2019中国罕见病药物可及性报告.pdf

2 月 15 日上午，我收到北京病友王玉新大姐不幸离开我们的消息，心 情非常悲痛，脑海中浮现出她每次积极参加我们患者组织领导人培训会的 场景，真的不敢相信，她这样一个积极乐观、开朗阔达的人，最后也没能 扛得住疾病的折磨。她患有腹膜假性黏液瘤（PMP），这是一种独特的低 度恶性的罕见肿瘤， 症状是大量黏液性液体不断积聚直至逐渐填满腹膜腔， 最终不可避免地进展至肠梗阻，如不治疗，将危及生命。腹膜假性黏液瘤 的发病率是五十万分之一， 多发于女性患者， 国内确诊患者有 2,000 多人。 玉新大姐是 4 年前确诊的，2015 年她开始和我们一起参与国内的腹膜假性 黏液瘤患者服务工作，一直以积极阳光的大姐姐身份在帮助那些深陷困境 的病友家庭，给她们以鼓励、支持，甚至经常给那些来京看病的病友一些 经济资助， 深得全国病友的认可和爱戴， 她是病友们心中的一位精神领袖。 然而在残酷的病魔面前，我们仍然束手无策。 我在工作的每个月里面，几乎都能听到病友因无药可医而离开人世的 消息。罕见病是全人类面临的最大的医学挑战，罕见病患者也是最容易被 全社会忽视和抛弃的群体。7,000 多种罕见病中，全球有相应治疗方案的 病种不到 10%，对中国的患者来说，这些为数不多的治疗方案，仍有许多 并不可及。 2018 年 5 月，国家五部委联合发布了第一批罕见病目录，包含 121 个病种，这是中国罕见病事业发展史上的里程碑事件，标志着国家解 决罕见病患者用药可及问题的决心。回望过去的两年，中国在罕见病领域 的政策推进是有目共睹的，在罕见病科研、诊治、药物准入及医疗保障方 面都相继出台多个政策法规，深受行业赞许。罕见病发展中心（CORD） 作为国内规模最大、最具影响力、最为专业的患者组织，我们意识到应该 要对国内外的药物准入及医疗保障作一个全面的梳理，而这个梳理是基于 当下中国的国情和患者家庭的实际需求，为国家在下一步系统解决患者药 物可及问题建言献策，这就有了本研究项目的立项。 病者有其药的中国梦中国罕见病药物可及性报告（2019）并不仅仅是一个学术研究， 而是访谈了大量患者家庭、临床医生、行业专家和研究者，从国内现状、 全球经验及国家行动建议三个方面，通过系统地数据调研、案例呈现和全 球经验，提出了十条具有建设性的行动方案，我们的目的不是要批评现状 的不足，而是紧扣当下国情，以“病者有其药”为核心思想，为政府和社 会提供一个有效解决方案的思路。 我一直坚信， 罕见病问题是个全球性的社会问题， 罕见病药物 （孤儿药） 不该因为国别差异和政策壁垒，导致治疗方案无法惠及偏远的、欠发达国 家和地区的患者。身患罕见病已经给我们的家庭带来沉重的打击，我们的 社会更不能忽视 “少数派” 的权益， 让他们深陷绝望、 遭受病痛、 望药兴叹。 我同样坚信，我们每一个患者家庭都应该获得有尊严的、平等的、有希望 的社会生活。我坚信，只要各利益方联合起来，就一定能够帮助每一个患 者家庭重拾那份生活的信念和勇气。 最后，我感谢艾昆纬（IQVIA）中国团队和 CORD 团队的紧密协作，感 谢艾昆纬团队严谨的研究态度，感谢所有为本研究提供智慧和帮助的专家 和患者家庭，感谢所有资助方的信任和慷慨，没有你们的参与，就不会有 这一研究报告的发布。 因为有你，爱不罕见！ 黄如方 创始人及主任 罕见病发展中心（CORD）2019 年之初习主席的新年献词中把 “抗癌药降价并纳入医保目录” 作为一项重要的脱贫攻坚任务。这体现了党和国家对提升疾病治疗和 民生健康保障的关怀和高度重视。 一部人间世系列纪录片让我们为每个不幸的故事而唏嘘洒泪。 然而又有谁能保证自己是上天眷顾的幸运儿？还有那么一些群体，他 们生来就罹患罕见病，一辈子为治疗疾病、为获得药品而奔波，为高 昂的药品举债而家徒四壁。很多药物的出现明明带来生的希望，却因 种种实际原因而“遥不可及”，这些不幸的故事就发生在我们身边， 而我们却无能为力。 获得了药，就获得了生存的希望；救助了一个患者，就等于释放 了一个困难的家庭。1,680 万的罕见病患者背后是 5,000 万人的福祉。 打通罕见病用药的准入报销路径是大家心中怀揣的理想和使命，也是 艾昆纬和罕见病发展中心（CORD）合作撰写这份报告的初衷。希望 这本蓝皮书，能让我们每次阅读它时都更加敬畏生命，并思考解决问 题的方法，为捍卫 1,680 万罕见病患者生命的权利而不停地努力！ 