呼吸吸入制剂——待开垦的处女地.pdf

生物医药行业专题报告 呼吸吸入制剂 待开垦的处女地 行业专题报告 行业报告 生物医药 2019 年 06 月 04 日 请务必阅读正文后免责条款 强于大市 （ 维持 ） 行情走势图 相关研究报告 行业动态跟踪报告 *生物医药 *疫苗批签发跟踪：单月批签发量回归正常区间 2019-05-31 行业周报 *生物医药 *贸易战波谲云诡背景下，医药配置性价比提升 2019-05-27 行业周报 *生物医药 *医药属内需拉动型行业，不受贸易战风暴波及 2019-05-20 行业周报 *生物医药 *生物制品和医疗服务子行业继续维持高景气 2019-05-13 行业周报 *生物医药 *上市公司2019Q1 业绩有所回暖，坚定布局优质细分龙头 2019-05-05 证券分析师 叶寅 投资咨询资格编号 S1060514100001 021-22662299 YEYIN757PINGAN 研究助理 韩盟盟 一般从业资格编号 S1060117050129 021-20600641 HANMENGMENG005PINGAN 慢性呼吸系统疾病成我国居民第三大 慢病 死因： 我国慢性病死亡率 2012年已达 533/10 万人， 慢性病死亡 人数 占 比高达 86.6%，其中慢性呼吸系统疾病死亡率 68/10 万人，占比 12.8%，已成为仅次于心脑血管疾病和肿瘤的第三大 慢病 死因。哮喘和慢性阻塞性肺病（ COPD）是最为常见的 慢病 呼吸系统疾病，我国哮喘患者约 3000 万，以儿童为主， 0-14 岁儿童总体患病率为 3.02%，且呈快速上升趋势； COPD 患者超 1 亿人，患病率随年龄增加， 70 岁以上人群患病率高达 35.5%，受吸烟和老龄化影响显著。 哮喘和 COPD 用药以糖皮质激素和支气管扩张剂为主，吸入剂型 成主流 ： 哮喘作为一种慢性炎症性疾病，可通过长期应用糖皮质激素 来加以控制，而 COPD 的治疗则以支气管扩张剂为核心，主要起预防和减轻症状的作用，两者用药有所交叉 。 剂型方面，吸入剂型已逐步占据主流 。 与普通口服制剂相比，吸入制剂药物可直达吸收或作用部位，直接吸收入血或作用于局部，可避免肝脏首过效应，减少用量剂量。而与注射剂相比，吸入制剂可提高患者依从性，减轻或避免药物不良反应； 2017 年全球哮喘和COPD 用药规模超 450 亿美元，其中吸入制剂市场达 370 亿美元，该领域重磅品种频出， 2017 年美国前 10 大品种平均销售额在 20 亿美元左右。 吸入制剂仿制壁垒高， 进口替代空间巨大 ： 吸入制剂需药品和器械联合使用，仿制壁垒高，主要体现在处方设计、药物粒度分布、精密灌装和喷射工艺、 BE 试验一致性研究等方面。国内哮喘和 COPD 用药市场约 170 亿元， 2012-2018 年 CAGR 达 14%，其中外企占比 78%，吸入剂型占比67%。在吸入剂型中，外资占比 93%，阿斯利康、 BI 和 GSK 三家占据 91%的市场。国内目前仅正大天晴 和上海信谊等 能抢到一定的 市场份额 ， 市占率 5%左右。 打破壁垒，进口替代大幕拉开： 2019 年 4 月 9 日，健康元吸入用复方异丙托溴铵溶液以新 4 类注册申请 获批 ，意味着国内部分企业已经具备了仿制高端吸入制剂品种的能力，进口企业的垄断地位将被打破。目前布地奈德混悬液、布地奈德福莫特罗粉吸入剂、沙美特罗替卡松粉吸入剂等重磅品种市场被原研企业独占。国内企业在重磅品种 上 积极布局，一旦首仿成功，有望快速实现进口替代。 投资建议：首先，从吸入制剂重磅品种研发布局来看，率先仿制成功的企业有望快速瓜分原研市场，建议关注中国生物制药、恒瑞医药等；其次，已有吸入制剂上市，具备技术积累的企业可快速切入其他品种，建议关注仙琚制药、上海医药（上海信谊） 。 