方便的提升；并且相比单抗，可以新增双靶点信号阻断、直接招募免疫细胞的功能，进一步提升疗效。国内2030年双抗行业预计规模超百亿美元。目前全球已经有正在销售的3个双抗产品，其中不乏超20亿美元以上的大品种。国内的双抗已经有35个以上进入到临床阶段，商业化转化在即。 相关参考文献1234、 Nie S, Wang Z, Moscoso-Castro M, DSouza P, Lei C, Xu J, Gu J. Biology drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics. Antib Ther. 2020 Feb 17、 Labrijn AF, Janmaat ML, Reichert JM, Parren PWHI. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nat Rev Drug Discov. 2019 Aug;18、 Rader C. Bispecific antibodies in cancer immunotherapy. Curr Opin Biotechnol. 2020 Oct、 Moores SL, Chiu ML, Bushey BS, Chevalier K, Luistro L, Dorn K, Brezski RJ, Haytko P, Kelly T, Wu SJ, Martin PL, Neijssen J, Parren PW, Schuurman J, Attar RM, Laquerre S, Lorenzi MV, Anderson GM. A NovelBispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. Cancer Res. 2016 Jul 1 5678911 11111 、 Deshaies RJ. Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation. Nature. 2020 Apr、Li H, Er Saw P, Song E. Challenges and strategies for next-generation bispecific antibody-based antitumor therapeutics. Cell Mol Immunol. 2020 May、 Li Y. A brief introduction of IgG-like bispecific antibody purification: Methods for removing product-related impurities. Protein Expr Purif. 2019 Mar、 Hu B, Weng Y, Xia XH, Liang XJ, Huang Y. Clinical advances of siRNA therapeutics. J Gene Med. 2019 Jul、Lim SM, Pyo KH, Soo RA, Cho BC. The promise of bispecific antibodies: Clinical applications and challenges. Cancer Treat Rev. 2021 Sep0、Zeng S, Huang W, Zheng X, Liyan Cheng, Zhang Z, Wang J, Shen Z. Proteolysis targeting chimera (PROTAC) in drug discovery paradigm: Recent progress and future challenges. Eur J Med Chem. 2021 Jan 15 1、吴丹青,吴辰冰.双特异性抗体技术及其临床应用进展J.药学进展,2017,41(09):653-661.2、袁庆云,侯维花,孙祖俊,于敏.双特异性抗体药物在抗肿瘤治疗中的应用J.药物生物技术,2017,24(06):541-544.3、房世娣,毛晓燕.双特异性抗体的结构及应用研究进展J.微生物学免疫学进展,2018,46(02):72-78.4、黎晓维,刘慧芳,王海彬,李锋.双特异性抗体的结构设计及其装配工艺研究进展J.中国新药杂志,2014,23(20):2430-2436.5、魏雪晨,颜炜群.双特异性抗体的作用机制及制备与纯化方法研究进展J.