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1 请参阅本文最后一页免责声明 从人类疾病谱挖掘医药投资机会 2019 年 2 月 18 日 从人类疾病谱挖掘医药投资机会 报告日期： 2019年 2月 18日 1. 开篇 ： 慢性病登上 时代 舞台 满足 患者 的 临床 需求是医药研发创新 永恒 不变的主题 ，也是 医药投资人按图索骥 挖掘投资机会 最直接的方式。 医药产业之所 以能够长青，根本原因在于，人类 对更高质量的健康生活状态 日 益突出的 向往和追求。归根结底 ，持续旺盛的需求 推动了医药行 业的创新与投资， 支撑 起 医药行业长期 蓬勃发展 。 而与旺盛的 临床 需求对应的，是人类的疾病 谱及其变化。 在 我们 眼里，人类疾病的病因可以分为两大类，一种是外源性疾病， 比如受细菌或病毒感染而获得的疾病，如传染类的疾病 （呼吸道 感染） 、丙肝、宫颈癌、艾滋病等；另一 类 疾病属于人体内源性 疾病（ 也 受外界因素影响），由自身机制 代偿过度 引起（如自身 免疫系统）或者器官功能不全引起的疾病，这类疾病大多为 多病 因 或无明确病因 ，比如：高血压、糖尿病、肿瘤、类风湿性关节 炎等。对于外源性的疾病，人类似乎总能够采取策略对他们赶尽 杀绝，达到治愈的效果。 而对于 内源性 、 病因不明的疾病，人类 目前似乎 “束手无策 ”， 只能 延缓和控制病情 ，成为慢性病。 20 世纪 70 年代末，中国基本完成了疾病谱的转变，我国疾 病死亡的主要原因由急性传染病转变为慢性病， 慢性病导致的死 亡人数占全国总死亡人数 比例 超过 85， 成为全国总病死率之 2 请参阅本文最后一页免责声明 从人类疾病谱挖掘医药投资机会 2019 年 2 月 18 日 首。 Lancet的一项调查统计了 1990 年和 2013 年两个时间点 中国人死亡的病因统计，囊括了 240 种的疾病或伤害。 我们 将其 按照 2013 年死亡病因降序排列，并将 年 死亡人数增加的疾病 标 注成 了红色，如下表所示： 我们 从这张 表格中发现 很多有意思的 现象 ，分享如下： 1、 该 表 描述的是中国在 1990年和 2013年死亡的病因统计， 隐含存在着两个变量，一是人口数量的变化： 1990年人口为 11.43 3 请参阅本文最后一页免责声明 从人类疾病谱挖掘医药投资机会 2019 年 2 月 18 日 亿， 2013 年 13.61 亿 ； 二是人口结构的变化， 中国 人口 趋向 老龄 化。因此 1990 年和 2013 年 死亡人数相同的病因 ，不能得出，发 病率和死亡率一致的结论。 2、 从大的趋势上来 讲 ： 传染性疾病如腹泻，下呼吸道感染、肠道线虫 、脑膜炎 等 感染类疾病 死 率因为抗生素的发明 和普及 大幅度降低 ； 产妇紊乱症（产妇出血）、新生儿疾病（早产）、营养不良 等因为医疗设施和医疗技术的改善其 病死 率也大幅度降低 ； 慢性病如心血管、肿瘤、糖尿病，类风湿性关节炎 、艾滋 病 虽然有药物改善， 但 药物无法治愈 ，且 患病率不断提高，导致 病死率 逐年上升； 一些 疾病领域 尚处于无药可治的状态 ， 如阿尔兹海默、 帕金森病 、慢性肾病等 随着人口老龄化， 发病率不断升高，因此 这类疾病的 每年死亡人数 正在大幅度提升 。 3、 死因前三的疾病分别是心脑血管类疾病、肿瘤、和慢性 阻塞性肺疾病（ COPD），这三类疾病将近占了中国病死的 80%， 属于当之无愧的大病种。 心血管类疾病的研发集中 在 1980s，有诸多机理的降压、 降脂、抗凝类的药物， 这些 也都成为了 90 年、 00 年的超级重磅 药物，现在药企对这一领域的创新药物研发投入 相对较 少 。 因为 现有的药物 有效性和安全性都较好，基本满足 部分 临床需求。 4 请参阅本文最后一页免责声明 从人类疾病谱挖掘医药投资机会 2019 年 2 月 18 日 肿瘤的研发是当下所处时代最热门的研发和投资领域， 吸金无数 。 PD-1 的出现，给人类带来了治愈肿瘤的希望，但这 一临床需求远远还未满足，因此资本更加集中到抗癌大战中，属 于当下的研发进行时。 