邵文斌 副总裁 艾昆纬中国（IQVIA） 打通罕见病用药的 准入报销路径I. 罕见病问题亟需引起政府和社会重视Rare Diseases Need More Attention from Both Government and Society II. 中国罕见病药物可及性与医疗保障现状China Rare Diseases Drug Accessibility and Medical Security Status: A Snap Shot 一、我国罕见病药物可及性现状 13 1.“境外有药、境内无药”的困境 132.“超适应症”用药的无奈 20 3. 缺乏医保支付，是另一种“无药可治” 21 4. 罕见病药物可及的“最后一公里” 25 二、我国罕见病患者疾病负担沉重 30 1. 罕见病患者因病致残现象普遍 30 2. 罕见病患者因病致贫、因病返贫现象普遍 31 3. 罕见病患者的社会融合不容乐观 32 三、我国罕见病医疗保障体系亟待完善 34 1. 差异化的地方罕见病医保模式加剧了患者权益的不平等 37 2. 顶层设计的缺失导致不同职能部门间权责不清晰 38 3. 制度衔接的不完善导致保障政策落地受限 38 4. 地方财政兜底保障模式的可复制性有待商榷 39 III. 提高罕见病药物可及性的全球经验Global Practices in Improving the Rare Diseases Drug Accessibility 一、全球罕见病医疗保障模式分析 41 1. 立法定义罕见病及罕见病药物 42 2. 差异化的罕见病新药注册审批审评制度 44 3. 政府主导、医保覆盖、分类管理、专项基金、多方共付 45 4. 差异化的医保准入评估和卫生技术评估体系 47 5. 降低或免除患者自付费用，保障患者有能力负担治疗费用 50 目 录 C ONTENT S二、全球罕见病药物保障的预算影响分析 51 三、全球罕见病医疗保障体系对产业发展的影响 53 IV . 提升中国罕见病药物可及性的策略：制定国家行动计划Suggestions to Improve the Rare Disease Drug Accessibility in China: Roll-Out A National Action Plan 一、在国家药品审评中心下，单独设立罕见病药物办公室 58 二、优先支持对可诊断、可治疗的罕见病的创新药物的引进 58 三、成立国家罕见病医疗保障专家委员会 58 四、成立国家罕见病医疗保障专项基金 59 五、优先解决“有药可治”的罕见病相关药物的可及性问题 59 六、设立罕见病患者治疗费用年度自付上限，建议不高于 8 万元人民币 60 七、完善罕见病目录更新机制 60 八、支持本土罕见病药物的创新研发和仿制 60 九、逐步建立国家级和区域级罕见病诊疗中心 61 十、加强患者及患者组织在罕见病事务中的参与 61 V . 附录 /Attachment 一、案例索引 63 二、图表索引 64 三、参考文献 65 四、第一批罕见病目录相关病种中国患者人数估算及治疗药品梳理 71 VI. 报告的局限性 /Limitation of the Report VII. 致谢 /AcknowledgementsI11 中国罕见病药物可及性报告 2019 CHINA RARE DISEASE DRUG ACCESSIBILITY REPORT 2019 I. 罕见病问题亟需引起政府和社会重视 罕见病，是指发病率很低、很少见的疾病，一般为慢性、严重的疾病，常常危及生命。罕见病并非特指某种疾 病，而是对一大类散落在各个疾病系统的罕见疾病的统称。罕见病本质上是一种社会定义，是一个相对概念，在时 间的维度里是可变的可被重新定义的社会认知。随着人类对疾病的研究逐渐深入，有些罕见病可能会成为常见病， 每年也都有新的罕见病例被报道。所以，在全球层面，并没有一个统一且被普遍接受的对罕见病的定义。 目前，部分国家和地区对罕见病的定义如下： 美国 2002 年通过罕见病法案将罕见病定义为在美国患病人数低于 20 万人的疾病。美国目前约有 2,5003,000 万罕见病患者，其中一半以上是儿童 1 。 欧盟对罕见病的定义是患病率低于 1/2,000 的慢性、渐进性且危及生命的疾病。欧洲目前约有 2,400 万 3,600 万罕见病患者，占欧盟 25 国总人口的 6%8% 2 。 