生物技术,2021,31(01):89-95+88.6、王瑞峰,杨博文,赵冬梅,程卯生.蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的研究进展J.中国药物化学杂志,2019,29(03):234-240. 第一部分双抗：下一代抗体，临床价值突显多重因素驱动双抗发展，商业化转化在即优质双抗平台搭建难度大，壁垒高国内企业百花齐放目第二部分第三部分第四部分录第五部分估值分析和风险提示 1、双抗：下一代抗体，临床价值突显 癌症治疗中，单抗联合用药趋势显现，比单药缓解率高，但毒性大单抗联合用药相比单药疗效好。单抗+单抗联合用药的趋势显现，联合用药相比单药有更好的缓解率。纳武单抗（Nivo）联合伊匹木单抗（Ipi），相比纳武单抗，在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌等8个子类中已体现出总体缓解率（ORR）方面的优势：黑色素瘤（58%VS44%），肾细胞癌（40%VS22%），非小细胞肺癌（43%VS23%）。但单抗联合用药的毒性相对较大。联合用药相比单药，在不良反应上更高：以一线黑色素瘤治疗为例，Nivo+Ipi的治疗方式，对比Nivo、Ipi单药，治疗相关不良反应 （96%VS86%VS86%），3级以上不良反应 （59%VS22%VS28%），因毒性不耐受终止治疗比例（40%VS13%VS15%）。在结直肠癌和肾细胞癌中也有相同的结果。 图1：抗体药物治疗中，联合用药相比单抗以展现缓解率（ORR）方面的优势图2：单抗联用的毒性相对较大76543210%0%0%0%0%0%0% Nivo Nivo+Ipi TEAE 3级以上TEAE因毒性不耐受而终止治疗3%120%00%80%58% 96% 9149% 86% 86%44% 43% 73% 73%40% 70%39% 59%32% 31% 6420%0%0%0%26% 46%22%24%23% 23% 40%22% 32%13%28%15%14% 14% 22% 20%10% 13% 11%7%7%0% Nivo+Ipi Nivo Ipi Nivo+Ipi Nivo Nivo+Ipi Nivo 1L黑色素瘤MSI-H/dMMR转移性结晚期或转移性肾细胞癌直肠癌8数据来源：康方生物招股说明书，（注：TEAE，治疗期间出现的不良事件） 双抗相比联合疗法体现优势，被誉为“下一代的抗体药物”双抗相比联合疗法体现出潜在疗效、安全性方面的优势。双抗（bispecific antibody，bsAb）是能识别2个不同表位/抗原的单克隆抗体。双抗具备功能上的改进，对应相比单抗，有更复杂的结构。通常使用的单抗为Y型结构，其可变区用来识别各种各样的不同结构的抗原。相比单抗，双抗的设计至少体现在可变区的复杂性上。设计有2种选择：1）有2个可变区，来识别2个表位；2）同一个可变区域，但能识别2个表位（该模式下实际开发比较少）。 图3：单抗和双抗结构差异（图示左/中/右分别为单抗/双抗（使用KIH技术改造）/双抗（用CrossMab技术改造）轻链可变区/重链可变区。左右两边均为相同的轻链/重链，可识别同1种抗原/表位进一步改造新添加的识别区域，左右两边能识别2种不同的抗原/表位 数据来源：罗氏网站，（注：中间的图示用红/黄表示第二个结构域的识别单元） 双抗的结构形式：依据Fc结构有无、基础结构单元组合、结合抗原数量，种类多样双抗的结构在单抗上进行调整。为实现识别2个抗原/表位的功能，企业已经设计出约30种基础框架，主要划分为1）是否含有Fc结构。2）基础组成的结构单元是什么，以及他们怎样组合。如果把3）结合抗原数量/比例纳入划分的依据，种类会更加多样。1）Fc结构域有Fc结构域的抗体结构更类似天然的IgG，在血液中更稳定；同时效用更强，能激活补体相关的信号通路，以及诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。无Fc结构域的抗体结构，稳定性差，以及无法激活补体相关的信号通路。安进的无Fc结构域药物Blincyto血液半衰期2.11小时。2）基础结构单元和组合 基础结构单元分为单域抗体（SDA）、可变区（Fv）、单链可变区、抗原结合区、单链抗原结合区这5种。识别表位1*识别表位2的组合有15种。