COPD 是一种进展性的不可逆疾病，目前的药物可以延缓 疾病的进展， 但也无法逆转疾病，此外 该类药物渗透 率还较低， 加上制剂一般是吸入制剂，仿制难度较高，国产替代率较低，因 此仿制药还存在较大的机会。 4、 如果除去交通和意外伤害，阿尔兹海默等老年痴呆病已 经成为中国第四大致 死病因，这是非常令人震撼的事情。而且这 一领域几乎也无药物可用，发病率又在不断提高，因此神经系统 类疾病如阿尔兹海默、帕金森、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化症 等将是下一个人类需要攻克的大疾病。 5、 肝硬化、肝炎、慢性肾病，肾炎、肺纤维化， 这些 因其 他因素（酒精、空气污染）或者慢性病（糖尿病）导致的并发症， 发病率 和死亡率都在 也不断提高，目前也没有很好的药物能够控 制 和逆转 。如 NASH（非酒精性脂肪肝）已经成为当下投资的热 点， 这些都将 是 未来 慢性病 中的 蓝海市场。 6、 酒精使用障碍，主要是酒精滥用问题 ； 药物使用障碍， 如阿片类、可卡因和安非他明等成瘾，这类疾病尤其给美国带来 5 请参阅本文最后一页免责声明 从人类疾病谱挖掘医药投资机会 2019 年 2 月 18 日 了非常沉重的医疗负担，但目前也没有很好的替代药物和戒断药 物。 7、 肌肉骨骼类疾病如类风湿性关节炎的发病率在不断上升， 这领域也诞生了当今的药王修美乐。虽说相较于去过去，药物治 疗已经有了较大的改善，但这类自身免疫性疾病如类风湿性关节 炎 、强直性脊柱炎、 系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎等仍没有得 到 满意 的 临床 满足。 以上统计的是较为常见的疾病致死病因，不包括还有众多的 罕见病，比如 :特发性肺动脉高压、特发性肺纤维化，全身型重症 肌无 力 等；另外还有很多常见的大众疾病并不致死，但影响人们 的生活质量：比如肥胖、脱发、前列腺增生、膀胱过度活动症、 NASH、疼痛、化疗后呕吐、睡眠障碍、干性老年黄斑变性等。 因此 ，我们仍有大量的疾病领域仍未得到很好的治疗。 2. 中篇： 下一个慢病机会在哪里？ 从人类疾病谱的发病率演化可以很好的预知未来 庞大的市 场；从当下的疾病死亡率变化可以观察到哪些疾病尚未得到治疗 满足。在 挖掘下一个慢病领域机会前，我们不妨以史为鉴，回顾 一下过去近三十年的重磅药物 演变 历程。 我们 统计 了 1990 年， 2000 年和 2015 年这三个时间节点全 球销量前 10 的药 物 ，如下： 6 请参阅本文最后一页免责声明 从人类疾病谱挖掘医药投资机会 2019 年 2 月 18 日 7 请参阅本文最后一页免责声明 从人类疾病谱挖掘医药投资机会 2019 年 2 月 18 日 这三张图很好的代表了 不同时期下，制药行业对某些疾病领 域的追棒，以及 相关靶点的发现推动疾病治疗 进展 ： 90 年 代： 主打 高血压（ 选择性 受体阻断剂、钙通道拮 抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂 ） ； 以及 cox-2 非甾体类 小分子 抗炎药 ； 抗生素 、 H2受体拮抗剂 治疗消化性溃疡 等疾病 2000 年 ， 他汀类 降血脂（ HMGCR 抑制剂 ） ；质子泵抑 制剂针对 抗 消化系统类疾病；以及抗 抑郁 （ 5-HT） 、癫痫类 精神 药物 和一些抗生素 2015， 主要为 自身免疫疾病药物和肿瘤用药 、 甘精胰岛 素 和列汀类 糖尿病用药 ； 这三个时间 年份 ， top5 的药物 都是诞生在大众型慢性疾 病领域中，榜单的交替是由新靶点和新机制的药物来推动。 从 15 年药物榜单中，可以发现两个趋势 （ 1） 现 今 的 药物治疗领域不在是单一的小分子的天下， 2015 年的 销售 榜单中，前十大药物分别有单抗，多肽，小分子， 疫苗 。且如果除去丙肝类的小分子药物，生物药的销售额有压倒 性的优势。 （ 2） 治疗 多发性骨髓瘤的来那度胺虽然不是大众类慢性疾 病，但也不妨成为重磅药物 ，而且 会有越来越多的孤儿药会获得 很好的经济收益。 以上， 我们 在众多疾病 领域取得一些 成就 ， 靠的对 疾病 更深 8 请参阅本文最后一页免责声明 从人类疾病谱挖掘医药投资机会 2019 年 2 月 18 日 刻的认知和有一些 突破 性的 新靶点或者新机制 的发现 ，这其中就 存在很多的运气成分。 而对于 目前 很多其他领域还没有 很 好的临 床治疗手法，一方面在于 这些疾病更难对付，另一方面在于我们 对此认知不够，或者还不够好运， 而不是没有临床需求。 其实我们可以设计多个维度来定性或者定量评价不同的疾 病 临床需求 程度 。 我们 个人 常 用 以下 几个维度 来评判 疾病的需求 （ *越多，表示临床需求程度越高） ： 显而易见，无药可用、大众疾病、终身服药、高致死率、发 病率 不断上升 的疾病是最为理想的 研发或者投资 的 疾病领域。 研 发人员或投资 人 可以按照疾病谱的 角度 来挖掘下一个 超级重磅 药物的机会。 当然， 除了大家热 仿 的糖尿病，肿瘤 领域 ， 或者投资火热的 NASH，和魔咒般的阿尔兹海默 症外 ， 在 我们 心目中也有一些急 9 请参阅本文最后一页免责声明 从人类疾病谱挖掘医药投资机会 2019 年 2 月 18 日 需满足的重大慢性疾病领域： 1、 肥胖 柳叶刀杂志刊发了一项迄今规模最大的肥胖研究 ， 研究 表明，当前全球范围内肥胖人口数量已达 6.4 亿 。 肥胖同时产生 很多并发症，包括 型糖尿病、高血压、代谢性综合征、血脂异 常、心肌梗死、中风、某些癌症、睡眠呼吸暂停和骨关节炎等。 肥胖已经严重影响到了众多人的身体健康 ， 也给社会带来了极大 的经济负担。 目 前，上市的减肥药比较少，且安全性不高、疗效 有限、不良反应较多 。同时医师和 患者对于用药物干预肥胖的认 知还不够，因此这个疾病领域较长远来看， 是一片大蓝海 。 2、 慢性肾病 据 2017 世界肾脏大会发布报告显示，全球每 10 人当中就 有 1 人患有肾脏疾病，而大多数人对患有肾病并不自知。 根据流 行病学研究，中国成人慢性肾病患病率为 10.8，住院患者急性 肾损伤（ AKI）约为 4 。作为糖尿病最重要并发症之一的糖尿 病肾病 (DKD)在临床实践中，目前 也 没有特定的药物 可以 影响 DKD 的病程 。 因此 慢性肾病 领域尚处于无药可治的状态。 10 请参阅本文最后一页免责声明 从人类疾病谱挖掘医药投资机会 2019 年 2 月 18 日 3、 痛风 即 高尿酸血症 ， 也成为既高血压、高血脂和高血糖之后的 “第 四高 ”，对人类健康的危害性不言而喻。 全球年发病率在 0.20%- 0.35%之间。其中，美国痛风患者患病率约为 3.9%。 目前该领域 治疗药物相对较少，且非伤肝就伤肾，经典药物别嘌醇存在较为 严重的超敏反应 。 目前全球研发管线中最活跃的仍属 URAT1 抑 制剂 ，该靶点 已有 2 个药物上市，苯溴马隆和雷西纳德（ Lesinurad、 Zurampic）。但这两个药物均有肝肾毒性等副作用的限制，不能 在临床上长期使用 。因此该领域亟待机制明确，副作用小的优秀 药物出现。 4 、 疼痛 （慢性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛） 根据 2018 年 2 月 BIO 发布的关于非阿片类药物开发的报 告，美国多达 1 亿人患有慢性疼痛，每年造成的医疗保健花费超 过 6000 亿美元。每年死于阿片药物过量的人数多于在机动车事 故中死亡的人数。 整个医药行业在开发非阿片类，非成瘾性疼痛 替代药物方面进展缓慢，其原因包括缺乏关于疼痛的基本科学理 解，以及市场接受新药的疑虑。 但毫无疑问，人类急需能够像阿 11 请参阅本文最后一页免责声明 从人类疾病谱挖掘医药投资机会 2019 年 2 月 18 日 片药物的疗效但不成瘾的非阿片类药物。 以上挑选出来的疾病领域仅为 我们 一家之言， 目的是为了抛 砖引玉， 引发 同仁们 思考 ， 站在疾病谱的角度上，共同挖掘投资 机会。 