2018-2019肿瘤创新药行业慢病管理分析报告.pptx

,2018-2019肿瘤创新药行业慢病管理分析报告,淋巴瘤/白血病,2018.11.6,主要观点, 中国每年新发淋巴瘤约8.8万人，白血病7.5万人；美国新发淋巴瘤约8.2万，白血病6万人。在美国，淋巴瘤和部分白血病已经进入了“慢病”治疗时代，5年生存率超过70%，但中国患者的生存期尚不足40%，尚存在较大的临床需求未被满足，患者用药可及性亟待提升。通过分析我们认为市场空间最大的适应症是B细胞淋巴瘤/白血病，与之相关的创新药是CD20单抗与BTK抑制剂：, CD20单抗：针对国内最大的淋巴瘤亚型弥漫大B细胞淋巴瘤，国内仅有的CD20单抗利妥昔单抗2017年已经进入医保，且专利已经到期，生物类似物即将上市，对应未来淋巴瘤最大市场空间；, BTK抑制剂：针对海外最大的白血病亚型慢性淋巴性白血病，本靶点首款药物伊鲁替尼上市4年收入已达44亿美元，仍有巨大放量空间，对应最大的白血病市场空间, 对于国内制药企业，我们认为需要重点关注以下企业：, 百济神州(6160.HK)：拥有数据上为BTK抑制剂中Best-in-class的赞布替尼 复星医药(600196.SH)：子公司复宏汉霖的HLX01有望快速抢占CD20单抗市场 其他值得关注：石药集团(1093.HK)，恒瑞医药(600276.SH)，中国生物制药,(1177.HK)，信达生物(1801.HK)，豪森制药(港股申请上市), 风险提示：竞争加剧风险，医保控费风险，临床研发风险,主要内容,1. 淋巴瘤/白血病的发病机理与患者流2. 淋巴瘤/白血病疗法演进及市场分析3. 值得关注的标的,3,1.1 攻克肿瘤是医药行业本轮创新周期的核心驱动力 我们于2018.01.10发布的创新药深度报告创新药研发周期理论、创新药研发回报率研究提出本轮创新药大周期核心驱动力为攻克癌症，而创新药研判需要综合研发、临床及市场数据，为此我们特推出肿瘤创新药系列专题以中美临床指南为基础，参考大量文献，分癌种研究梳理，旨在探索靶向治疗方向，供各位投资者参考。第一篇为乳腺癌专题，本文为第二篇图1：美国1930-2015年各病因死亡占比，攻克心脑血管为上一周期，战胜肿瘤是这一周期40%35%30%25%20%15%10%5%0%,心脏病,恶性肿瘤,脑血管疾病,意外事故,呼吸系统疾病,1809年，手术 美国人进行了卵巢癌外科切除手术，开启了肿瘤外科的发展 外科手术的最大缺点在于部分器官肿瘤无法切除，且对于转移性肿瘤无可奈何,1905年，放疗 放射性疗法被应用于肿瘤治疗，通过用射线照射的方式杀死肿瘤，解决了部分器官无法进行手术的问题 但放疗仍然只能针对局部肿瘤进行控制，无法应对可转移的肿瘤,1953年，化疗 二战中的毒气氮芥被用于淋巴瘤治疗，开启了化疗时代，转移性肿瘤从此有了解决办法 化疗毒性过强，且如前文所言，化疗无法区分肿瘤和正常细胞，往往是杀敌一千，自损八百,1.2 肿瘤治疗方法的发展：手术放疗化疗 曾经因为高企的致死率，人们可谓谈癌色变。但是随着肿瘤的治疗方法的逐渐发展，癌症的生存期也在逐渐的延长,1.2 肿瘤治疗方法的发展：靶向免疫未来,2001年，靶向 首款靶向肿瘤药伊马替尼上市，可以精确杀伤肿瘤细胞的同时不影响身体正常细胞的活性 靶向治疗仍有缺点，包括用药一段时间后会产生耐药性、靶向药不够精确导致新毒性等,2011年，免疫 抗CTLA-4抗体上市，成为首款免疫治疗的药物，与靶向药不同，免疫治疗是通过激活人体自身的免疫系统来杀伤肿瘤，解决了耐药性，并进一步降低了毒性 缺点在于部分患者使用后无效，仍需进一步研究,未来，基因编辑 人类对肿瘤的治疗的探索仍在继续，现在针对不同的基因型使用不同的靶向药和免疫疗法已经成为趋势，而未来很有可能通过直接进行基因编辑来治疗肿瘤，这就有希望从根源上彻底治好癌症,大类,小类,常用疗法,我国每年发病人数（万人） 我国患者5年生存率（ %）,血液瘤实体瘤（部分）,淋巴瘤白血病肺癌胃癌食管癌肝癌结直肠癌乳腺癌脑部肿瘤宫颈癌胰腺癌,放疗、化疗、骨髓移植、靶向药放疗、化疗、骨髓移植、靶向药手术、放疗、化疗、靶向药、免疫疗法手术、放疗、化疗、靶向药手术、放疗、化疗手术、栓塞、放疗、化疗、靶向药、免疫疗法手术、放疗、化疗、靶向药手术、化疗、激素疗法、靶向药放疗、化疗手术、放疗、化疗、疫苗预防放疗、化疗,8.827.5373.3367.9147.7946.6137.6327.2410.169.899.01,38.324.818.730.222.911.750.583.232.067.614.4,1.3 肿瘤的分类 不同肿瘤可以使用的治疗方法是不同的，比如乳腺癌很多都可以通过手术进行切除，而白血病则完全不可能进行手术（因为是血液中的癌症），所以对癌症进行分类也是很有必要的 大体上，癌症可以分为血液瘤和实体瘤两种，各自还有进一步的细分。