图4：双特异性抗体的基础结构单元单域抗体（SDA） 可变区（Fv）单链抗原结合区（scFab）单链可变区（sFv） 抗原结合区（Fab）Fc结构域 数据来源：Siwei NieBiology drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics 双抗的结构形式：依据Fc结构有无、基础结构单元组合、结合抗原数量，种类多样图7：双抗的基础结构组合种类多样3）识别抗原的数量/比例双抗，根据单个分子识别抗原的数量组合，又分为1+1，1+2，2+2等，进一步丰富了双抗的种类。图5：双抗识别抗原的数量比例可调整 图6：双抗的结构组合种类多识别2个抗原的基础结构组合两种抗原的识别比例（1+1,1+2,2+2等）是否含有Fc段超过30种的结构（2种）15种数据来源：王卓智WuxiBody和多特异性抗体平台加速生物药创新, Siwei NieBiology drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics 双抗的结构形式：企业结构设计的选择丰富基于以上3个方面，各家企业产品设计有所不同。安进：最早的产品是Blincyto（BiTE），其为两个单链可变区组合，没有Fc段。由于稳定性不足，安进设计的多款产品后续改成血液半衰期延长的版本（Half-life extended）。Macrogenics：主要技术路线为DART（dual affinity retargeting）。一条多肽链为VHa和VLb，另外一条链为VHb和VLa。两条链通过一条短肽连接。代表在研产品为MGD006，也没有Fc段。 图8：部分企业选择的结构设计产品国内公司康宁杰瑞岸迈生物康宁杰瑞康方生物武汉友芝友靶点结构设计产品国外公司强生靶点结构设计KN-026EMB-01KN-046AK-104Y-150 Her2xHer2EGFRxcMet Fab+Fab，有Fc，1+1 JNJ-61186372 EGFRxcMetCD3xCD33Her2xHer2CD3xCD123CD3xCD33 Fab+Fab，有Fc，1+1scFv+scFv，无Fc，1+1Fab+scFv，有Fc，1+1Fv+Fv，无Fc，1+1Fv+Fv，无Fc，2+2Fab+Fab，有Fc，2+2 AMG-330ZW-25安进PD-L1xCTLA-4 SDA+SDA，有Fc，2+2PD-1xCTLA-4 Fab+scFv，有Fc，2+2 ZymeworksMacrogenicsAffimedMGD006AMV-564CD38xCD3 Fab+scFv，有Fc，1+1 数据来源：Aran F.LabrijnBispecific antibodies: A mechanistic review of the pipeline、Biology drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics 双抗的临床价值体现双抗的临床价值123）对比两个单抗联用，潜在的安全性优化、疗效优化，以及技术成熟后的费用下降。）通过新功能桥接，可以直接招募免疫细胞，起到更强的杀伤作用。待开发的还有穿越血脑屏障的功能。）通过新功能和一个细胞上的2个靶点结合，可以起到双重信号阻断的作用，防止旁路信号的激活。 对比联合用药，双抗展现出缓解率高和毒性小的双重优势对比单药以及单抗联合，双抗在缓解率方面体现出优势。以宫颈癌的治疗为例，康方生物的AK104（PD-1xCLTA-4双抗），客观缓解率优于Agenus的PD-1单药、PD-1+CTLA-4的联合，以及BMS的PD-1单药，和PD-1、CTLA-4单抗的联合。目前双抗VS单抗联合的头对头研究结果缺乏，我们认为是单抗+单抗联合获批疗法较少，成为标准疗法的联合用药相对更少，而对照需要选择获批的疗法所致。双抗在毒性方面体现优势，有替代单药或单药联合的潜力。理论上双抗可以通过设计使得毒性更低。例如识别PD-L1的单抗，PD-L1在肿瘤细胞表面表达，CTLA-4在免疫细胞表面表达。通过设计使得双抗分子对PD-L1的亲和力远大于CTLA-4的亲和力，该双抗富集于肿瘤微环境中，在正常细胞/组织外的影响力小，在肿瘤细胞微环境中的影响力大，大大降低了脱靶毒性。 