2019-2020呼吸科吸入制剂投资分析报告.pptx

2019-2020呼吸科吸入制剂投资分析报告,前言,创新药是中国未来医药工业的发展主线。中国医药工业正从医保扩容的“提量”快速转变为以一致性评价和创新药上市为主 线的“提质”过程。2015年以来中国药政和医保体系推出多项改革接轨措施，中国已开始在全球创新药市场中占据相当份额，并成为仅次于美国的全球第二大单一市场；中国创新药市场将成为未来中国医药市场进一步扩容的主要驱动力，也成为全 球创新药企业竞争的重要战场。中国创新药研究需要关注产品的研发进度和竞争格局。由于发展阶段的限制，我国创新药短期在靶点创新上仍然有限，更多 的是对海外创新药的快速跟随式创新。Me-too新药的分子发现风险较低，但临床开发和商业化风险相对更高；如果无法体现 差异化，后续厂商的商业化价值可能会低于领先厂商。因此我们在这一创新药系列报告中，站在中国乃至全球的产品研发图 景中，从研发临床进度和竞争格局出发，对国内外产业和治疗领域的研发方向、市场竞争格局进行深入探讨。上期报告回顾：创新药盘点系列报告（11）进击的疫苗：深度盘点，重磅迭出：报告对疫苗行业当前主要关注品种进行 了全盘点。报告盘点了：13价肺炎结合苗、HPV疫苗、多联苗、四价流感疫苗、EV71手足口病疫苗、四价流脑疫苗、五价 轮状病毒疫苗、脊灰灭活苗、人用狂犬疫苗、水痘疫苗和带状疱疹疫苗。投资建议：国内疫苗行业正处于转变期，重磅品种 不断获批上市且快速放量，应重点关注产品线和在研管线中有大品种的头部企业。行业未来的两大推动力在于产品升级和产 品渗透率的提升。产品升级包括从单苗到多联苗的升级，从单价苗到多价苗的升级以及从多糖苗到结合苗的升级，这些产品 升级的方向都是海外已经验证过的逻辑，也是政策支持的方向、企业研发投入的重点。产品渗透率的提升来源于市场教育以 及个人收入提升带来的个人支付意愿的提升，以及政策的支持。国内龙头企业还将受益于行业集中度的提升，并拥有进口替 代的机会。推荐买入华兰生物，增持智飞生物、康泰生物、沃森生物。本期报告： 创新药盘点系列报告（12）呼吸科吸入制剂：高仿“无人区”的异军突起：吸入制剂是治疗呼吸系统疾病哮 喘、慢性肺阻塞的首选给药途径，有副作用少，起效快等优点，全球吸入制剂市场进入成熟阶段，200亿左右规模，增速停 滞，市场集中度较高，葛兰素史克（GSK），阿斯利康（AZ）和勃林格殷格翰（BI）三家雄踞市场，不乏5亿美元以上的大 品种。吸入制剂器械合一，仿制存在技术、临床、审批的极高壁垒，仿制药进展缓慢，竞争格局好。 2018年中国吸入制剂市 场约108亿，增速10%，进口产品占据近80%份额，目前哮喘和慢阻肺患者治疗药物结构落后，吸入制剂渗透率尚低。国内 企业积极布局，国产替代空间巨大。健康元的吸入复方异丙托溴铵溶液获批，开启国内吸入制剂仿制的新篇章幕。投资建议：买入健康元、中国生物制药、恒瑞医药。,创新药盘点系列报告,创新药盘点系列报告（1）特立帕肽：骨质酥松药物升级在即关注特立帕肽：信立泰已经报产，翰宇药业获批临床。首个促进骨形成机制药物，海外销售17亿重磅品种。 老龄化及辅助用药替 代，国内市场空间巨大。 投资建议：关注信立泰、翰宇药业。创新药盘点系列报告（2）GLP-1受体激动剂：独领风骚的降糖药降糖药物升级，众多企业布局。他山之石:疗效好份额高，临床优势逐渐体现。国内市场格局：利拉鲁肽+艾塞纳肽微球，格局变化 在即。投资建议：推荐买入三生制药、恒瑞医药、乐普医疗、华东医药、通化东宝，关注翰宇药业。创新药盘点系列报告（3）抗VEGF眼科药物：康柏西普医保纳入亟待放量关注抗VEGF眼科药物：医保放量在即。中老年人群失明主因：湿性AMD。巨头竞争的百亿全球市场：海外抗VEGF药物分析。疗效优秀+依从性好+进入医保：康柏西普竞争国内市场。投资建议：增持康弘药业创新药盘点系列报告（4）HPV疫苗：重磅放量，存量消化黄金五年关注HPV疫苗：2,4,9价疫苗陆续获批，9家获批大超预期，重磅品种迎来放量。他山之石：海外重磅品种依托国家支付。未来方 向：继续新增毒株数量，边际效益递减。国内格局：9价超预期上市，智飞生物统领存量消化5年黄金期。投资建议：增持智飞生 物创新药盘点系列报告（5）SGLT-2抑制剂：口服降糖药的后起之秀口服降糖药物升级，龙头企业已布局。他山之石：肾糖原控制弥补传统路径，心血管获益减轻并发症风险。国际市场三分天下局 面已定，达格列净后军突起。国内格局：中长期有望突破二十亿规模，研发热情高涨。