出口药品注册技术指南.pdf

出口商品技术指南 出口药品注册 中华人民共和国商务部 1 目 录 前 言 . 2 第一章 适用范围 . 3 1.1 药品的定义 . 3 1.2 药品注册 . 3 1.3 本指南适用范围及覆盖商品 . 3 1.4 本指南涉及的商品海关税则号及商品名称 . 3 第二章 我国药品出口基本情况概述 . 4 2.1 我国医药产业概述 . 4 2.2 “十二五 “期间我国医药产业重要进展 . 7 2.3 我国药品进出口概况 . 8 2.4 我国药品在国际市场上的优势 . 21 2.5 我国医药产业发展趋势 . 22 2.6 全球医药市场发展趋势 . 23 第三章 药品注册国际标准与我国相关标准的差异 . 28 3.1 药品注册的管理 . 28 3.2 主要差异对比分析 . 30 3.3 知识产权保护 . 35 第四章 美国药品注册技术要求 . 38 4.1 美国概况 . 38 4.2 美国的医药管理制度及机构 . 38 4.3 美国药品注 册制度 . 40 4.4 美国药品审批程序 . 43 4.5 药物主文件 . 71 4.6 植物性产品的管理 . 80 第五章 欧盟药品注册技术要求 . 82 5.1 欧盟概况 . 82 5.2 欧盟的医药管理制度及机构 . 82 5.3 欧盟药品注册制度 . 91 5.4 欧盟药品审批程序 . 96 5.5 传统草药药品的管理 . 102 第六章 日本药品注册技术要求 . 107 6.1 日本概况 . 107 6.2 日本的医药管理制度及机构 . 107 6.3 日本药品注册制度 . 117 6.4 日本药品审批程序 . 128 6.5 汉方药注册 . 132 6.6 保健食品注册 . 136 2 前 言 医药产业是全球公认的最具发展前景的国际化高技术产业之一，与国计民生和经济安全密切相关，是国民经济的重要组成部分，被称为 “永远的朝阳产业 “，历来受到各国政府和人民的高度重视和密切关注。 药品是一类特殊的商品，作为国际贸易量最大的产品之一，直接关系到人们的生命健康和生活质量，在提高本国制药产业水平的同时，各国对外来药品在本国的注册也制定了严格的管理制度。 自上个世纪 60 年代开始，世界医药产业进入急剧的重组、兼并、跨国经营时期，世界医药市场尤其是化学新药市场被跨 国公司所垄断。我国医药产业竞争力尤其是国际竞争力不强，企业规模小而分散。目前，在国内市场上进口药、外资企业产品与国内企业的产品基本是三分天下，但进口药与外资企业产品占据了我国医药产品的高端市场，国内企业的产品主要是化学仿制药与中药产品。在国际市场上，我国是化学原料药主要的生产国与出口国，但生产工艺同质化，产品竞争力不强，价格是其主要竞争手段。产品价格一路走低，既增加国外对我国出口产品提出反倾销和其他保障措施的危险，又损失了大量利润，加大了资源与环境成本。因此，扩大我国医药产品出口，尤其是扩大我国高附加值的药 品制剂的出口，加快开拓国际市场和利用国外资源，加速发展和壮大我国的医药产业，不仅是一项世纪性的经济工程，更是构建和谐社会，维护国家安全，惠及十几亿人口健康的民生工程，具有特殊的战略意义。 为推进我国医药产业的国际化，帮助更多的医药企业进入国际市场，我们按照商务部商务政策与业务信息发布系统开发运行及内容维护项目和对 “出口商品技术指南 “的有关要求，受商务部的委托，中国医药保健品进出口商会组织编写了出口药品注册技术指南，本指南主要对欧美日等药品注册制度较为成熟的发达国家或经济体的药品注册技术要求进行研 究，供医药企业进行药品境外注册时参考。 本指南所引用数据截止期为 2014 年 3 月。 本指南由中国医药保健品进出口商会组织编写。 在本指南的编制过程中，我们力求全面调研、多方咨询、查证，以使本指南的资料全面、详实、准确，不足之处敬请见谅。 3 第一章 适用范围 1.1 药品的定义 依据中华人民共和国药品管理法定义，药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。 