3. 尾篇： 医药的未来发展方向 在哪里？ 不断改变的临床需求和 不匹配的 治疗水平是人类健康事业 发展的主要矛盾，创新药研发行业因为这种 需求和 矛盾而生 。 创 新 疗法的 发明 延长了人类的寿命，而寿命的延长又催生出新的疾 病谱 以及更替了旧的疾病矛盾，从而 衍生出 新的治疗需求。有需 求自然就有市场，有市场 自然就有 就有研发 和投资 的动力。因此， 疾病谱的变化与创新药的研发互为因果，这种因果的交叉演化推 动了制药行业 蓬勃 发展。 截止目前，人类的预期寿命已经接近 80 岁， 回顾 过往人类 对抗疾病的历程， 我们 有如下的思考： 1、 抗生素领域： 细菌同人类的生存竞争， 轮番占据上风。 为了能够同 时对抗多种细菌，人类热衷于开发广谱抗生素。但 物 竞天择， 耐药菌不断滋生，成 为 杀不死的 “超级病菌 ”。 目前抗 生素的研发 形 势依然严峻， 我们对众多的耐药菌仍无计可施 ，这 些感染仍旧夺取了众多人的性命 。 2、 心 脑 血管、糖尿病 等疾病领域 ： 虽已有较多的药物，但 仍然是 出超级重磅炸弹的领域 ， 当然也是大药企玩的游戏。 这类 12 请参阅本文最后一页免责声明 从人类疾病谱挖掘医药投资机会 2019 年 2 月 18 日 领域 新机制的创新药物 也存在机会 ， 但 大 多 需要 跟老药头对头 比较，获得更好的生存获益，比如： Repatha（ PCSK9）、阿哌沙 班（抗凝）、 Entresto（慢性心衰）、索马鲁肽（糖尿病），这些都 是近几年出来的 这个领域 新机制的药物，单个药物的预计销售峰 值都超过 50 亿美金。 3、 目前人类只是完成了心血管、糖尿病、 COPD、类风湿性 关节炎、艾滋病等大众疾病的慢性化控制，但仍有许多其他领域 的大众慢性病，仍然急缺 治疗，如上文提到的： 肿瘤、 肥胖、 NASH、 慢性鼻窦炎、睡眠障碍、 慢性肾病、肝硬化、 镇 痛、阿尔兹海默、 帕金森等疾病， 斑秃、干性黄斑病变、痛风、 肺 纤维化、肺动脉 高压 、骨质疏松 、 1 型糖尿病 等 这些都还是片蓝海，亟待人们去 攻克。 4、 除了大众慢性病这一条线， 开发罕见病（孤儿药） 也越 来越受到大药企的喜爱，因为无药可治，研发成功率高，临床推 进速度快等。人类还有大一波罕见病束手无策如：肌萎缩侧索硬 化症、特发性肺动脉高压、 苯酮尿症等 ，这些疾病 也存在不少的 投资机会 5、 大众类的慢性疾病（多病因或病因不明），目前只能做到 延缓病情恶化，尚不能逆转疾病的进展，那么我们在 未来是否能 够从延缓到逆转再到治愈 ？ 6、 目前人类对大多数的疾病还认知不全， 以及诊断和就医 观点的落后， 采取的治疗手段多是发病末期治疗法，就如扁鹊治 13 请参阅本文最后一页免责声明 从人类疾病谱挖掘医药投资机会 2019 年 2 月 18 日 疗蔡桓公 。 高明的医师应该是扁鹊的大哥， 那未来的发展趋势是 否从疾病的治疗上升到疾病的预防 ，比如将更多的研发精力从 拯救晚期癌症病人到预防癌症呢？现在就有不少抗癌研究就从 抑制癌症转移和复发入手。 7、 人类健康 事业 最终面临的问题 还是 长寿 （包括器官衰竭） 的问题， 我们 目前还没有可靠的技术手段来验证可以 抗衰老 。 但 相关的研究 有很 多 ， 诸如：线粒体、肠道菌群、输血、靶向衰老 细胞。由于衰老的过程太过复杂，现阶段我们对于该过程的认知 并不足够深入 。 尽管如此，我依然相信衰老的过程 是可逆的 ， 道路曲折，但未来光明。 全文 总结： 我们 整篇文章梳理 了 人类疾病谱 和重磅药物的 演变，目的是想给读者提供一种从疾病谱的角度来 思考 创新药的 研发 和 投资的思维。 其中掺杂了 我们 个人看好的慢病领域，为的 是 为了 抛砖引玉，和医药同仁们一起思考。医药的 VC 或者产业 并购基金 可以 按照疾病领域进行 提前 赛道式布局， 当然这也 只 是 其中一种思路。 从对抗疾病发展的角度来看，我们只是才取得了一点点的成 绩， 还有 很 多的疾病需要 更好的 预防 和 治疗 。