投资建议：推荐买入恒瑞医药、乐普医 疗、华东医药创新药盘点系列报告（6）多发性骨髓瘤：小病种、大市场，中国蓝海国际市场：来那度胺一枝独秀，单克隆抗体迅速增长，CAR-T细胞免疫疗法异军突起；中国市场：一线用药新纳入医保、进口药 品大幅降价、国内首仿获批助力市场迎来高速增长。投资建议：推荐买入金斯瑞生物科技，增持双鹭药业、中国生物制药，关注 索伦托生物制药等相关公司。,创新药盘点系列报告,创新药盘点系列报告（7）四价流感疫苗：百亿市场潜力缘起：华兰生物等公司的四价流感疫苗获批上市；流感疫苗是预防流感的基石，未来趋势是快速生产；美国市场流感疫苗已经成 熟，四价成为主流；国内市场四价流感疫苗上市或颠覆国内竞争格局。推荐买入华兰生物、以及已经报产鼻喷流感疫苗的长春高 新。创新药盘点系列报告（8）狂犬病疫苗：从人用转向兽用缘起：长生生物事件引起广泛关注，此前多家企业布局狂苗。狂犬病在我国发病众多且分布广，多发于农村地区。他山之石：狂 犬病可以从源头消除。我国人用狂苗市场长期看可能随着兽用狂苗的推广而萎缩甚至消失。投资建议：买入长春高新、新三板成 大生物。创新药盘点系列报告（9）EGFR靶向药：小分子单抗各显神通，重磅吡咯替尼来袭缘起：恒瑞医药重磅药物吡咯替尼获批上市。EGFR是非小细胞肺癌治疗成熟靶点，小分子抑制剂格局较差，单克隆抗体面临生 物类似药竞争。投资建议：买入恒瑞医药、关注贝达药业、艾德生物、科伦药业。创新药盘点系列报告（10）PD-1的天王山之战：泛肿瘤市场最大药抗PD-1免疫治疗，将颠覆肿瘤治疗范式；其临床开发，应占领中国特色适应症；其商业化，定义中国肿瘤市场新高度。投资建 议：买入恒瑞医药、复星医药；关注君实生物、信达生物、百济神州。创新药盘点系列报告（11）进击的疫苗：深度盘点，重磅迭出国内疫苗行业正处于转变期，重磅品种不断获批上市且快速放量，应重点关注产品线和在研管线中有大品种的头部企业。行业未 来的两大推动力在于产品升级和产品渗透率的提升。国内龙头企业还将受益于行业集中度的提升，并拥有进口替代的机会。推荐 买入华兰生物，增持智飞生物、康泰生物、沃森生物。创新药盘点系列报告（12）呼吸科吸入制剂：高仿“无人区”的异军突起吸入制剂是治疗呼吸系统疾病哮喘、慢性肺阻塞的首选给药途径，有副作用少，起效快等优点，全球吸入制剂市场进入成熟阶段，200亿左右规模，增速停滞，市场集中度较高，葛兰素史克（GSK），阿斯利康（AZ）和勃林格殷格翰（BI）三家雄踞市场， 不乏5亿美元以上的大品种。吸入制剂器械合一，仿制存在技术、临床、审批的极高壁垒，仿制药进展缓慢，竞争格局好。2018年中国吸入制剂市场约108亿，增速10%，进口产品占据近80%份额，目前哮喘和慢阻肺患者治疗药物结构落后，吸入制剂渗透率尚低。国内企业积极布局，国产替代空间巨大。健康元的吸入复方异丙托溴铵溶液获批，开启国内吸入制剂仿制的新篇章 幕。投资建议：买入健康元、中国生物制药、恒瑞医药。,报告摘要,全球呼吸制剂市场进入稳健平台期，制剂技术成熟，国际市场规模稳定，仿制药逐渐开始出现。吸入给药的剂型和装置复杂， 但起效快、副作用少，优势明显。哮喘是仅次于癌症的世界第二大致死和致残疾病，全球约有 3 亿患者，慢性阻塞性肺病（ COPD）也是第三大流行病，近年来呼吸疾病患病率上升，首选吸入给药途径已成为全球共识。全球哮喘和慢性阻塞性肺病专 利药市场规模超过200亿美元，增速下滑，仿制药的出现是重要原因。中国哮喘和COPD治疗药物结构落后海外，呼吸制剂渗透率低，有较大提升空间。吸入制剂的剂型从雾化、气雾剂、干粉吸入 剂依次演变，发展过程中便携性、给药吸收率、经济性、操作性提高，用药不良率降低。海外哮喘和COPD治疗药品以复方剂型为主，剂型以气雾剂、干粉吸入剂为主。国内则是茶碱及复方制剂等口服用药占据较大市场份额，而吸入制剂则以雾化剂为 主。目前海外销售几十亿的重磅品种如等在国内渗透率不到1%，有较大的提升空间。吸入制剂药械合一，存在技术壁垒、审批壁垒、临床壁垒，仿制难度大，原研雄踞市场。仿制药物+器械（药械合一）组合产 品的开发技术难度较大，吸入制剂的理想粒径为1-5m，在制剂处方、给药装置、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均 有严格要求；临床BE试验复杂，审批程序环节多。舒利迭于2000年在美国上市，药剂化合物与吸入装置专利分别于2011年、2016年到期，但直到2019年2月才有首仿获批上市。