日本对于罕见病的法律定义为在日本患病人数低于 5 万人，或患病率低于 1/2,500 的疾病 3 。 我国台湾地区 2000 年通过罕见疾病防治及药物法将罕见疾病定义为盛行率在万分之一以下，或经审定 被纳入的疾病 4 。 被中国研究者广泛引用的世界卫生组织（WHO）对罕见病的定义“患病人数占总人口的 0.065% 0.1% 之间的疾病或病变”事实上并不存在。WHO 尚未对罕见病做过官方定义 5 。 根据美国食品与药物管理局（FDA）的统计，全球已知的罕见病约有 7,000 多种，占人类疾病数量的 10%。全 球罕见病患者已超过 2.5 亿，患者中近 50% 为儿童。已知的 7,000 多种罕见病中，仅有不到 10% 的疾病有已批准 的治疗药物或方案 6 。大部分罕见病威胁患者生命或严重影响生存质量，但在有药物治疗的情况下，部分罕见病的 疾病进程可逐渐得到控制，直至被管理成为慢性疾病。 在中国，罕见病尚没有明确的法律释义 : 2010 年 5 月 17 日，中华医学会医学遗传学分会在上海举办的中国罕见病定义专家研讨会上，与会专家建 议将中国的罕见病定义为患病率小于 1/500,000 或新生儿发病率小于 1/10,000 的疾病 6 。据此估算，中 国罕见病患者人数约为 1,680 万 7 。 2018 年 5 月，国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管 理局五部门联合公布第一批罕见病目录 8 ，收录了 121 种罕见病。这是中国政府首次以疾病目录的形 式界定何为罕见病。根据流行病学文献报道和公开数据测算，在中国大陆，这 121 种罕见病约影响 300 万 名患者。 罕见病是一个医学科学问题。每一种疾病，在发现之初，都可能是一种罕见疾病。每种常见疾病的背后，都站 着一条隐形的罕见疾病队列，而每种罕见疾病的背后，也有一条隐形的常见疾病队列。罕见病是人类疾病的缩影， 是解码人类健康奥秘的钥匙和突破口，是促进人类医学科学研究发展的重要线索。 罕见病是一个经济学问题。如何打破市场失灵，激励企业为少数患者提供和生产药品，同时还能获利并可持续 发展，是罕见病领域特有的挑战。 罕见病是一个公共治理问题。如何保障公民平等的健康权利，促进医学研究对罕见病群体的关注，如何克服公 共卫生支付困境，在治疗药品价格高昂的情况下，保障治疗药物的可及与可负担，同时平衡保障基金的可持续发展， 是各个监管主体不得不思考的难题。 罕见病是一个民生问题，也是一个社会文明问题。罕见病问题折射出的是公平与效率之争、少数与多数之争。 在党中央、国务院高度关注民生、关注公平的大背景下，罕见病也在一定程度上反映出，社会多方保障机制运营效 率仍有提升的空间，其推进力度也体现了社会的价值取向和文明进程。 罕见病是人类命运的共同体，它与每一个人都息息相关。每一个人类个体，都是潜在的罕见病患者。全球已知 的 7,000 多种罕见病中，有 80% 是由于基因缺陷所导致的遗传病。生命的传承，是脆弱的：每个人的基因中，平 均都有 7 到 10 组基因存在缺陷。 只要生命在繁衍， 就有发生罕见病的可能， 而每个人都可能是罕见病患者或携带者。 从某种角度来说，罕见病患者承担了全人类的患病风险。12 II13 中国罕见病药物可及性报告 2019 CHINA RARE DISEASE DRUG ACCESSIBILITY REPORT 2019 II. 一、我国罕见病药物可及性现状 目前在中国， 第一批罕见病目录 中121种疾病背后的300多万名罕见病患者， 仍然面临诸多难题， 包括：疾病难以诊断、疾病诊断后无药可治、治疗药物未在中国上市或无罕见病适应症、治疗药物虽 已上市但价格高昂没有医保、或药物难以被处方等等。罕见病药物的不可及与不可负担是横亘在患者 面前最大的困难，超过一半的患者未能及时且足量地接受药物治疗。 全球已知的罕见病约有 7,000 多种，仅有不到 10% 的疾病有已批准的治疗药物或方案。截止 2018 年 12 月，在第一批罕见病目录中共计有 74 种罕见病是“有药可治的”，即在美国或欧盟、日本 有药物针对这 74 种罕见病的适应症获批上市。这 74 种罕见病已在美国或欧盟、日本上市 162 种治疗 药物（以化学分子为计入单位），涉及 197 次适应症获批（以治疗药物适应症获批数量为计入单位， 若一种化学分子有多个不同适应症获批，则重复计入）。