1.2 药品注册 药品注册，是国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。其根本目的是通过科学评价保证上市药品安全有效，保障和促进公众健康。在药品研制、生产、流通、使用一系列环节中，药品注册管理处于药品监管的起始阶段，是从源头上对药品安全性和有效性进行评估和实施监管的重要手段。 1.3 本指南适用范围及覆盖商品 目前我国出口药品主要分为中药材及饮片、中药提取物、中药保健品、中成药、化学原料药、化学药制剂、生化药等。而涉及到在国外进行注册的产品主要是化学药制剂、化学原料药、中成药等，在国际上，欧盟、美国和日本对药品注册较为严格，也是我国制药企业进入国际市场的主要技术性贸易壁垒，故本指南主要针对欧盟、美国和日本等国家或地区的药品注册技术要求。 在指南使用及推广过程中，将逐步完善其他市场的医药法规和注册技术要求。 1.4 本指南涉及的商品海关税则号及商品名称 在海关使用的国际商品编码中，商品分类的 “药品“ 仅限于编码第六类 “化学工业及其相关工业的产品“ 中第三十章 “药品 “，以及第二十八章和第二十九章的 “无机和有机化学品 “中的部份产品。我国近年医药产品进出口主要使用中国医药保健品进出口商会的统计口径，范围较海关国际商品编码分布要广，主要原因是将国际上未列入 “药品 “统计的“ 中药材 “列入统计。 本指南所涉及的商品编码主要有，海关税则第 4 章的 3 个商品，第 5 章的 4 个商品，第 9章的 12 个商品，第 12 章的 33 个商品，第 13 章的 6 个商品，第 15 章的 2 个商品，第 17 章的2 个商品，第 21 章的 2 个商品，第 25 章的 1 个商品，第 28 章的 8 个商品，第 29 章的 227 个商品，第 30 章的 69 个商品，第 33 章的 10 个商品，第 34 章的 3 个商品，第 35 章的 10 个商品，第 38 章的 3 个商品。（详情见中国医药保健品进出口商会年度分商品进出口统计） 医保商会的统计口径比较宽泛，与国际上的统计虽存在较大的统计差异，但能比较真实地反映我国医药保健品产品进出口和产业发展的实际情况，而且多年来一直在国内外被广泛引用，所以本指南采用这一统计口径。 4 第二章 我国药品出口基本情况概述 2.1 我国医药产业概述 药品是人类用于预防、治疗、诊断疾病的特殊商品。医药产业集资本、技术和知识密集型为一体，与国计民生和经济安全密切相关，是国民经济的重要组成部分，被称为 “永远的朝阳产业“ ，在各国的产业体系和经济增长中都起着举足轻重的作用。因此，医药产业成为世界各国广泛重视并大力发展、相互展开激烈角逐的一个焦点领域。在我国，医药产业越来越为全社会关注，该产业的健康发展对解决人民群众 “看病贵“ 的问题，对促进我国政府早日实现 “人人享有卫生健康“ 的战略目标都有重要意义，是构建社会主义和谐社会的重要内容。 随着我国社会和经济的发展，人民卫生保健服务水平进一步提高，医药市场规模逐步扩大。近年来，我国医药行业一直保持较快的增长速度，医药工业产值保持两位数年均增长速度，经济运行质量与效益不断提高。医药行业快速的发展与国民经济的快速发展和居民生活水平的提高密切相关，同时，医药行业快速发展离不开医疗保障体系的建立和完善，它极大促进医疗需求的释放，行业盈利能力不断提高。 2013 年是“ 十二五 “承上启下的一年，在世界经济 “弱复苏“ 、国内宏观经济增速放缓的背景下，医药工业继续保持了较快增长，主营业务收入突破 2 万亿大关，技术创新、质量提升、国际化等 “十二五“ 重点任务也取得了突出进展，但经济增速出现回落，原料药产能过剩等问题依旧突出，医药 工业调整结构和转型升级的任务更加紧迫。 2.1.1 工业增加值增长情况 根据统计快报数据， 2013 年医药工业增加值同比增长 12.7%，增速较上年的 14.5%有所回落，但高于全国工业平均水平 3.0 个百分点，处于各工业大类前列，在整体工业增加值中所占比重不断增加。