风险提示： 1）研发风险 ： 吸入制剂仿 制壁垒高，存在研发进度不及预期或研发失败的风险； 2）降价风险：目前吸入制剂基本都在医保报销范围内，在 带量采购 背景下，已上市品种面临较大的降价压力； 3）销售不及预期风险：若企业销售团队布局落后，则存在产品放量不及 预期的风险。 请通过合法途径获取本公司研究报 告，如经由未经许可的渠道获得研 究报告，请慎重使用并注意阅读研 究报告 尾页的声明内容。 -40%-30%-20%-10%0%10%20%Jun-18 Sep-18 Dec-18 Mar-19沪深 300 生物医药证券研究报告 生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 2 / 19 股票名称 股票代码 股票价格 EPS P/E 评级 2019.05.31 2018A 2019E 2020E 2021E 2018A 2019E 2020E 2021E 恒瑞医药 600276 62.16 1.10 1.20 1.52 1.88 56.51 51.80 40.89 33.06 推荐 上海医药 601607 18.40 1.37 1.51 1.66 1.82 13.43 12.19 11.08 10.11 推荐 仙琚制药 002332 6.87 0.33 0.44 0.56 0.70 20.82 15.61 12.27 9.81 无 注：以上公司 EPS 预测均为 wind 一致预期 生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 3 / 19 正文目录 一、 哮喘和 COPD 成主要慢病死因，诊疗形势严峻 . 5 1.1 哮喘发病率呈上升趋势，控制率仅 4 成 . 5 1.2 COPD 患者人数超 1 亿，老龄化加速患病率提升 . 6 1.3 哮喘和 COPD 是两种不同的疾病 . 7 二、 吸入制剂已成为哮喘和 COPD 治疗的主流剂型 . 8 2.1 哮喘和 COPD 用药以吸入性糖皮质激素和支气管舒张剂为主 . 8 2.2 哮喘和 COPD 用药均以吸入方式为主 . 10 2.3 哮喘和 COPD 用药重磅品种频出，国内进口替代空间大 . 10 三、 打 破壁垒，进口替代大幕拉开 . 13 3.1 吸入制剂仿制壁垒高 . 13 3.2 国内企业新 4 类申报取得突破，进口替代大幕已经开启 . 15 四、 投资建 议 . 18 五、 风险提示 . 18 生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 4 / 19 图表 目录 图表 1 慢病死亡人数占总死亡人数比例达 86.6% . 5 图表 2 慢性呼吸系统疾病是第三大慢病死亡原因 . 5 图表 3 哮喘发病机制示意 图 . 5 图表 4 2010 年我国哮喘发病率 . 6 图表 5 北京、上海、广东、辽宁发病率变化情况 . 6 图表 6 导致慢阻肺的危险 因素 . 6 图表 7 我国吸烟率情况 . 7 图表 8 我国二手烟暴露率 . 7 图表 9 我国慢阻肺患病率情况 . 7 图表 10 哮喘和 COPD 的主要特征区别 . 8 图表 11 哮喘患者长期（阶梯式）治疗方案 . 8 图表 12 常用吸入性糖皮质激素使用剂量（ IC） . 9 图表 13 COPD 新 ABCD 评估系统及用药推荐 . 9 图表 14 常用吸入装置对比 . 10 图表 15 全球吸入型哮喘和 COPD 用药规模及增速 . 11 图表 16 2017 年全球吸入型哮喘和 COPD 用药格局 . 11 图表 17 2017 年美国哮喘和 COPD 用药 TOP10 . 11 图表 18 样本医院呼吸系统用药规模及增速 . 