图9：抗体药物治疗中，双抗相比单抗联合、单抗展现缓解率（ORR）方面的优势（非头对头）图10：KN046、AK104(双免疫检查点抑制剂）表现出较低的毒性（非头对头对比）TEAE三级及以上TEAE因毒性不耐受而终止治疗企业AkesoAgenusAgenusMerckMerckBMS宫颈癌治疗人数31客观缓解率 疾病控制率100%AK104（PD-1xCTLA-4）47.60%21.60%14% 66.70%NA 86420%0%0%0%Balstilimab+ZalifrelimabPD-1+CTLA-4) 143160(Balstilimab(PD-1)Pembro（PD-1）Pembro（PD-1）NA77（PD-L1+） 14.30% 31.20%20%15（PD-L1-）0.00%23.10% 36.40% 0%Nivo+Ipi（PD-1+CTLA-4)Nivo+Ipi（PD-1+CTLA-4) 2622 53.80%72.70% KN046-澳大利亚I期KN046- AK104 Nivo+Ipi-1L黑色素瘤III期Nivo-1L黑色素瘤III期Ipi-1L黑色素瘤III期中国I期-Ib/II期BMS（不同浓度）数据来源：康方生物网站、康宁杰瑞招股书， 新增功能：招募（桥接）免疫细胞的功能，起到更强的杀伤作用双抗实现免疫细胞（如T细胞）招募功能：双抗的识别表位1选择肿瘤细胞表面的抗原，表位2选择T细胞的表面的抗原，这样双抗起到了桥接功能，可以直接将T细胞招募至肿瘤细胞附近。该功能是单抗不具备的。通常T细胞表面的抗原，选择CD3居多。双抗疗法相比此前的标准疗法提升总生存。已上市的安进的双抗药物Blincyto,对比此前的标准疗法（化疗），在复发性/难治性前B细胞淋巴细胞白血病的治疗中，将中位数总生存期，由4个月提升至7.7个月。现有更新的研发方向中，有选择T细胞亚群的（通过不同的T细胞表面的识别蛋白），也有选择其他免疫细胞的（NK细胞等），提升疗效。 图11：双抗具备连接T细胞和肿瘤细胞的功能图12：对比标准疗法，双抗Blincyto提升总生存（R/R Pre-B ALL）9中位数总生存（月）7.7876543210 4 Blincyto标准疗法（化疗）数据来源：维基百科， Christoph RaderBispecific antibodies in cancer immunotherapy， 新增功能：具备双重信号阻断效果，潜在耐药优势双抗具备双信号阻断作用。双抗的设计可以阻断同一细胞的上的2个信号,规避互补型的信号通路。例子： EGFR、cMet信号通路部分互补，具备代偿性（抑制一条信号通路，另外一条信号通路会部分补足）。在非小细胞肺癌中，对于EGFR阳性的患者，使用靶向的EGFR-TKI,会出现点突变如EGFR（T790M），和/或者cMet信号通路的激活。强生的EGFR/cMet双抗药物JNJ-61186372，相比EGFR单抗、cMet单抗、双单抗联用，在同浓度下具备更强的抑制下游信号通路ERK/AKT磷酸化的作用。 图13：在H292细胞中，强生的双抗相比单抗、以及单抗联合，对下游信号通路磷酸化抑制更强 数据来源：Sheri L.MooresA Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR InhibitorResistant Lung Tumors 相比单抗单用/联用，双抗表现出潜在临床优势；相比其他技术互有胜负对比其他单抗、单抗联用，双抗表现出高的有效性、更低的耐药性、新功能赋予的更广的适用范围、以及较单抗联用预期更低的毒性。对比其他新兴技术，下表所列技术对应产品基本集中在2010-2020年之间开始获得FDA的批准。由于用途不完全相同，不易直接比较临床的效果。双抗在技术成熟度方面较优，使用方便（无需像CAR-T需要个体制备）。实际上，各项新技术之间有交叉，目前双抗产品除了蛋白水平层面的开发，还在DNA和RNA水平开发药物，利用和RNA类似的递送系统；溶瘤病毒的开发中，目前已有通过腺病毒载体，搭载CD3xFAP的双抗进入癌症相关的成纤维细胞的临床前试验。图14：双抗对比其他抗体药物差异图15：双抗VS其他新技术 单抗中单抗联用高双抗高siRNA CAR-T PROTAC双抗溶瘤病毒技术相对成熟，开发上利 潜在靶向范围广，使得蛋 用现成的抗体结构进行设 白水平“难以成药”的靶构建好的CAR基因可 作为载体的病毒本身 潜在靶向范围广，原理上以重复使用 具备很好的感染能力 为事件驱动而非占有驱动，具备记忆功能，构建 方便进行编辑接入基 对药物与目标的长时间的有效性安全性优点计改造优化点也可以成药好的T细胞长期存在因结合力要求低低、中、更低均有可能中中中低中中脱靶效应细胞因子风暴非通用性，成本高制备过程需等待数周 精准识别肿瘤细胞的治疗前患者需要化疗， 能力实现较难对患者的身体状态有 