从季度情况看，各季度累计增速分别为 14.0%、12.6% 、12.9% 、12.7% ，增势平稳，未出现大的波动。 图 2-1：历年医药工业总产值的增长趋势 5 图 2-2：工业增加值增速及在全国工业占比 2.1.2 主营业务收入情况 根据统计快报数据， 2013 年医药工业规模以上企业实现主营业务收入 21681.6 亿元，同比增长 17.9%。主营业务收入突破了 2 万亿元大关，但增长速度较 2012 年的 20.4%下降了 2.5 个百分点，自 2007 年以来首次低于 20%。八个子行业中，中药饮片、制药装备、卫生材料及医药用品、中成药的主营业务收入高于行业平均增长水平，生物制品、医疗器械、化药制剂、化学原料药的主营业务收入增速低于行业平均水平，化学原料药继 2012 年继续成为增长最慢的子行业。 中西部地区医药经济增速快于东部地。 2013 年医药工业主营业务收入居前 5 位的地区是山东、江苏、广东、河南、吉林，共有 17 个省、区、市的主营业务收入增速超过行业平均水平，中西部地区的增速整体快于东部地区，一些传统医药强省（市），如浙江、河北、上海等，增6 长明显放缓。利润总额居前 5 位的地区是山东、江苏、广东、河南、北京， 19 个省、区、市的利润总额增速超过行业平均水平，有 5 个地区利润总额出现负增长。 表 2-1：2013 年医药工业主营业务收入完成情况 行业 主营业务收入 (亿元 ) 同比 (%) 化学药品原料药制造 3819.9 13.7 化学药品制剂制造 5730.9 15.8 中药 饮片加工 1259.4 26.9 中成药制造 5065 21.1 生物药品制造 2381.4 17.5 卫生材料及医药用品制造 1398.2 21.8 制药专用设备制造 138.2 22.3 医疗仪器设备及器械制造 1888.6 17.2 合计 21681.6 17.9 2.1.3 整体营业能力 根据统计快报数据， 2013 年医药工业规模以上企业实现利润总额 2197.0 亿元，同比增长17.6%，增速较 2012 年下降 2.8 个百分点。营业收入利润率为 10.1%，较上年低 0.03 个百分点，略有下 降，八个子行业中，化学原料药和中药饮片利润率低于行业平均水平。 2013 年医药工业规模以上企业实现利税总额 3336.3 亿元，同比增长 17.6%。亏损企业数量同比增加12.8%，亏损总额同比增加 9.6%，显示企业效益进一步分化。 表 2-2：2013 年医药工业利润总额及利润率 行业 利润总额 (亿元 ) 利润率 (%) 利润率同比（百分点） 化学药品原料药制造 284.7 7.45 0.02 化学药品制剂制造 639.4 11.16 0.06 中药饮片加工 94.2 7.48 0.23 中成药制造 538.4 10.63 0.03 生物药品制造 282.4 11.86 -0.45 卫生材料及医药用品制造 142.2 10.17 0.14 制药专用设备制造 16.5 11.91 -0.27 医疗仪器设备及器械制造 199.2 10.55 -0.37 医药工业 2197 10.13 -0.03 2.1.4 进出口情况 根据统计快报数据， 2013 年医药工业规模以上企业实现出口交货值 1606.4 亿元，同比增长 5.8%，与 2012 年比增速下降 1.5 个百分点，仍处于自 2012 年以来的个位数增长。根据海关进出口数据， 2013 年医药出口额为 511.8 亿美元，同比增长 6.8%，增速较 2012 年下降 0.1 个百分点，其中出口居前列的化学原料药出口额为 236.0亿美元，同比增长 2.6%，医院诊断与治疗设备出口额为 84.8 亿美元，同比增长 9.5%。 7 2.1.5 固定资产投资情况 2013 年医药工业规模以上企业共完成固定资产投资额 4526.8 亿元，同比增长 26.5%，投资规模在全国制造业中位居前列，增长速度高出制造业平均水平 8 个百分点，延续了 “十二五“以来快速增长的势头。