在这 162 种治疗药物中，有 83 种（51%）已 在中国上市，涉及 53 种罕见病。然而，在我国明确注册罕见病适应症的药物仅有 55 种，涉及 31 种 罕见病。在这 55 种药物中，仅有 29 种被纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（以 下简称“国家医保目录”），涉及 18 种罕见病。 表格 1：第一批罕见病目录疾病相关治疗药物上市注册及医保纳入情况 1. 首先，仍有 21 种罕见病在我国面临“境外有药、境内无药”的困境 “境外有药、境内无药”对这 21 种罕见病背后的患者来说，是无法以一己之力打破的高墙。被确 诊为罕见病是一种不幸，了解到自己罹患的是全球 7,000 多种罕见病中为数不多“有药可治”的罕见 病是一种幸运，而疾病有治疗药物却尚未在国内上市，则又是对患者健康和生存希望的剥夺。 罕见病数量 治疗药物数量 适应症获批次数 第一批罕见病目录 121 美国或欧盟、日本有治疗药物上市 74 162 197 治疗药物在中国已上市 53 83 106 治疗药物在中国注册相关罕见病适应症 31 55 63 治疗药物用于罕见病的适应症 纳入国家医保目录 18 29 3414 表格 2：在我国面临“境外有药、境内无药”困境的 21 种罕见病 精氨酸酶缺乏 症 低碱性磷酸酶血症 溶酶体酸性脂肪酶缺乏症 卟啉病 瓜氨酸血症 低磷性佝偻病 黏多糖贮积症 视网膜色素变性 法布雷病 异戊酸血症 N- 乙酰谷氨酸合成酶缺乏症 婴儿严重肌阵挛性癫 痫 (Dravet 综合征 ) 亨廷顿舞蹈病 莱伦氏综合征 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏 症 镰刀型细胞贫血病 HHH 综合征 赖氨酸尿蛋白不耐受症 苯丙酮尿症 脊髓性肌萎缩症原发性酪氨酸血症 在我国，罕见病药物的上市面临诸多阻碍：制药企业在面临“不确定”的市场时通常选择沉默。 首先，罕见病药物的使用终端患者群体过小，导致企业有“收益不确定”担忧，企业通常 缺乏研发、仿制及生产罕见病药物的动机。 其次，企业还面临来自注册准入环节的“成本不确定”。药物在我国上市意味着要投入资源进 行临床试验并准备药品的安全与疗效证据。在患者数量有限的情况下，企业会预期药品销售难 以收回注册成本，因此选择不进入中国市场。 此外，部分药品还面临“监管不确定”的阻碍。如血液制品就面临特殊的海关进口管制，企业 在进入中国市场时也必须谨慎考量。 最后，还有来自医保准入环节的“支付不确定”。罕见病药物的研发和生产成本相对偏高，企 业在患者群体较小的情况下倾向于制定较高的价格。如果我国没有明确的罕见病药物医疗保障 政策，那么能够支付得起药品治疗费用的患者数量将更加有限。而对于“高值药品”，尤其是 治疗费用高昂到患者几乎没有自费可能的罕见病药物，企业在国内的进入选择上还面临道德拷 问和伦理困境。在药品销售预期无法负担前期研发及生产成本时，企业选择不进入中国市场。 全球领先的罕见病药物生产巨头，在中国上市的罕见病药品数量少之又少，市场“不确定”是很 大的障碍。15 中国罕见病药物可及性报告 2019 CHINA RARE DISEASE DRUG ACCESSIBILITY REPORT 2019 II. 自 2015 年以来，我国政府已出台多项政策措施，力图打破笼罩在罕见病药物上的“市场不确定”， 鼓励罕见病药物的引进、研发和生产，并加快罕见病药品的注册审评审批： 2015 年 8 月， 国务院印发 关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 （国发 2015 44 号） ， 2017 年 10 月中共中央办公厅、国务院办公厅印发关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗 器械创新的意见（厅字201742 号），对鼓励罕见病用药研发、加快罕见病药品注册审批 提出明确意见。 2016 年 2 月，原国家食品药品监督管理总局发布关于解决药品注册申请积压实行优先审评审 批的意见（食药监药化管201619 号）并于 2017 年 12 月进行了修订，明确对治疗罕见 病的药品注册申请予以优先审评审批，并允许在申报临床试验时即可提出减少临床试验病例数 或免做临床试验的申请。 