12 图表 19 样本医院哮喘和 COPD 用药规模及增速 . 12 图表 20 2018 年样本医院哮喘和 COPD 市场企业格局 . 12 图表 21 2018 年样本医院哮喘和 COPD 用药剂型占比 . 12 图表 22 样本医院哮喘和 COPD 吸入剂型国内外占比 . 13 图表 23 2018 年 PDB 哮喘和 COPD 吸入制剂企业占比 . 13 图表 24 2018 年我国样本医院哮喘和 COPD 用药吸入剂型 TOP10 . 13 图表 25 pMDI 使用方法示意图 . 14 图表 26 化药新注册分类实施至 2018 年底获批的吸入制剂品种 . 14 图表 27 我国哮喘和 COPD 吸入制剂重磅品种国内申报情况 . 15 图表 28 布地奈德混悬液样本医院销售额及增速 . 16 图表 29 布地奈德混悬液国内企业注册申报情况 . 16 图表 30 布地奈德福 莫特罗粉吸入剂样本医院销售额及增速 . 17 图表 31 样本医院沙美特罗替卡松销售额及增速 . 17 图表 32 沙美特罗替卡松销售终端占比 . 17 图表 33 沙美特罗替卡松国内企业注册申报情况 . 18 生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 5 / 19 一、 哮喘和 COPD 成主要慢病死因，诊疗形势严峻 慢性呼吸系统疾病是 我国居民第三位慢病死因。 根据中国居民营养与慢性病状况报告（ 2015），我国 2012 年 慢性病死亡率 已达 533/10 万人， 慢性病死亡占比高达 86.6%，其中慢性呼吸系统疾病死亡率 68/10 万人，占比 12.8%，已成为我国居民第三 大慢病 死因 ，仅次于心脑血管疾病和肿瘤 。哮喘和慢性阻塞性肺病（ Chronic Obstructive Pulmonary Disease， COPD）是最为常见的 慢病 呼吸系统疾病 ，患者基数庞大，诊疗形势严峻 。 图表 1 慢病 死亡人数占 总死亡人数 比 例 达 86.6% 资料来源： 中国居民营养与慢性病状况报告、平安证券研究所 图表 2 慢性呼吸系统疾病是第三大 慢病 死亡原因 资料来源： 中国居民营养与慢性病状况报告、平安证券研究所 1.1 哮喘 发病率呈上升趋势，控制率仅 4 成 哮喘是一种常见的气道慢性炎症性疾病，受环境和遗传因素共同作用。 哮喘 临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间及 凌晨 发作或加重，同时伴有可变的气流受限和气道高反应性，随着病程的延长可导致一系列的气道结构改变，即气道重塑。 近年来临床逐渐认识到哮喘是一种异质性疾病 ， 患者个体的过敏体质 与 外界环境的相互影响是发病的重要因素 ， 发病机制大 致可概括为气道炎症 -免疫机制、神经调节机制和遗传机制。 图表 3 哮喘发病机制示意图 资料来源： 支气管哮喘 基层诊疗 指南（ 2018 版）、平安证券研究所 慢病死亡人数占比86.6%其他原因死亡人数占比13.4%心脑血管病51.0%肿瘤27.1%慢性呼吸系统疾病12.8%其他9.1%生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 6 / 19 我国哮喘 发病率呈上升趋势 ，控制率仅 4 成。 目前全球哮喘患者至少有 3 亿人，中国约 3000 万人。根据 2010 年 CARE 研究，我国 14 岁以上人群哮喘患病率约 1.24%。另根据 2010 年全国儿科哮喘协作组调查，我国城市 0-14 岁儿童总体患病率为 3.02%，其中 3-5 岁学龄前儿童最高，达 4.15%。我国哮喘发病率呈上升趋势，如 2010 年北京、上海、广东、辽宁 14 岁以上哮喘发病率较 2000-2002年分别提升 147.9%、 190.2%、 14.5%和 20.7%。 