全球吸入制剂销售过亿美元的品种绝大部分为原研，国内外对重点吸入制 剂品种仿制进展缓慢。原研吸入剂型厂商GSK、BI、AZ三家雄踞市场，中国吸入制剂市场中外企占据近80%份额。国产企业纷纷布局呼吸制剂领域，进口替代风口将临。2018年10月15日，恒瑞沙美特罗替卡松粉吸入剂提交上市申请获受理，2018年12月，正大天晴的沙美特罗替卡松粉吸入剂列入优先审评名单，有望成为国内舒利迭首仿，其吸入用布地奈德混悬 液于2018年3月7日开始审评。国内最大销售额品种布地奈德市场长期被阿斯利康独占，长风药业和健康元分别2018年5月30 日和2019年2月18日申报上市、在审评中。健康元在2019年4月收到吸入复方异丙托溴铵溶液的注册批件，开启了国内吸入制 剂仿制的新篇章。我们认为吸入制剂将成为壁垒极高的细分小专科，成长潜力巨大。风险提示：企业研发不及预期、产品审批不及预期、产品销售不达预期。投资建议：建议买入健康元（吸入用复方异丙托溴铵溶液首仿上市、左旋沙丁胺醇吸入溶液首仿上市、吸入布地奈德混悬液BE后重新申报生产）、中国生物制药（正大天晴的天晴速乐销售可观、沙美特罗替卡松粉申请上市、国内最大品种吸入布地 奈德混悬液可能首仿）、恒瑞医药（吸入制剂产品管线丰富，沙美特罗替卡松粉申请上市），关注长风药业等。,缘起：国产替代正当时呼吸科吸入制剂壁垒极高哮喘和COPD治疗药物主要为吸入制剂他山之石：海外市场进入成熟阶段，高度集中国内市场潜力巨大，重磅品种分析国内企业积极布局，进入吸入制剂“无人区”,目录,缘起：国产替代正当时,2019年8月CDE出台吸入制剂仿制药研究指导原则（征求意见稿）,2019年8月2日，CDE发布了经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则（征求意见稿），为经口吸入制剂仿制药的药学和人体生物等效性研究提供技术指导。指导原则根据经口吸入制剂的特殊性，提出在仿制药开发时进行药学和人体生物等效性研究的方法。体外药学研究中，对于吸入溶剂型，需处方、生产工艺和包装材料等一致；对于吸入混悬剂，要求处方、原料药的存在形式和制剂的雾化特性等关键质量属性一致；对于吸入气雾剂，需处方一致，原料药的 存在形式（如溶解状态，颗粒的晶型、形状/晶癖、粒径等）、喷射特性和吸入特性等关键质量属性一致，包装材料和驱动器应近似，并考虑包装材料批间差异可能对产品质量产生的影响；对于吸入粉雾剂， 要求处方一致，吸入特性等关键质量属性一致，给药装置的原理、结构、给药方式、包装形式和内在阻 力近似。在人体生物学等效研究评价中，在体外药学质量一致的前提下，一般需通过（1）药代动力学研究（PK-BE 研究），和（2）药效动力学研究（PD-BE 研究）或临床终点研究评价经口吸入制剂仿制药品与参比 制剂的人体生物等效性；若仅通过（1）PK-BE 研究评价人体生物等效性，则需开展充分的研究证实本品药代动力学和局部递药等效性之间具有线性关系。对于吸入溶液剂，如证明与参比制剂药学质量一致，通常不再要求进行人体生物等效性研究；对于吸入混悬剂、吸入气雾剂、吸入粉雾剂，在与参比制剂 药学质量一致的前提下，一般还应进行人体生物等效性研究。整体类似FDA的吸入制剂BE标准，需要同 时满足多个条件才能确定BE，评价体系逐渐趋于完善。我们认为，吸入制剂仿制研究指导原则（征求意见稿）的出台为呼吸制剂的仿制指明方向， 过去一直缺乏相 关规定，现在企业在研发时有据可依；此外，也体现出CDE对吸入制剂的重视，侧面印证该领域存在巨大的 国产替代空间。,国内仿制重要品种即将上市,国产企业纷纷布局呼吸制剂领域，目前瑞沙美特罗替卡松、布地奈德等国外重磅品种在国内也陆续进 入申报上市环节。2018年10月15日，恒瑞沙美特罗替卡松粉吸入剂提交上市申请获受理；2018年12月，正大天晴的沙美特罗替卡松粉吸入剂列入优先审评名单，有望成为国内舒利迭首仿。2018年3月7日，正大天晴的吸入用布地奈德混悬液于开始审评，长风药业2018年5月30日申报上市、 健康元2019年2月18日申报上市。2019年4月，健康元的吸入复方异丙托溴铵溶液作为首仿获批，开启了国内吸入制剂仿制的新篇章2019年9月。健康元的左旋沙丁胺醇吸入溶液作为首仿获批。我们认为，国产替代风口将临，吸入制剂将成为壁垒极高的细分小专科，成长潜力巨大。,呼吸科吸入制剂壁垒极高,呼吸系统疾病发病率高，吸入制剂优势明显,呼吸系统疾病全球高发，死亡率高。