2018 年 4 月 25 日，国家药品监督管理局组织起草了药品试验数据保护实施办法（暂行） （征 求意见稿） ， 并向社会公开征求意见。 在征求意见稿中， 将罕见病治疗药品列为数据保护对象， 自该适应症首次在中国获批之日起给予 6 年数据保护期。据悉该办法将根据征求意见情况进一 步修改完善后发布。 2018 年 5 月，国家药品监督管理局与国家卫生健康委员会联合发布关于优化药品注册审评审 批有关事宜的公告（2018 年第 23 号），进一步明确国家药品监督管理局药品审评中心对罕 见病药品研发的指导；对于境外已上市的罕见病药品，进口药品注册申请人经研究认为不存在 表格 3：全球领先非肿瘤罕见病药物生产企业在美国及中国药物上市情况对比 ( 以第一批罕见病目录涉及的 121 种罕见病在美国 FD A 获批的罕见病药品为计算依据 ) 生产企业 全球非肿瘤 罕见病药品 销售排名 美国已上市 罕见病药品 数量 美国已获批 罕见病 适应症数量 中国已上市 罕见病 药物数量 中国已获批 罕见病适应症 数量 武田 Takeda（Shire） 1 18 18 1 1 瑞颂 Alexion 2 4 6 1 2 诺华 Novartis 3 6 7 5 5 赛诺菲 Sanofi 4 7 7 4 4 罗氏 Roche 5 5 5 4 4 强生 J&J（Actelon） 6 6 7 3 3 百傲万里 BioMarin 7 5 7 1 2 Vertex 8 3 3 0 0 渤健 Biogen 9 6 6 0 0 杰特贝林 CSL 10 9 9 0 0 辉瑞 Pfizer - 4 4 2 2 勃林格殷格翰 BI - 1 1 1 116 表格 4：2018 年优先审评审批申请上市的第一批罕见病目录相关药品 药品通用名 企业名称 公示日期 适应症 美法仑 西安力邦 2018/1/29 原发性轻链型淀粉样变，视网膜母细胞瘤 人凝血因子 山西康宝 2018/4/23 血友病 人凝血因子 博雅生物 2018/6/5 血友病 人凝血酶原复合物 南岳生物 2018/7/17 血友病 人凝血因子 广东双林生物 2018/8/9 血友病 人凝血因子 IX 山东泰邦 2018/8/9 血友病 卡谷氨酸 远大医药 2018/8/9 N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）缺乏症 苯丁酸钠散 兆科药业 2018/8/9 尿素循环障碍，包括：N- 乙酰谷氨酸合 成酶 (NAGS) 缺乏症、氨基甲酰磷酸合成 酶 (CPS) 缺乏症、鸟氨酸氨基甲酰转移酶 (OTC) 缺乏症、 精氨酸代琥珀酸合成酶 (AS) 缺乏症即瓜氨酸血症型 (Citrullinemia I)、精氨酸代琥珀酸裂解酶 (AL) 缺乏症、 精氨酸酶 (ARG) 缺乏症 波生坦分散片 Actelion 2018/9/11 特发性肺动脉高压 司来帕格 Actelion 2018/9/11 特发性肺动脉高压 阿加糖酶 Takeda (Shire) 2018/10/17 法布雷病 阿加糖酶 Sanofi 2018/12/24 法布雷病 Nusinersen Biogen 2018/12/25 脊髓性肌萎缩症 人种差异的，可以提交境外临床试验数据直接申报药品上市注册申请。截止 2018 年 12 月底， 有 13 种罕见病药品通过优先审评审批申请上市，涉及第一批罕见病目录中 10 种罕见病。 2018 年 8 月，国家药品监督管理总局药品审评中心发布关于征求境外已上市临床急需新药名 单意见的通知，遴选出 48 个临床急需且已经在美国、欧盟或日本上市的药品，经研究后如不 存在人种差异即可利用境外研究数据申请上市。 有 20 种药物的适应症涉及 第一批罕见病目录 中的 12 种疾病。 2019 年 2 月 11 日，国务院常务会议指出，“加强癌症、罕见病等重大疾病防治，事关亿万群 众福祉要保障 2,000 多万罕见病患者用药。从 3 月 1 日起，对首批 21 个罕见病药品和 4 个原料药，参照抗癌药对进口环节减按 3% 征收增值税，国内环节可选择按 3% 简易办法计征 增值税。” 