抗病毒反应使得病毒要求实体瘤中效果不佳药物递送（核酸酶/肾代谢/难以穿透细胞膜/免疫系统清除）脱靶毒性，与靶基因同源的基因会被沉默导致脱靶毒性多数产品需要瘤内注射，不方便为满足功能性和纯化方便，结构上相比单抗有调整， 水溶性差口服吸收和透膜性差药代动力学差适用范围耐药性广主要缺点又需要使得结构上的调整不影响水溶性、免疫原性中或低难以完成复制如何实现组织特异性 FDA批准的第一个产品2018年上市ONPATTROFDA批准的第一个产品2014年上市FDA批准的第一个产品2017年上市FDA批准第一个产品2015年上市IMLYGIC进展无产品上市数据来源：siRNA：Bo HuClinical advances of siRNA therapeutics，PROTAC：Zheng SProteolysis targeting chimera (PROTAC) in drug discoveryparadigm 、王瑞峰蛋白降解靶向嵌合体的研究进展、AACR年会，溶瘤病毒：安进官网、CAR-T：再生元官网 2、多重因素驱动双抗发展，商业化转化在即 多特异性药物引领药物研发第四波浪潮多特异性药物引领药物开发的第四波浪潮。药物开发可以分为四波浪潮。第一波以阿司匹林为代表的，拥有确定的分子结构（但机理并不完全清楚）；第二波为围绕靶点展开的、确定靶点和确定分子结构的小分子药物开发；第三波是在靶点积累、重组DNA技术成熟后的重组蛋白药物的开发，第四波为多特异性的药物的开发。 图16：药物研发的四波浪潮图17：药物开发的特点确定的分子结构（但不确定靶点）确定的分子结构和确定的靶点生物药多特异性药物四波浪潮区分特点确定分子结构但不确 1）靶点不清晰定靶点2）难以针对性能和结构优化市场渗透率1）1靶点：1个药确定的靶点和确定的 2）有时可以通过生物体提取获得天然结构，分子再合成3）高通量化学/药学联合多特异性药物1）1靶点：1个药原则延续2）重组DNA技术成熟促进发展靶点为核心的开发重组蛋白药物生物药（重组蛋白）多特异性药物刚刚兴起 数据来源：Raymond J. DeshaiesMultispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation， 双抗为多特异性药物开发浪潮下的代表技术和知识的积累使得多特异性药物的开发的时代到来。从一个靶点一个药物的原则开始，对靶点的理解加深、DNA重组技术成熟、以及计算机辅助设计、高通量筛选，使得进行大规模的、结构与功能的初步验证成为可能。双抗是多特异性药物浪潮下的一朵浪花。其能实现超过单抗的更多功能，比如匹配。在细胞与细胞之间的匹配，能实现诸如免疫激活的作用。在分子与分子之间的匹配，能起到失活/重新激活的作用。 图18：多因素发展利好多特异性药物的兴起图19：多特异性药物类别举例类别例子短的干扰的RNA（经修饰偶联配体可以定位到肝细胞）一个靶点设计一个药物的原则发病机理/信号通路理解的加深DNA重组技术顺序结合的多特异性药物同时结合的多特异性药物抗体偶联药物（+细胞毒素）抗体（靶向癌细胞）-细胞因子免疫抑制剂和植物激素多特异性药物小分子匹配药物同时结合的、沙利度胺和其他分子胶水起到匹配作用拉进距离的多特异性药物靶向蛋白裂解的嵌合体以结构为基础的辅助设计/高通量筛选 连接细胞的药物（如T细胞招募功能的双抗）连接分子的药物（如艾美赛珠（双抗）生物大分子匹配药物数据来源：Raymond J. DeshaiesMultispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation， 靶点：双抗开发已建立在成熟靶点的信号通路积累上，风险下降靶点风险大幅下降：双抗使用靶点，绝大多数是临床经过验证的靶点（CD3、BCMA、CD33等）；仅有少量靶点是还未成药的，还未成药的几个靶点设计的药物也多处于III期临床。靶点对应着相关的生物学原理，使用相对成熟的，和经过验证的靶点，大幅降低了双抗研发失败的风险。