据世界卫生组织统计报告显示，2016年全球前十位死亡原因中，呼吸系统疾病占据三席。2016年有4100万人死于非传染性疾病（NCDs），占据总死亡人数（5700万）的71%。慢性呼吸系统疾病（CRD）每年约380 万死亡，约占所有NCD的9%。在中国，根据中国卫生和计划生育统计年鉴2018的数据，2017年呼吸系统疾病以67.2/10万 人占据了城市居民疾病死亡率的第四名，仅次于恶性肿瘤、心脏病、脑血管病。吸入制剂在慢性阻塞性肺病和哮喘领域大显身手。吸入制剂在呼吸道疾病防治方面具有其他给药方式不能替代的优势，是治疗 哮喘和慢性阻塞性肺病的主要方式和黄金疗法。近年来还应用于治疗肺部感染、肺部囊性纤维化和呼吸道肿瘤等，同时也用于 糖尿病等全身性疾病，应用十分广泛。GINA（全球哮喘防治倡议）认为可以在气道里面直接给药是吸入疗法最主要的优势。吸入制剂作用吸收快，副作用少。吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作 用的制剂。与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，吸收作用快，可避免肝脏首过效应、减少用药 剂量，提高生物利用度； 与注射制剂相比，可以减少局部组织的机械性损伤，可减轻或避免部分药物不良反应，提高患者依从 性。因此近年来越来越为药物研发者所关注。肺部生理特点决定了吸入制剂的给药的优势。肺泡壁薄，药物极易吸收；有较大的吸收表面积；生物代谢酶分布集中，生物活 性低，不易降解蛋白多肽药物；血容量丰富；避免肝脏首过效应。图1：2016年全球前十位死亡原因图2：肺部生理结构,吸入制剂三大类型，国内以雾化吸入器为主,常用吸入装置主要有三类：定量吸入器、干粉吸入器以及雾化吸入器。其中，定量吸入器MDI是目前应用最广泛的，干粉吸入器DPI 是未来吸入剂发展的主要方向。 定量吸入器(MDI)：指含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的 压力将内容物呈雾状喷出，用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜、皮肤及空间消毒的制剂。氟利昂（CFC） 是强臭氧耗损物质，现已 被禁用，目前采用氟烷烃（HFA）为抛射剂。通常要求患者配合良好以及做深、慢的吸气。干粉吸入器(DPI)：药物微粉与载体混合物储存在胶囊、泡眼或储库中，使用时靠用药者吸气肌收缩提供能量形成药物气溶胶。分被 动型DPI和主动型DPI。主动型DPI是吸入气流驱动型，在患者吸气的气流作用下使得制剂处于流化状态, 流化的颗粒随后通过筛网 使得颗粒解聚进入深肺部。被动型DPI是物理或能量驱动型，利用压缩气体或使用电能和机械能来分散处方中的药物，装置更加复杂但便于使用, 可实现与呼吸气流无关的精确给药。目前干粉吸入装置的最新进展仍集中在可以帮助患者正确用药的主动型DPI方面。雾化吸入器(Nebulizer)：雾化吸入制剂是指药物溶解于合适介质中，借雾化器以气溶胶形式递送至肺部发挥局部或全身作用的制剂，通常有溶液剂，混悬剂和乳剂。使用压缩空气或氧气、超声波以及电震荡来提供能量形成和释放气溶胶，可喷雾多种药物，且剂量及配伍灵活性大。雾化器一般以第二类医疗装置批准上市，而不是作为药物制剂的一部分。目前主要的雾化吸入装置有喷射雾化器（主要为氧气驱动）、超声雾化器和网式雾化器三种。相比而言，超声雾化器产生的气雾粒子更加稳定一点，但是超声雾化器改变 药物活性导致其应用难以得到大面积推广，网式雾化器主要面向小儿哮喘患者使用和家庭应用的雾化器，特点是便携带，可随时随 地使用。雾化治疗时，应该鼓励患者正常呼吸，间断配以深吸气。国内吸入装置以雾化器为主。根据PDB数据，以溶液剂和混悬剂为主的雾化吸入制剂合计占比约65%，约为气/粉雾剂占比的2倍。图3：吸入给药剂型示意图图4：吸入给药剂型占比,定量吸入器（pMDI，pressurizedmetered-dose inhaler）,干粉吸入器（DPI，dry- powder inhaler）,雾化吸入器（ Nebulizer ）,气（粉） 雾剂 35.2%,混悬剂34.4%,溶液剂30.4%,理想吸入装置的正确选择,、；、,理想的吸入装置选择包括经济、技术和患者依从性等因素。理想的吸入装置根据Respiration 杂志有八大特点。