在 2018 年，精氨酸酶缺乏症、N- 乙酰谷氨酸合成酶缺乏症、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、瓜 氨酸血症和法布雷病等涉及的多个药物通过了国家药品监督管理局的快速审评审批，已申请上市。17 中国罕见病药物可及性报告 2019 CHINA RARE DISEASE DRUG ACCESSIBILITY REPORT 2019 II. 黏多糖贮积症、亨廷顿舞蹈病和脊髓性肌萎缩症涉及的多个药物也被纳入“48 个境外已上市临床 急需药品名单”，有望早日上市。 表格 5：2018 年 48 个境外已上市临床急需药品名单中第一批罕见病目录相关药品 药品通用名 商品名 企业名称 欧美日首次批 准日期 适应症 Icatibant 艾替班特 Firazyr Takeda (Shire) 2008/7/11 遗传性血管性水肿 Ecallantide 艾卡拉肽 Kalbitor Takeda (Shire) 2009/12/1 遗传性血管性水肿 Siltuximab 司妥昔单抗 Sylvant Janssen Biotech 2014/4/23 Castleman 病 Tetrabenazine 丁苯那嗪 Xenazine Prestwick 2008/8/15 亨廷顿舞蹈病 Deutetrabenazine 氘代丁苯 那嗪 Austedo Teva 2017/4/3 亨廷顿舞蹈病 Elosulfase Alfa Vimizim Biomarin 2014/2/14 黏多糖贮积症 IVA 型 Vestronidase Alfa-Vjbk Mepsevii Ultragenyx Pharminc 2017/11/15 黏多糖贮积症 VII 型 Eculizumab 依库珠单抗 Soliris Alexion 2007/6/20 阵发性睡眠性血红蛋白尿 症；非典型溶血性尿毒症 Nusinersen Spinraza Biogen 2016/12/23 脊髓性肌萎缩症 Canakinumab 卡那单抗 Ilaris Novartis 2009/6/17 家族性地中海热 Dalfampridine 达伐吡啶 Ampyra Acorda Therapeutics 2010/1/22 多发性硬化 Fingolimod 芬戈莫德 Gilenya Novartis 2010/9/21 多发性硬化 Teriflunomide 特立氟胺 Aubagio Sanofi 2012/9/12 多发性硬化 Velaglucerase Alfa Vpriv Takeda (Shire) 2010/2/26 戈谢病 Eliglustat 依鲁司他 Cerdelga Sanofi Genzyme 2014/8/19 戈谢病 Taliglucerase Alfa Elelyso Pfizer 2012/5/10 戈谢病 Lomitapide 洛美他派 Juxtapid Aegerion 2012/12/21 纯合子家族性高胆固醇血 症 Evolocumab 依洛尤单抗 Repatha Amgen 2015/7/15 纯合子家族性高胆固醇血 症 Mipomersen Sodium Kynamro Sanofi Genzyme 2013/1/29 纯合子家族性高胆固醇血 症 Selexipag 司来帕格 Uptravi Actelion 2015/12/21 特发性肺动脉高压18 表格 6：在我国面临“境外有药、境内无药”困境的 21 种罕见病药物注册状态 在 2018 年获得优先审评审批的 48 个临床急需且已经在美国、欧盟或日本上市的药品中，还有 4 种药物也是因为罕见病适应症被遴选进入临床急需药品名单，但这些适应症目前尚未被收录于第一 批罕见病目录，包括：神经营养性角膜炎 (Neurotrophic Keratitis)，双等位 RPE65 突变相关的视网 膜营养不良 (Biallelic RPE65 Mutation-Associated Retinal Dystrophy)，冷吡啉相关的周期性综合征 (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes) 和转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病 (Familial Amyloid Polyneuropathy)。 