人类对健康的渴望 日益突出，医药领域的创新会更快速 地 前进 ，对此我们更加有信 14 请参阅本文最后一页免责声明 从人类疾病谱挖掘医药投资机会 2019 年 2 月 18 日 心。医药行业 未来还有很多的事情 要 去做， 哪怕再发展一百年， 我 们 相信也 会 有很多未满足的临床需求。 智银资本会一直 坚守 医 药 这块宝地， 专业、高效、赋能、 专注医药 产业 一百年！ 参考文献： 1.Zhou, Maigeng, et al. Cause-specific mortality for 240 causes in China during 19902013: a systematic subnational analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. The Lancet 387.10015 (2016): 251-272. 2.Roth, Gregory A., et al. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 19802017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet 392.10159 (2018): 1736-1788. 3.Zhu, Bifan, et al. Disease burden of COPD in China: a systematic review. International journal of chronic obstructive pulmonary disease 13 (2018): 1353. 免责声明 请参阅本文最后一页免责声明 免责声明 本报告仅供 智银资本 （以下简称“本公司”）的客户使用。本公司不会因接收人收到 本报告而视其为客户。 本报告是基于本公司认为可靠的已公开信息，但本公司不保证该等信息的准确性或 完整性。本报告所载的资料、工具、意见及推测只提供给客户作参考之用，并非作为或 被视为出售或购买证券或其他投资标的的邀请或向人作出邀请。 客户应当认识到有关本报告的 相关 推荐等只是研究观点的简要沟通，需以本公司 sz- 本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断，本报告所 指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可能会波动。在不同时期，本公司可发出 与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。 客户应当考虑到本公司可能存在可能影响本报告客观性的利益冲突，不应视本报告 为作出投资决策的惟一因素。本报告中所指的投资及服务可能不适合个别客户，不构成 客户私人咨询建议。本公司未 确保本报告充分考虑到个别客户特殊的投资目标、财务状 况或需要。本公司建议客户应考虑本报告的任何意见或建议是否符合其特定状况，以及 （若有必要）咨询独立投资顾问。 在任何情况下，本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议。在 任何情况下，本公司不对任何人因使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责 任。 若本报告的接收人非本公司的客户，应在基于本报告作出任何投资决定或就本报告 要求任何解释前咨询独立投资顾问。 本报告的版权归本公司所有。本公司对本报告保留一切权利。除非另有书面显示， 否则本报告中的所有材 料的版权均属本公司。未经本公司事先书面授权，本报告的任何 部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝、复印件或复制品，或再次分发给任何其他 人，或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。所有本报告中使用的商标、服务标记及 标记均为本公司的商标、服务标记及标记。