根据调研，企业投资的重点是 GMP 改造升级、新厂 区建设和新产品产业化。 2.2 “十二五 “期间我国医药产业重要进展 如前所述，医药产业是我国发展最快的产业之一，同时，也是全球增长最快的医药市场之一。作为发展迅速的新兴市场，中国药品行业一直继续保持 10%以上的增长速度，特别是 “十二五“ 期间，我国医药产业发展实现重大进展。 2.2.1 医药创新成果突出 国家加大对医药创新支持力度，以企业为主体的创新体系不断加强，创新成果数量增加，质量提高。 2013 年食药监总局共批准药品注册申请 416 件，其中境内注册的化学药新药 91件，中药新药 15 件，生物制品 12 件，新药所占比重增加。 表 2-3：2013 年批准上市药品情况 注册分类 新药 改剂型 仿制药 进口药 合计 化学药品 91 22 187 74 374 中 药 15 9 3 0 27 生物制品 12 3 15 合 计 416 新药研发品质逐步提升。化药方面，创新药研发数量增加， 2013 年食药监总局新受理的化药 1.1 类注册申请为 106 件，较上年增长 36%。 2013年国内企业成功开发上市了具有自主知识产权的帕拉米韦、海姆泊芬、吗啉硝唑等创新药物，成功仿制甲磺酸伊马替尼、达沙替尼等通用名药大品种， 为重大疾病治疗和降低医疗成本提供了支持。中药方面，开发上市了质量可控程度较高的有效部位中药龙血通络胶囊等品种，以及在适应症上具有传统治疗优势的榆栀止血颗粒等品种。生物药方面，疫情防控急需的手足口病灭活疫苗和 Sabine 株脊髓灰质炎灭活疫苗完成了临床研究；作为生物药领域最活跃的抗体药物，眼科用药康柏西普获批上市，使国内企业可生产的抗体药物达到 10 个，另有 20 个左右的品种正在进行临床研究或进入申请生产阶段，涵盖了多数全球抗体药物 “重磅产品“ 。医疗器械方面，国产大型医疗设备 PET-CT 获批上市，有助于降低医疗机构 采购成本，植入式脑起搏器获得了注册证书。 2.2.2 质量标准逐步提升 我国新版 GMP 于 2010年制订并逐步实施，为保证无菌药品生产企业于 2013年底前完成GMP 升级任务，保障市场供应，相关部门加强政策引导和资金支持，推动企业加快实施新修订GMP。在各项政策措施的推动下，截至 2013 年底，全国共有 796 家无菌药品生产企业全部或部分车间通过新修订药品 GMP 认证，占全部无菌药品生产企业（ 1319 家）的 60.3%；通过认证的品种覆盖国家基本药物目录（ 2012 年版）中的全部无菌药品，覆盖国家医保药品目录和临8 床常用药品中无菌药品的 98.7%，总产能达到 2012 年无菌药品市场实际需求的 160%以上，对尚未覆盖的个别品种，企业进行了产品储备，整体上市场供应得到有效保证，无菌药品生产质量标准升级实现了平稳过渡。新修订 GMP 参照世界卫生组织、欧盟等国际先进标准制定，通过实施，我国无菌药品质量保障能力和风险控制水平明显增强。此外，国家标准提高行动计划稳步推进，仿制药质量一致性评价逐步开展，都促进了我国药品质量水平提升。 2.2.3 兼并重组活跃 2013 年工信部联合 12 个部委下发关于加快推进重点行业企业兼并重组的指 导意见，引导包括医药在内的重点行业开展兼并重组，提高资源配置效率。医药行业兼并重组活跃，很多优势企业将兼并重组作为企业做大做强的重要途径，特别是一些上市公司借助资本市场融资功能，通过并购实现快速增长。据不完全统计， 2013年，国内企业间共发生并购 150 起以上，交易金额 350 亿元以上。规模较大的兼并重组项目包括：中国医药保健品股份公司吸收合并河南天方药业股份公司，国药集团盈天医药收购同济堂药业，济川药业 “借壳 “洪城股份上市，上海莱士血液制品并购郑州邦和药业，华润三九收购桂林天和药业等。医药工业和商业企业间的跨界并购增多，医疗服务业成为医药企业并购的热点。国内企业境外并购开始起步，一些有实力的企业通过境外并购获取产品、技术，搭建进军国际市场的平台， 2013 年规模较大的境外并购项目有：复星医药收购以色列医用激光企业 Alma 公司，深圳迈瑞收购美国超声诊断系统生产企业 ZONARE 公司，上海微创医疗收购美国 Wright 医疗集团的骨科关节产品业务等。