截止 2018 年 12 月，随着国家药品监督管理局在加快罕见病药物引进上的推动，数十种罕见病的 患者在国内将摆脱 “境外有药， 境内无药” 的困境。 然而， 我们还应注意到， 仍有 9 种罕见病的患者在 “境 内无药”的困境中等待希望。 缺乏罕见病药物身份认定及独立的罕见病药物注册审评审批通道，仍是一道隐形的罕见病药物可 及障碍之墙。 此外， 罕见病药物在国内的引进、 注册和上市， 还需要一系列配套政策法规的落地。 例如， 我国在 1986 年曾以卫生部的名义对外发布公告， 除了人血清白蛋白外， 禁止进口血液制品。 时至今日， 这一规定依旧影响着血液制品的引进。在第一批罕见病目录中仍有部分罕见病依赖于将血液制品 作为其主要预防和治疗方案，在国内生产企业研发和生产罕见病相关血液制品的动机不足的情况下， 缺乏进口无疑封堵了患者对健康和生存的希望。 疾病名称 药物注册状态 疾病名称 药物注册状态 精氨酸酶缺乏症 2018 年优先审评审批申请上市 低碱性磷酸酶血症 “境内无药” 瓜氨酸血症 2018 年优先审评审批申请上市 低磷性佝偻病 “境内无药” 法布雷病 2018 年优先审评审批申请上市 莱伦氏综合征 “境内无药” 异戊酸血症 2018 年优先审评审批申请上市 溶酶体酸性脂肪酶缺 乏症 “境内无药” N- 乙酰谷氨酸合成酶缺乏 症 2018 年优先审评审批申请上市 卟啉病 “境内无药” 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺 乏症 2018 年优先审评审批申请上市 视网膜色素变性 “境内无药” 亨廷顿舞蹈病 2018 年“48 个临床急需新药” 申请上市 婴儿严重肌阵挛性癫 痫 (Dravet 综合征 ) “境内无药” 黏多糖贮积症 2018 年“48 个临床急需新药” 申请上市 镰刀型细胞贫血病 “境内无药” 脊髓性肌萎缩症 2018 年“48 个临床急需新药” 申请上市、2018 年优先审评审 批申请上市 原发性酪氨酸血症 “境内无药” HHH 综合征 通过特配奶粉等饮食控制方式适 当缓解 赖氨酸尿蛋白不耐受症 通过特配奶粉等饮食控制方式适 当缓解 苯丙酮尿症 通过特配奶粉等饮食控制方式适 当缓解19 中国罕见病药物可及性报告 2019 CHINA RARE DISEASE DRUG ACCESSIBILITY REPORT 2019 II. 此外，还有些罕见病虽已有治疗药物在国内上市，但却并非“特效药”。在缺乏国际权威临床治 疗指南推荐的一线药物的情况下，患者只能退而求其次地使用二线甚至三线药物作为替代治疗方案， 患者的治疗效果和生活质量深受影响。 卟啉病（Porphyria）的患病率约为1/50,000，在国内约有6,000名患者，目前罕见病发 展中心和卟啉关爱中心注册登记的患者约有60名。人血红素（Human hemin）是卟啉病唯一 的治疗性用药，早在20多年前就已在欧美被广泛使用，但在我国仍未能上市。卟啉病患者平 均每年发病78次，平均每次发病需要使用4支人血红素，年治疗花费约为20万元人民币。 类似“我不是药神”的故事正在卟啉病患者中上演。为了活下去，国内卟啉病患者只能 冒着一系列风险通过海外渠道代购人血红素治病。首先，人血红素的说明书里明确要求需在 28的条件下储藏药品，而在国际转运过程中难以控制药品高温失效的风险。其次，人血红 素是静脉注射剂，国内医疗机构不予注射外购药品，许多患者只能前往不正规的小诊所输注 甚至是自行输注，而对副反应的处理一旦失控将是致命的。最后，即便能够获得医院和医生 的处方支持，海外代购血液制品仍是踩在法律法规边缘的危险行为。 如果不冒险进行海外代购呢？在缺乏药物治疗的情况下，卟啉在体内的累积会导致卟啉 病患者出现四肢神经乃至大脑神经麻痹，最终死亡。据卟啉关爱中心的统计，在过去的2018 年里，已有4名卟啉病友离开了人世。 不是每一个患者最终都能等到药物在中国上市的那一天。 遗传性血管性水肿 (Hereditary Angioedema，简称HAE) 的患病率为1/50,000，国内已 知在罕见病发展中心及雨燕血管水肿患者组织注册登记的患者有140多名，北京协和医院变 态反应科累计确诊的患者有600多名。目前世界变态反应组织（WAO）推荐的一线预防和急救 治疗用药皆未在中国上市。