第一、患者 易使用；第二、使得有效承载各种剂量的药物分子；第三、装置体积小，易携带；第四、针对吸入装置本身，经济上最好 造价成本较低；第五、能够连续多次给药而不需要重新设定装置，稳定性高；第六、药物在肺内分布均匀并且有高浓度的 沉积。第七、药物粒子直径最好在2-5微米；第八、技术上增加自动计数功能。最后患者的依从性因吸入装置的改善而提高。 吸入治疗能否取得理想的效果取决于两方面的因素，一是要根据患者的吸气能力，综合考虑患者对吸入装置的理解和操作 能力来选择适合患者的吸入装置；二是要帮助患者掌握所选装置的正确吸入方法。不同吸入装置有着不同的特点与优劣势。定量吸入器的主要优点是使用方便，不需要主动吸入，同时缺点是需要患者的协 调配合，伴有高的口咽沉积，容易药物过量；干粉吸入器优点主要是不需要抛射器，吸气便启动，便携。缺点主要是需要 一定速率主动吸入，价格较贵；雾化吸入器的优点是剂量比较灵活，受吸气模式影响较小，但是技术复杂，治疗时间长。吸入器装置选择考虑多方面因素。吸入装置的选择应考虑多方面，除了成本之外还要考虑年龄以及病情等因素。每一种装 置的吸入技巧都不同，患者的吸入技巧对吸入药物的剂量、能够取得的疗效以及疾病的控制程度等有很大的影响。病情较 重的患者应首先选用雾化吸入，当病情缓解后可根据年龄选择吸入装置。03岁选择喷射雾化器或MDI+带面罩的储雾罐，46岁可用DPI，也可选用MDI+储雾罐，大于67岁首选DPI，若协调能力好，可直接用MDI，或MDI加储雾罐。图5：吸入装置选择决策树表1：不同吸入制剂类型的优缺点,吸入制剂的理想粒径1-5m,表2：不同药物pMDI和SVN的名义剂量,呼气,装置,口咽肺,吸入制剂的疗效取决于肺部的沉积量，较理想的颗粒直径为1-5m。吸入制剂粒子大小在肺部沉降中扮演着重要的角色。若粒子直径小于1m，有很高的成分比例被呼出；介于1-5m时可以达到肺的周边；大于5m以上时，粒子沉降的位置就会从肺的周边移至传导性气道中； 超过10m，则沉积于口咽的比例就会增多；10-15m的粒子容易沉降于鼻腔和咽部。不同装置类型药物沉积于肺中的比率不尽相同，大部分的气雾吸入系统沉积于肺中的比率约为1-50%。药物沉积量取决于装置类型、病人本 身、药物种类、疾病类型等，除了沉积在肺部以外，会有口咽损失，装置残留损失，和呼气/环境损失等。如Albuterol在pMDI加压定量吸入器 两个喷雾计量200微克药物中，约有20-40微克到达肺部，其余部分在口咽、设备、周围环境中或随呼出的气体排出。相同药物的不同吸入装置正确使用时具有临床效果等效性。不同的装置不仅肺部沉积不同，肺部给药的名义剂量也不同，但是chest期刊 上证明按照正确的使用方法，临床效果等同。以支气管扩张剂Ipratropium为例，SVN的名义剂量较高为0.5mg，而pMDI仅需0.04mg，SVN小 容量喷雾器的名义剂量比pMDI压力定量吸入器多约12倍，按要求使用pMDI或SVN上标示的剂量，可以达到相同的临床效果。图6：不同粒子大小在气道中易沉降的位置图7：不同吸入装置的药物沉积pMDI： 加压式定量吸入器VHC： 单向阀储雾罐SVN： 小容量喷雾器DPI： 干粉吸入器,海外吸入制剂的生物等效性标准,单独使用经典药动学研究不足以评价吸入制剂的生物等效性。局部作用的吸入制剂给药后，首先在呼吸道发挥作用，然后 才进入全身血液循环。如沙美特罗替卡松粉雾剂，吸入后作用于支气管和肺部，而后通过肺泡吸收进入到血液循环中。给 药后在靶组织中的浓度与血药浓度是不同步的，其药动学和效应/毒性器官暴露量之间缺乏相关性，经典药动学研究在吸入 制剂上确实有局限性，需要建立一套新的体系来评估这些吸入仿制药的生物等效性。美国FDA和欧盟EMA等效性评价标准不同。为了开发安全有效的药物，美国FDA 于20世纪90年代中期提出了集合证据加权 法( weight-of-evidence approach) 来综合评价吸入制剂的全身吸收量和效应 /毒性器官生物等效性，主要包括 :体外研究；药动学研究；药效学或临床终点研究。FDA 已明确要求首先采用群体生物等效性方法进行体外研究，结合药动学指标 和临床终点指标共同评价仿制制剂的安全性和有效性，吸入仿制药的BE具体是处方和装置相似、体外试验相同、全身暴露 等同以及PD/临床疗效等同等四项全部满足要求后才能确定最终的生物等效性。欧盟EMA要求相对宽松，生物等效性BE通 过条件更多。在体外等同的情况下，不需要做太多的验证试验，只需要满足药学等同或全身暴露等同或PD安全性等同其中 一项就可以确定BE。