2013 年 12 月，深圳海普瑞公司拟以 2.23 亿美元收购美国肝素企业 SPL 公司，如顺利完成，将成为药品领域规模最大的境外并购之一。 2.2.4 制剂国际化呈现良好趋势 根 据海关进出口数据， 2013 年我国化药制剂出口 27.1 亿美元，同比增长 5.8%，受出口价格下降等因素影响，增速较上年有所下滑。但同时，随着越来越多企业投入该领域，我国制剂国际化呈现出良好趋势。我国企业已有 20 个左右品种在发达国家开展新药临床研究（ IND），在欧美发达国家获得的仿制药批件（ ANDA/MA）累计达到近百个，40 家以上制剂企业通过了欧美或 WHO 的 GMP 认证，制剂出口逐渐从承接国际市场代工为主向发展自主产品转变。经过多年摸索，国内企业开发出一些适合自身特点的制剂国际化路径，出口产品逐步从传统大宗仿制药 ，向缓控释制剂、专科用药、首仿药等方面延伸。其中，华海药业积极开发缓控释制剂和改变给药途径产品， 2013 年制剂出口约 8000 万美元，新产品拉莫三嗪控释片在美国销售取得了突破，一些传统的化学原料药优势企业，依托原料药国际市场优势，向制剂国际化延伸，可形成全产业链国际竞争力。中国生物技术集团公司成都生物制品所的乙脑减毒活疫苗在十余个国家成功注册，并于 2013年 10 月通过 WHO 预认证，成为国内首个获得 WHO 预认证的疫苗产品，是我国生物制品发展水平与国际接轨的重要标志。 2.3 我国药品进出口概况 2.3.1 我国医药对外贸易现状 近年来，全球医药经济维持 “弱增长“ 格局，发达国家经济复苏势头日显，发展中国家经济增速放缓，国际市场需求依然低迷。国内医药产业进入转型关键期，既有的比较优势正在丧失，而拉动贸易增长的新动力尚未显现。 2013 年我国医药对外贸易在逆境中前行，稳定增长的9 基本态势得以维持。数据显示，全年我国医药保健品进出口额达 896.93 亿美元，同比增长10.27%。其中，出口 511.80 亿美元，增长 6.84%，进口 385.13 亿美元，增长 15.17%，对外贸易顺差 126.66 亿美元，同比下降逾 12%。进、出口 规模均超过去年水平，但出口增速有所下滑。我国药品（中西药类产品）进出口总额达到 466.2亿美元，与 2009 年相比增长 54.8%，年均复合增长率达到 15.7%。其中出口 268.9 亿美元，进口 197.3 亿美元，分别是 2009 年的142.3%和 176.0%，国际竞争力进一步加强。贸易顺差逐渐减小，由 2009 年 76.9 亿美元下降至2013 年 71.6 亿美元。（见表 2-4、图 2-3） 表 2-4：2009 年- 2013 年我国药品进出口规模表 单位：亿美元， % 年份 进出口 出口 进口 金额 增长率 金额 增长率 金额 增长率 2009 301.1 14.3 189 10.8 112.1 20.9 2010 354.6 17.8 227.7 20.5 126.9 13.2 2011 443.5 25.1 267.3 17.4 176.2 38.8 2012 483.9 9.1 257.3 -3.7 181.6 3.1 2013 466.2 -3.7 268.9 11.5 197.3 8.6 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 图 2-3：2009 -2013 年我国药品进出口规模图 表 2-5：2009 年- 2013 年我国中药产品进出口规模表 单位：亿美元， % 年份 进出口 出口 进口 金额 增长率 金额 增长率 金额 增长率 2009 18.6 14.3 13.9 12.2 4.7 21.1 2010 22.6 21.5 17.1 23 5.5 17 2011 28.6 26.5 21.5 25.7 7.1 29.1