但 2010 年我国哮喘控制率 仅 为 40.5%，仍低于发达国家 2005 年左右水平。 图表 4 2010 年 我国哮喘发病率 资料来源： CARE 研究、全国儿科哮喘协作组 、平安证券研究所 图表 5 北京、上海、广东、辽宁发病率变化情况 资料来源： CARE 研究 、平安证券研究所 1.2 COPD 患者人数超 1 亿，老龄化加速患病率提升 慢性阻塞性肺病是一种常见的 以持续性呼吸道症状和气流受限为特征 的疾病， 呼吸道症状主要包括呼吸困难、咳嗽和咳痰等。慢阻肺是环境因素和遗传因素相互作用的结果，通常与有毒颗粒或气体的显著暴露引起的气道和（或）肺泡异常有关 ， 吸烟是 引起 慢阻肺主要的危险因素。 另外，个体基因异常、肺发育异常及加速老化等也可促进慢阻肺的形成。 图表 6 导致慢阻肺 的危险因素 资料来源： COPD 诊疗指南 、平安证券研究所 我国高吸烟率加剧慢阻肺发病率提升 。 2015 年全国烟草流行病学调查数据显示，我国人群吸烟率为27.7%，虽与 2010 年比无显著变化，但由于人口总数增长，吸烟者增加 1500 万人。我国男性吸烟率 52.1%，女性为 2.7%，但吸烟率在年轻女性中可能存在显著上升趋势。 相同烟草暴露下，女性慢1.24%3.02%4.15%0%1%1%2%2%3%3%4%4%5%14岁以上 0-14岁城市儿童 3-5岁城市儿童0.48% 0.41%0.99%1.40%1.19% 1.14% 1.13%1.69%0.0%0.2%0.4%0.6%0.8%1.0%1.2%1.4%1.6%1.8%北京 上海 广东 辽宁2000-2002 2010生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 7 / 19 阻肺患者的小气道病变较男性更为严重 。此外，我国工作场所和家庭二手烟暴露率高达 54.3%和57.1%， 被动吸烟也会导致呼吸症状和慢阻肺 。 图表 7 我国吸烟率情况 资料来源： 2015 年全国烟草流行病学调查、平安证券研究所 图表 8 我国二手烟暴露率 资料来源： 2015 年全国烟草流行病学调查、平安证券研究所 我国 COPD 患者超 1 亿人，患病率随年龄增加。 据全球阻塞性肺病负担研究评估， 2015 年全球慢阻肺成人患者 1.75 亿人，死亡患者 320 万人 ； 40 岁 人群 的患病率约为 11.7%，较 1990 年增长44.2%。 而根据最新的慢阻肺流行病学调查，我国 20-39 岁 人群 慢阻肺患病率为 2.1%， 40 岁 人群 患病率为 13.7%，而 70 岁及以上老年人患病率高达 35.5%。据此患病率计算，我国慢阻肺患者已超过 1 亿人。同时， 随着吸烟人数增加、空气污染以及老龄化趋势，我国慢阻肺患病率仍将保持快速上升趋势。 图表 9 我国慢阻肺患病率情况 资料来源： 2015 年全国慢阻肺流行病学调查、平安证券研究所 1.3 哮喘和 COPD 是两种不同的疾病 尽管在气流受限和呼吸道高反应性等方面存在诸多重叠和相似之处，但哮喘和 COPD 仍是两种完全不同的疾病，两者在气流受限可逆性、炎症类型、发病年龄、病理 特征 等方面具有显著区别。 如哮喘气流受限大都可逆，而 COPD 多是持续性气流受限；哮喘主要炎症细胞是 支气管壁浸润的嗜酸粒细胞 及 CD4+T 淋巴细胞 ， COPD 的主要炎症细胞则为支气管腔及腺体导管内中性粒细胞及气道壁CD8+T 淋巴细胞 ；哮喘多在儿童期发病，而 COPD 发病年龄通常在 40 岁以上等等。 