相信随着装置研究的不断进步，吸入给药的长期安全及生物等效评价会更加完善。图8：欧盟EMA吸入药物BE方法图图9：美国FDA吸入药物BE方法图,国内吸入制剂的生物等效性与FDA相似,国内吸入制剂仿制药进行药学和人体生物等效性研究评价其等效性。2019年8月2日，CDE公开征求经口吸入制剂仿制药 药学和人体生物等效性研究指导原则意见，指导原则根据经口吸入制剂的特殊性，提出在仿制药开发时进行药学和人体 生物等效性研究的方法体外药学研究中，对于吸入溶剂型，需处方、生产工艺和包装材料等一致；对于吸入混悬剂，要求处方、原料药的存在形 式和制剂的雾化特性等关键质量属性一致；对于吸入气雾剂，需处方一致，原料药的存在形式（如溶解状态，颗粒的晶型、 形状/晶癖、粒径等）、喷射特性和吸入特性等关键质量属性一致，包装材料和驱动器应近似，并考虑包装材料批间差异可 能对产品质量产生的影响；对于吸入粉雾剂，要求处方一致，吸入特性等关键质量属性一致，给药装置的原理、结构、给 药方式、包装形式和内在阻力近似。在人体生物学等效研究评价中，在体外药学质量一致的前提下，一般需通过（1）药代动力学研究（PK-BE 研究），和（2） 药效动力学研究（PD-BE 研究）或临床终点研究评价经口吸入制剂仿制药品与参比制剂的人体生物等效性；若仅通过（1） PK-BE 研究评价人体生物等效性，则需开展充分的研究证实本品药代动力学和局部递药等效性之间具有线性关系。对于吸入溶液剂，如证明与参比制剂药学质量一致，通常不再要求进行人体生物等效性研究；对于吸入混悬剂、吸入气雾剂、吸 入粉雾剂，在与参比制剂药学质量一致的前提下，一般还应进行人体生物等效性研究。整体类似FDA的吸入制剂BE标准， 需要同时满足多个条件才能确定BE，评价体系逐渐趋于完善。图10：中国吸入药物BE初步起草方法图,表3：吸入制剂仿制药指导原则,）,国内吸入制剂仿制药指导原则（征求意见稿）,吸入制剂的壁垒极高,技术壁垒：包括研发和生产壁垒，仿制药物+器械（药械合一）这类组合产品的开发技术难度较大，生产检测设备依赖进口，成本高。吸入制剂是药物学、吸入动力学、颗粒动力学、流体力学、表面科学和吸入器设计加工等多种技术的结合，研发难度极大。 以舒利迭为例，有干粉吸入剂和气雾剂，存储于储药池中，患者经口定量吸入药物，合适的吸入装置是研发的核心。虽然粉雾剂 的处方较简单，但影响处方的因素较多，需要考虑到原料药和辅料的微粉化、药物与载体的比例和混合方式以及水分和环境湿度 的控制等多种因素。舒利迭准纳器的内部结构复杂，质量研究可以分为制剂内容物特性研究和与特制的装置相关的研究两部分， 制剂内容物的特性研究包括粉体性状、鉴别、检查和含量测定等，另外根据特殊吸入装置，还需要特别关注吸入制剂的容器系统 以及患者的具体情况对质量控制方面的影响，生产过程的无菌设备价值几千万，产品本身和装置的诸多问题让很多仿制企业望而 却步。舒利迭的药剂于2011年已失去专利保护，但2013年销售达到52.74亿英镑的巅峰，2013年9月FDA专门出台仿制指南，2016年吸入器装置专利到期，2017年仍有31.3亿英镑的销售。企业涉足门槛较高，吸入制剂的技术壁垒使得舒利迭不像其它化药 后期的专利断崖，而仍保持较高的销售额。审批壁垒：临床BE试验复杂，审批程序环节多。吸入制剂产品在国内目前没有成熟的BE评价体系，在国外的审批条件较为苛刻。FDA拒绝批准3家Advair仿制药，FDA批准吸入仿制药需要有处方和装置与原研相似、全身试验等同、体外暴露PK等同和临床疗 效相同四项同时满足才能确定生物等效性，药械合一联合申报。尽管2017年Teva的AirDuo RespiClick获批上市，但是治疗效果也 无法和舒利迭完全等效，直到2019年1月才有首仿药获批。临床应用壁垒：吸入装置种类繁多，操作繁琐，大多数患者仅凭阅读说明书并不能学会正确的使用方法。Annals ofPharmacotherapy统计分析表明患者的体能和吸入时的协同能力是影响治疗效果的重要因素。患者使用任何一种吸入剂均可获得 一定的治疗效果，但选择最合适的装置对改善患者依从性，增加药物在肺部的沉积具有重要作用。而国内吸入制剂刚刚起步，与发达国家相比对吸入制剂的认识明显不足，除了吸入装置的使用需要医护人员的培训外，装置的选择也要根据药物因素、装置因,素和患者因素对吸入治疗的影响评估后再进行。,图11：舒利迭准纳器内部结构,外企专利布局完善，吸入制剂技术壁垒极高,GSK在吸入糖皮质激素治疗哮喘的相关专利布局全面。