图20：双抗研发使用的靶点图21：双抗研发使用的热门靶点绝大部分已成药 靶点已有药物情况靶点已有药物情况CD3BCMAHER2CD33CD19PSMA博纳吐单抗Belantamab曲妥珠、帕妥珠genmtuzumab博纳吐EpCAMCD474-1BBPD-L1PD-1 CatumaxomabMagrolimab（III期）Utomilumab（III期）Imfinzi、Tecentriq纳武单抗、派姆单抗relatlimab(III期临床）Ga 68 PSMA-11 LAG-3CD20 Ofatumumab、利妥昔单抗cMet amivantamabCD123CD38 Elzonris EGFR Necitumuma、西妥昔单抗IL-17A 苏金单抗（Secukinumab)达雷木单抗Daratumumab）（ ROR1 cirmtuzumab（II期）TNF阿达木单抗、赛妥珠单抗数据来源：Siwei NieBiology drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics 结构设计：双抗结构设计上取得突破结构设计问题已突破(下图示红色）：功能变化（识别2个表位的能力）必然来带结构变化。未满足生产要求，过去发展的60年中，技术更新主要集中在结构设计上；已有多家企业能解决结构设计的问题，并足以商业化生产，目前已经有4个品种获批上市。图22：双抗开发历程1997首个对称结构1技术/非对称983杂交瘤1995首次解决轻重链匹配的问题1960双抗概1988scFv结构单元开发念首次提出结构 1964首次证实双抗概1985T细胞招募证实1933-34首个重组的基于结构单元的结构1996KIH以及共同轻链解决链匹配问题念，并有基于片段的结构2012-13通过分别表达的抗体的交换制备双抗1999发现自然存在的双抗2009Catumaxomab欧洲上市2017艾美赛珠获批2007发现和阐2014首个直角Fab解决轻重链匹配问题2换解决轻重链匹配011结构域交2021Rybrevant获批释体内双抗的形成，以及DVD-Ig对称结 构/Bylincyto获批数据来源：Aran LabrijnBispecific antibodies:a mechanistic review of the pipeline， 人才：海外留学人员持续增长和回流提供人才支撑物理/生命科学领域出国留学人员持续增加。2019-2020年在物理/生命科学领域，我国赴美留学人数达到31293人，对比2009-2010年的16081人，复合增速达到6.88%。主要驱动因素包括1）全球经济危机后，美国的大学对经费的需求；2）中国的现代化和3）美国的政策。回流人员比例持续提升，带动科技类企业的发展。此外，根据美中经济与安全审查委员会的数据，中国赴美留学生和学者愿意留在美国的比例，在经历过2000-2003年的高点后（约92%），从2004-2007年开始下降，2014-2017年该比例约为83%，14年降低约9个百分点。 图23：物理/生命科学领域赴美留学人数持续增加图24：赴美留学人员留美意愿下降希望留在美国的比例中国当年赴美留学人数（物理和生命科学领域）增长率（%）20.0% 100%332211500000005000000050000000 1111186 428.0%6.0%4.0%2.0%0.0%.0% 90%80%70%60%50%.0%.0%5000 .0%0 0.0%数据来源：Institute of International EducationFields of Study by Place of Origin2020，Overseas Chinese students and scholars in Chinas drive for innovation 二级市场：助力未有盈利生物医药企业上市融资资本市场助力生物医药企业上市融资。香港联交所2018年发布新主板上市规则以及新兴及创新产业公司上市制度的咨询总结以来，支持的未有盈利的生物医药企业上市。上交所推出科创板，第五套上市标准（预计市值不低于40亿、至少一项处在临床II期）支持未有盈利的生物医药企业上市。2018年以来，香港联合交易所每年支持10家以上的未有盈利的生物医药企业上市融资；2020年科创板新上市的未有盈利的生物医药企业达到9家。图25：当年上市的、现未有盈利的生物医药企业数量 香港联合交易所上交所（科创板）1111642086420 131510 10 9 102018 2019 2020 2021(1-9月) 数据来源：Wind， 一级市场：生物制药的投融资快速增长医药领域的个人需求持续增长吸引资本进入。生物制药不论在中国还是世界范围，其一级市场的投融资均表现出较快的增长。2020年全球生物制药领域一级市场融资额达到330亿美元，2011-2020年复合增长率达到25%。2020年中国地区生物制药领域一级市场融资额达到95亿美元，2011-2020年复合增长率达到53%。