27.7%52.1%2.7%0%10%20%30%40%50%60%整体 男性 女性54.3% 57.1%0%10%20%30%40%50%60%工作场所 家庭2.1%13.7%35.5%0%5%10%15%20%25%30%35%40%20-39岁 40岁 70岁生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 8 / 19 图表 10 哮喘和 COPD 的主要特征区别 特征 哮喘 COPD 发病年龄 通常为儿童期，但可以在任何年龄开始 通常 40 岁 呼吸症状类型 症状随时间变化；活动经常受限，且常因锻炼、情感活动、灰尘或过敏原暴露而诱发 慢性、且常持续，尤其是在锻炼时；时轻时重 肺功能 可变性气流受限 多是持续性气流受限 既往史或家族史 许多患者有过敏史和儿童期哮喘的个人 史，和 /或哮喘家族史 存在有毒颗粒和气体暴露史（主要是吸 烟和生物燃料） 时间过程 常能自发改善，或经治疗改善，但也可能 存在固定的气流受限 尽管经过治疗，病情也会在数年内进展 胸片 多正常 严重肺充气过度和 COPD 的其他变化 炎症 细胞 嗜酸粒细胞及 CD4+T 淋巴细胞 中性粒细胞及气道壁 CD8+T 淋巴细胞 病理特征 上皮网状基底膜增厚 气道壁纤维化及肺泡壁破坏 资料来源： 诊疗指南、平安证券研究所 二、 吸入制剂已成为哮喘和 COPD 治疗的主流剂型 2.1 哮喘和 COPD 用药以吸入性糖皮质激素和支气管舒张剂为主 哮喘虽然不能治愈，但长期规范化治疗可使大多数哮喘患者达到良好或完全的临床控制，减少复 发乃至不发作。治疗哮喘的药物分两类： 一种是控制类药物，即需要每天使用并长时间维持应用的药物 ， 包括 吸入性糖皮质激素（ ICS） 、 ICS/长效 2 受体激动剂（ ICS/LABA）、全身性激素、白三烯调节剂（ LTRA）、缓释茶碱、抗 IgE 单克隆抗体等； 另一种是缓解类药物，急性发作时使用，主要通过迅速解除支气管痉挛来缓解哮喘症 状， 以支气管舒张类药物为主 ， 包括速效和短效口服 2 受体激动剂（ SABA）、 ICS/福莫特罗、全身性激素、吸入型抗胆碱能药物、短效茶碱等。 图表 11 哮喘 患者长期（阶梯式）治疗方案 治疗方案 第 1 级 第 2 级 第 3 级 第 4 级 第 5 级 首选控制药物 不需使用药物 低剂量 ICS 低剂量ICS/LABA 中 /高剂量ICS/LABA 添加治疗，如：噻托溴铵、口服激素、IgE 单抗、抗 IL-5药物 其他可选控制药物 低剂量 ICS LTRA、低剂量茶碱 中 /高剂量 ICS、低剂量ICS/LTRA（或加茶碱） 加用噻托溴铵中 /高剂量、ICS/LTRA（或加茶碱） - 缓解药物 按需使用SABA 或 ICS/福莫特罗复合制剂 按需使用SABA 或 ICS/福莫特罗复合制剂 按需使用SABA 或 ICS/福莫特罗复合制剂 按需使用SABA 或 ICS/福莫特罗复合制剂 按需使用 SABA 或ICS/福莫特罗复合制剂 资料来源： 哮喘 诊疗指南、平安证券研究所 生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 9 / 19 吸入性糖皮质激素 （ ICS） 是目前治疗哮喘最有效安全的控制类药物。 ICS 可有效控制气道炎症、降低气道高反应性、减轻哮喘症状、改善肺功能、提高生命质量、减少哮喘发作的频率和减轻发作时的严重程度。 常见的 ICS 主要有二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松等。 图表 12 常用吸入性糖皮质激素使用剂量 （ IC） 药物 低剂量 中剂量 高剂量 二丙酸倍氯米松（ CFC） 200-500 500-1000 1000 二丙酸倍氯米松（ HFA） 100-200 200-400 400 布地奈德（ DPI） 200-400 400-800 800 丙酸氟替卡松（ HFA） 100-250 250-500 500 资料来源： 哮喘诊疗指南、平安证券研究所 注： CFC 氯氟烃抛射剂； HFA 氢氟烷抛射 剂； DPI 干粉吸入器 COPD 治疗以支气管扩张剂为核心。 