GSK上市的 ICS（吸入性糖皮质激素）治疗哮喘的主要产品有丙酸氟 替卡松（辅舒酮）及沙美特罗/氟替卡松复方制剂（舒利迭）。两款产品的核心专利相似，不仅在制剂和装置方面进行了核心 的专利布局，还在辅料等方面进行了相关专利布局。GSK核心产品的专利布局严密，仿制困难，技术壁垒高。GSK的核心产品舒利迭和辅舒酮在制剂的专利布局详细，创新性的 使用的不含表面活性剂的含粒状药物、碳氟化合物或含氢氯氟烃抛射剂和不超过抛射剂5%药用气溶胶制剂。在给药装置的药物包、气雾剂容器的阀、带有剂量计数器的配器及其剂量指示装置、动作装置的动作指示器( 即剂量计数器)等核心产品构造上， 有了详细的专利保护；在辅料方面，制剂中加入表面活性剂或控制辅料的粒径；在剂型上，加入了联合用药，如GSK与其长期 合作伙伴Theravance公司启动了 COPD三联疗法的III期临床项目，该三联疗法是ICS/LAMA/LABA组合疗法，组成为糠酸氟替卡松、芜地溴铵和维兰特罗。严密完善的吸入制剂专利布局，较高的技术壁垒另很多仿制企业望而却步，即使很多核心专利已 经到期，但是仿制的难点吸入装置的有些专利仍未到期，加之病人对吸入剂装置的依赖性，吸入制剂仿制道路困难重重。图12：GSK在 ICS治疗哮喘的相关专利布局,表4：GSK舒利迭和辅舒酮核心产品专利分布专利类别国际专利申请专利号（到期时间）,专利核心内容,制剂（核心专利）,WO9311743A1,US5658549(2014-8-19) US5658549(2014-10-17) CN1048627C(2013-1-1) US5270305(2011-9-3),含粒状药物、碳氟化合物或含氢氯氟烃抛射剂和不超过抛射剂5%的不含表面活性剂的药用气溶 胶制剂,给药装置药物包（核心专利）,US5873360（2016-8-13） CN1066036C（2011-2-28）,吸入装置包含在一打开位置用于剥开薄片以打开容器的装置，和一个与该打开的容器连通的出,口，药物包上至少有一个容装粉状药物的容器形成在可剥开地相互固定在一起的两片薄片之间。,专利）,给药装置气雾剂容器阀（核心 WO9829321A1,US6170717(2018-6-23) US6315173(2018-6-23) US6510969(2018-6-23) US6966467(2018-6-23) US7350676(2019-2-24) CN1094876C(2017-12-22),该阀包括一个具有至少一个可使一定量的悬浮剂从该容器流入该阀中的孔的阀体。该阀还包括 一个绕该阀体设置的环，该环设置于该至少一个孔的下面，以便当该容器定位得使该阀设置于 其底部时，可减少该至少一个孔的下面的容器内聚集的悬浮剂的体积，该环具有至少一个轴向 厚度减小的部分，从而构成一个处于该至少一个孔的下面并围绕该阀体的凹槽,给药装置配药器及剂量指示（核心专利）,WO9856444A1,US6431168(2018-12-8) CN1150038C(2018-6-8),提供一种适于配送药物且特别是治疗呼吸疾病药物的配药器，提供一种与带有剂量计数器的配 药器一起使用的剂量指示装置，它具有连接装置,WO9856446A1US7107986(2018-12-8),WO9936115A1,US6161724(2018-7-16) US6435372(2018-7-16) US6938796(2018-7-16) US6997349(2018-7-16) US7143908(2018-7-16),给药装置剂量计数器（核心专 利）,WO2004001664A1,US7500444(2026-8-26) US7832351(2023-12-19) CN1662930C(2023-6-19),分配装置的致动指示器描述了一种滑动离合器弹簧，其一端接合到齿条和小齿轮组件的小齿轮，,并且在第二端接合到棘爪,辅料（外围专利）,WO03011874 WO03013610 WO03035237,表面活性剂研究，可以减少药物聚结，并且可以润滑阀门，确保阀门动作的很顶再现性和给药剂量的准确性。表面活性剂分为胆碱类化合物、含氟长链烷酸和甘油二酯类,WO9804308 WO9948475 WO2006086270 WO2008021142 WO2012051426,辅料粒径控制专利，药物或含药雾滴的粒度在5um左右能够更好地分布在支气管、细支气管、 肺部，以保证药效。