图26：全球生物制药领域融资情况（天使轮至IPO以前）图27：中国生物制药领域融资情况（天使轮至IPO以前） 生物制药领域融资额（亿美元）增长率（%）生物制药领域融资额（亿美元，左轴）融资事件数（起，右轴）800350300250200150100 160% 1009080706050403020100140%120%100%80%60%40%20%0% 700600500400300200100050 -20%0 -40% 数据来源：动脉橙， 多重因素驱动双抗发展基于多特异性药物浪潮来临、靶点理解加深、双抗的结构设计突破、海外留学人员增加以及回流意愿增强、一级二级资本市场的助力、CXO类企业提供一站式服务简化结构设计和大规模生产技术难点，与此同时国内外的双抗临床项目已有较多的积累，我们认为双抗的发展迎来机遇。图28：双抗发展迎来机遇 生物医药海外人才增加、回流意愿增加双抗结构方面技一级&二级资本术突破/靶点理市场助力解加深双抗迎来机遇多特异性药物浪潮CXO类企业发展提供一站式服务 数据来源： 商业化前景：国内双抗行业增速超过50%，预计2030年规模超百亿美元双抗的增速将会超过单抗市场，2030年预计全球市场规模800亿美元，中国市场规模超100亿美元。双抗行业还在发展初期，预计未来10年保持高速增长。全球双抗品种目前在售仅为3个，单抗获批品种超过100个。全球市场：根据弗罗斯特沙利文的数据，2020年全球的单抗规模1749亿美元，预计2024-2030年行业增速4.2%。2020年双抗行业市场规模25亿美元，2024-2030年行业增速预计29.3%。双抗行业的增速高于单抗。中国市场：根据弗罗斯特沙利文的数据，预计2030年中国的双抗市场达到108亿美元，2024-2030年增速54.3%；单抗市场规模579亿美元，2024-2030年增速16.7%。双抗行业增速高于单抗。 图29：全球双抗/单抗药物市场规模和增速（单位：十亿美元）图30：中国的双抗/单抗药物市场规模和增速（单位：十亿美元）常规单抗双抗常规单抗双抗443322115000500050005000 807060 CAGR单抗40.4%双抗-CAGR单抗5.8%双抗2019-2024E2020-2030E 41.5% 2024E-2030E 16.7% 54.3%50403020 100500数据来源：和铂医药招股书、弗若斯特沙利文数据 双抗案例Hemlibra：满足未解决需求+扩大年龄范围+提供便利，铸就20亿美元大品种Hemlibra：逐步扩大人群，销售额超过20亿美元。Hemlibra为治疗A型血友病的药物，常规治疗需要使用凝血因子VIII，缺点是每周需要多次治疗，而且随着治疗次数增加，体内会产生VIII抑制剂，抑制凝血因子的效果。Hemlibra开发思路： 给体内有VIII抑制剂的患者提供了解决方案扩大年龄范围给体内无VIII抑制剂的患者提供便利进一步尝试能否再一次降低给药频率 图31：Hemlibra临床开发思路图32：Hemlibra销售增长和业绩驱动满足未满足的临床需求美国 欧洲 日本 其他有VIII抑制剂人群，12岁，每周给药降低给药频率2500000有VIII抑制剂人群，12岁，每周给药2无VIII抑制剂人群，12岁，每周给药15000001每月给药500 0按时间顺序，临床开发思路2017 2018 2019 2020 2021H1数据来源：罗氏2016年展示材料、罗氏历年年报整理， 双抗技术成熟度高，现阶段商业前景相对更好双抗的商业化价值突显。对比目前的部分新技术，PROTAC还没有对应产品上市，溶瘤病毒缺乏爆款，目前暂无公开信息对其进行2030年的空间预计；根据第三方的预测，对比ADC、siRNA、CAR-T，双抗在2030年的市场规模更大，将达到807亿美元。图33：双抗对比新技术的空间预测（单位：亿美元） 2020 203098765432100.000.000.000.000.000.000.000.000.0 807.0 207.032.0ADC 208.7 181.0 暂无2030预计暂无2030预计25.0 3.6 10.8 0.7 0.00.0 siRNA CAR-T PROTAC双抗溶瘤病毒 数据来源：Alnylam公告、灼识咨询报告、弗若斯特沙利文数据（药明巨诺、康宁杰瑞、和铂医药招股书）， 全球双抗处在研发向生产转化初期，百亿大单品初现全球双抗品种仅4个（其中一个已退市），目前开发还在初期阶段。Catumaxomab：治疗恶性腹水，后退市。Blincyto：2014年12月上市，2020年销售额3.79亿美元。Heml