支气管扩张剂通过改变气道平滑肌的张力引起气道扩张 ， 规律使用可有效预防或减轻 COPD 症状 ， 主要包括 2 受体激动剂和抗胆碱能拮抗剂 。根据 GOLD 推荐，COPD 起始治疗通常以长效 2 受体激动剂（ LABA）和 /或长效抗胆碱能拮抗剂（ LAMA）为主 ，对于中度至极重度 COPD患者， ICS联合 LABA改善肺功能和健康状况及减少急性加重较单药有效。 图表 13 COPD 新 ABCD 评估系统及用药推荐 资料来源： GOLD 2017、平安证券研究所 2 受体激动剂： 通过激活 2 肾上腺素受体，进而增加 cGMP 并功能性拮抗支气管收缩，使气道平滑肌舒张。 2 受体激动剂分为短效（ SABA）和长效（ LABA）， SABA 的支气管扩张效果一般维持 4-6 小时，代表药物有沙丁胺醇和特布他林等； LABA 的效果通常在 12h 以上，主要有沙美特罗和福莫特罗。 生物医药 行业专题报告 请务必阅读正文后免责条款 10 / 19 抗胆碱能药物： 可以阻断在气道平滑肌上表达的乙酰胆碱毒蕈碱样受体 M3 的支气管收缩作用。短效抗胆碱能药物（ SAMA）如异丙托溴铵、氧托溴铵也可以阻断抑制性神经元受体 M2，从而阻断其引起的支气管收缩；长效抗胆碱能药物（ LAMA）如噻托溴铵、阿地溴铵等能够更持久地结合在 M3毒蕈碱 样 受体，延长支气管扩张时间。 2.2 哮喘和 COPD 用药均以吸入方式为主 全球哮喘和 COPD 用药市场中，吸入剂型占比约 80%。 与普通口服制剂相比，吸入制剂药物可直达吸收或作用部位，直接吸收入血或作用于局部，可避免肝脏首过效应，减少用量剂量；而与注射剂相比，吸入制剂可提高患者依从性，减轻或避免药物不良反应。 常用 吸入装置 主要有三类， 压力定量吸入器（ pMDI）和有储雾罐 的 MDI、 单剂量和多剂量干粉吸入装置（ DPI） 以及雾化吸入器（ nebulizer） 。 理想的吸入装置应具有使用方便、价格便宜、药物剂量输出稳定、药物输出微粒直径适当 (2-5um)、可计量等特点。 目前 全球 应用最广泛的是 MDI，但 干粉吸入器是 更 为理想的吸入装置。 图表 14 常用吸入装置对 比 吸入装置名称 主要特点 定量压力吸入装置（ MDI） 使用方便、廉价，在操作正确的情况下约 10%-15%可达肺部；缺点是需要抛射剂，如 CFC 对大气臭氧层有影响，需要压药与吸气的配合，吸入技巧不易掌握 带储雾罐的 MDI 不需要压药与吸气的配合，老少皆宜，减少了口咽部药物沉积，约 20%-30%的肺部沉积率；但体积较大，塑料储雾罐易产生静电 干粉吸入器（ DPI） 便携，吸气启动，无需给药与吸气的配合，操作正确情况下肺部沉积率高于DMI；但需要一定的吸气速度才能使药物到达肺部，重症和衰弱的患者使用效果差，且价格较贵 雾化吸入器 分为喷射式雾化器和超声雾化器（已不常用）。肺内沉积约 10%，无需抛射剂，易操作；雾化器易污染而可能导致交叉感染，吸入药物浪费严重，治疗时间较长。一般用于危重病人 资料来源： 支气管哮喘基层诊疗指南、平安证券研究所 2.3 哮喘和 COPD 用药 重磅品种频出，国内进口替代空间大 2017 年全球哮喘和 COPD 用药市场规模超 450 亿美元。 根据 IMS 数据， 2017 年全球哮喘和 COPD用药市场规模已经超过 450 亿美元 ， 其中 吸入制剂 市场达 370 亿美元 （ +3.9%） 。 销售额 最大的吸入剂类型为 ICS+ 2受体激动剂，占比 45%。