,剂型（外围专利）,WO0128535 WO02069979 WO02080859 WO03033000,加入低挥发性的溶剂如甘油增加药物颗粒的细粒子部分,WO03030939 WO01019342,联合用药专利，包括沙美特罗和氟替卡松的简单联合用药以及三联用药,GSK专利布局完善，制剂、装置、辅料均有专利,呼吸制剂器械合一，装置复杂，壁垒极高,以GSK吸入装置专利为例US5873360，1999月2月23日专利生效，2016年6月13日失效。该吸入装置专利描述了与药物包配合使用的吸入制剂装置，至少一 个容器包含粉状的药物包被固定在两片固定的构件之间，打开装置，从开口处可以剥开两片薄片，有一个出口与打开的容器相连，使 用者可以通过出口吸入粉末药品。药品在两个细长片之间，上面多 个药物容器沿着其长度间隔开，每一个药物容器可以计数，轮流旋 转到开口处。专利说明中有35幅图，包含708处零部件。US6431168，1998月12月17日专利生效，2018年12月8日失效。该专利描述一种适用于分配药物的分配器，特别是用于治疗呼吸 系统疾病的药物。 分配器包括具有支撑件的壳体; 容器，位于所 述壳体内，具有出口构件，所述容器可相对于壳体移动，以便能 够从其中分配，并且所述出口构件可与所述支撑件连接。 防止其 间的相对运动; 剂量指示器可位于所述壳体内。 容器和剂量指示 器可作为单个单元从壳体可逆地移除。专利说明包含37项声明，9幅图。,图13：GSK吸入装置专利图,吸入制剂的质量控制研究,吸入制剂装置的复杂性决定了仿制的巨大难度，技术壁垒很高，需要达到严格的质量标准。吸入制剂质量控制有主要指标和参数。1）药物/雾滴的粒度和粒度分布；2）喷射模式；3）每揿主药含量/每喷主药含量/每吸主 药含量；4）每瓶总揿次/每瓶总喷次/每瓶总吸次。在吸入制剂的处方工艺研究、质量研究和稳定性研究的全过程中都需结合上述 四个方面进行具体研究。此外，各具体剂型还有一些个体化要求，如单剂量或多剂量的粉雾剂需考察含量均匀度和排空率。吸入制剂处方工艺复杂。在药物的粒度及微粉化工艺方面，根据呼吸道生理结构，为使药物有效的分布或沉积在治疗部位，药物 的粒度通常在7m以下。粒度过大（大于10m）或过小（小于0.5m）可能会使药物不能有效沉积，疗效降低。对于混悬型气雾 剂，首先要进行药物的微粉化处理。对于混悬型气雾剂，在处方筛选过程中，要求将药物粉碎在7m以下。在水分和环境湿度的 控制方面，避免生产环境以及生产用具、容器中水分的带进。在药物的聚集方面，混悬型气雾剂的处方筛选过程中应关注药物的 聚集和微晶的增长。吸入制剂有严格的质量研究和质量标准。质量研究可以分为制剂内容物特性研究和与特制的装置相关的研究两部分。包括：1） 最低装量：在检查最低装量的同时，气雾剂的含量均匀性和喷出后的药物粒度或雾滴粒度也应该符合要求。2）泄漏率：在相同 的实验条件以及容器和阀门系统一定的情况下，药品在有效期内的泄漏率与装量直接相关。3）每揿主药含量：由于每揿主药含 量是处方因素的综合体现，也是容器和阀门系统质量的体现。4）含量均一性：评估同一容器初始和后期多揿的药物含量的一致 性，及容器之间和批次之间的均一性，该项研究可以从整体上反映制剂处方、生产工艺、给药装置等因素变化对给药剂量的影响。5）每瓶总揿数：为保证每瓶气雾剂的给药次数不低于规定的次数，需要进行每瓶总揿数的测定。6）雾滴的粒度或粒度分布：由于药物随抛射剂喷出后，药物的粒度除与处方因素（原料药的粒度分布、水分、粘度、表面活性剂的使用、抛射剂等）有关外，阀门系统、环境温度等也对药物粒度具有较大影响。7）药物在装置中的残留：应该在处方筛选以及制备工艺中检查测定。8） 分散性试验：使用前需要振摇的混悬型气雾剂可能由于药物颗粒沉降而聚集成块。9）喷射模式：为验证气雾剂批间和批内动态 喷射状态的一致性或均匀性，还可在条件允许的前提下对气雾剂的喷射模式进行研究。10）低温条件下的质量研究：由于抛射剂 的蒸汽压随温度降低而降低，而溶液的粘度则随着温度的降低而增加。吸入装置需要进行稳定性研究。气雾剂除了进行加速试验和长期试验，为考察在不同环境和温度情况下阀门系统的密封性以及对 产品关键检查项目（每揿主药含量、雾滴的粒度和粒度分布、喷射模式、每瓶总揿数、微生物限度等）的影响，需要进行样品的 低温试验和温度循环试验。对于混悬型气雾剂，由于药物的沉积，可能在不同放置状态对气雾剂的质量产生影响，所以应该在稳 定性研究实验考察不同放置状态，如倒立、侧放、直立等情况下对气雾剂关键检查项目的影响。,