有少部分患者在医生指导下服用达那唑进行预防治疗，然而这是 迫不得已的选择，因为达那唑并非指南推荐的一线用药，长期服用此类雄性激素药品易导致 女性患者体重和外貌特征的变化。雨燕血管水肿患者组织透露，超过一半的女性患者只能减 量服用达那唑或已停药放弃治疗。 由于缺乏预防和急救治疗药品，HAE患者常年忍受各种水肿，生活在喉水肿随时会急性发 作的恐惧之中，因急救不当而离世的也不在少数。 黑龙江省齐齐哈尔市的鲍先生，其母亲家族中有多名HAE患者。鲍先生从小目睹过多次 亲属发病命悬一线的危机时刻。早在几十年前，太外公每次发病都是自己把筷子削成尖刺戳 进嗓子里，把水肿扎破。外公在家里突然发病时，是舅舅用水果刀为他做气管切开，再去医 院进行插管。母亲每次头部水肿时，都面目全非到旁人认不出来，必须去医院用手术刀把嘴 里的血肿切开放出血水以防止呼吸困难。大姨二十几岁时在出差途中发病，当地医院不熟悉 疾病也无急救用药， 最终因救治不及时而客死他乡。 鲍先生在一次头部突发水肿去医院急诊时， 由于医生缺乏经验急救不当，反而再次引发了喉水肿，他在被送往手术室的路上窒息昏迷到 没有心跳，被医生当场宣布了死亡。在鲍先生父母的强烈要求下，医生才对他进行了气管切开， 经人工复苏二十分钟后鲍先生才有了呼吸，随后被转入哈尔滨的医院进行抢救又被告知可能 成为植物人。鲍先生在ICU里住了三天才清醒过来，他在和患者组织的分享中这样回忆：“当 时我在心里想，不能就这样放弃，我上有老下有小，必须坚强地活着”。 01 案例 生活在随时会急性发作的恐惧中的 HAE 患者 02 案例 等待救命药的卟啉病患者 01 案例20 2. 其次，仍有 22 种罕见病在“超适应症”使用治疗药物 第一批罕见病目录中 22 种罕见病涉及的 20 种药物，虽已在我国上市却并没有注册相应罕见 病适应症，这意味着它们在原则上并不能被用于治疗这 22 种罕见病。 “超适应症”使用、“老药新用”、“试验性疗法”，在罕见病药品可及性有限的情况下，是临 床医生和研究者不得已开辟的新途径。 国际结节性硬化症委员会推荐雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂为结节性硬化症相关肾血 管平滑肌脂肪瘤（Tuberous Sclerosis Complex Renal Angiomyolipomas, TSC-RAML）的 一线治疗方案，目前依维莫司（商品名：飞尼妥）是国内唯一获批治疗TSC-RAML的mTOR抑 制剂。 然而，在依维莫司于2017年通过谈判被纳入国家医保目录乙类报销之前的很长一段时间 里，出于对患者需长期服药支付能力有限的考量，中国临床医生广泛使用的是同为mTOR抑制 剂的西罗莫司（又称雷帕霉素）。西罗莫司是国家医保目录乙类药品，未获批的结节性硬化 适应症并不在医保报销范围，但较低的价格和“不逊色”的临床疗效，仍使得西罗莫司在医 生和患者中大受欢迎。 目前， 中国已经累积了1,5001,600例临床应用案例， 成为全球最大规模通过 “试验性疗法” 将西罗莫司用于结节性硬化症的国家，在世界范围内为结节性硬化症的治疗提供了涵盖详实 样本的中国实践经验。 表格 7：22 种“超适应症”使用治疗药物的罕见病 疾病名称 “超适应症” 药物名称 疾病名称 “超适应症”药物名称 - 酮硫解酶缺乏症 左卡尼汀 Noonan 综合征 重组人生长激素 Castleman 病 托珠单抗 Prader-Willi 综合征 重组人生长激素 Erdheim-Chester 病 威罗菲尼 进行性肌营养不良 艾地苯醌 家族性地中海热 秋水仙碱 丙酸血症 左卡尼汀 范可尼贫血 环磷酰胺 肺囊性纤维化 氨曲南、甘露醇、 妥布霉素 戊二酸血症 I 型 左卡尼汀 视网膜母细胞瘤 美法仑 Leber 遗传性视神经病变 艾地苯醌 脊髓延髓肌萎缩症 （肯尼迪病） 醋酸亮丙瑞林 甲基丙二酸血症 左卡尼汀 脊髓小脑性共济失调 替扎尼定 多灶性运动神经病 克拉霉素、免疫球蛋白 系统性硬化症 波生坦、泼尼松龙 多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏 症 左卡尼汀 湿疹血小板减少伴免 疫 缺陷综合征 环磷酰胺 多系统萎缩 屈昔多巴 淋巴管肌瘤病 依维莫司、西罗莫司 西罗莫司在结节性硬化症中的中国实践 03 案例