我们上一篇报告已经详细介绍了乳腺癌的基本情况和治疗方法，本篇报告将介绍血液瘤的两个分支淋巴瘤和白血病表1：血液瘤和部分实体瘤对比，可见：1，血液瘤难以手术；2，血液瘤发病人数较少,骨髓干细胞,淋巴祖细胞,B细胞B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、CLL、ALL浆细胞多发性骨髓瘤,T细胞T细胞淋巴瘤，ALL活化T细胞T细胞淋巴瘤,NK细胞NK细胞淋巴瘤活化NK细胞NK细胞淋巴瘤,髓系祖细胞,粒/单核祖细胞,单核细胞CML,图例：红色为淋巴瘤蓝色为白血病,资料来源：JanewaysImmunubiology，申万宏源研究中性/嗜酸性/嗜碱性粒细胞CML，AML,1.4 淋巴瘤/白血病基本情况简介 本节主要介绍淋巴瘤和白血病的病因、发病部位、具体亚型的患者流、中美淋巴瘤白血病发病率的异同，以及淋巴瘤白血病治疗方法的发展 下图中展示了各类淋巴瘤和白血病具体是由什么细胞癌变导致的，其中红色为淋巴瘤，主要包括霍奇金淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T/NK细胞非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等；蓝色为白血病，包括急性淋巴性白血病（ALL）、慢性淋巴性白血病（CLL）、急性髓细胞白血病（AML），以及慢性髓细胞白血病（CML）图2：淋巴瘤/白血病致病细胞图示,1.4.1 淋巴瘤简介 淋巴瘤是淋巴细胞（B细胞、T细胞）等在淋巴结中癌变导致的一种恶性肿瘤，常见的发病区包括脖颈、腋下、腹部、骨盆等。根据发病时细胞形态的不同，又分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两种，其中霍奇金淋巴瘤美国的五年生存期达到85%，而非霍奇金淋巴瘤则约为71% 美国的淋巴瘤致死率从1997年左右开始明显下滑（下图画圈处），这与著名的CD20抗体利妥昔单抗上市有直接的关系。利妥昔单抗之后，淋巴瘤新疗法层出不穷，使患者的生存情况得到了极大的改善。,80%70%60%50%40%30%20%10%0%,2520151050,新发/10万人,致死/10万人,五年生存期,图3：美国非霍奇金淋巴瘤发病率、致死率、5年生存期变化图,图4：常见淋巴瘤发病位置,1.4.2 白血病简介 白血病与淋巴瘤既有相同点，又有不同点。相同点在于，二者同样是白细胞（导致淋巴瘤的淋巴细胞也是一种白细胞）癌变导致的；不同点则在于白血病并不固定在一个地方形成一个实体瘤，而是弥漫在整个血液循环中。根据发病细胞的不同，白血病可以分为淋巴性白血病和髓细胞白血病，而这两种白血病各自根据发病急缓又可以进一步分为急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓细胞白血病(AML)，以及慢性髓细胞白血病(CML) 美国的数据显示，40年来白血病的新发病人数一直处于稳定，而致死率则逐年下降，5年生存期则不断上升，尤其是2001年出现了迅速的上升（下图划圈处），这与人类历史上第一个小分子靶向药伊马替尼（就是电影我不是药神中那款药物的原型）的上市是密切相关的,1614121086420,新发/10万人,致死/10万人,5年生存率, 但是由于目前针对急性髓细胞白血病（AML）尚无非常有效的疗法，白血病整体的5年生存期还是要低于淋巴瘤,图5：美国白血病发病率、致死率、5年生存期变化图70%60%50%40%30%20%10%0%, 白血病的亚型主要分为淋巴细胞白血病（LL）和髓细胞白血病（ML），每种又可分为急性（A）和慢性（C），所以最常见的四种白血病为ALL、AML、CML和CLL，中国与美国的常见亚型也不同，中国最常见为ALL，美国则为CLL,1.5 淋巴瘤/白血病各亚型患者比例 淋巴瘤的亚型主要分为霍奇金淋巴瘤（10%）和非霍奇金淋巴瘤（90%）：霍奇金淋巴瘤中以经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）为主要亚型（占霍奇金淋巴瘤的90%）；非霍奇金淋巴瘤种类繁多，中国患者比例较高的是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），边缘区淋巴瘤（MZL），结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）等，而美国则患者较多的则为多发性骨髓瘤（MM），小细胞淋巴瘤（SLL），滤泡性淋巴瘤（FL）等表2：中美主要淋巴瘤/白血病亚型患者比例及人数对比,DLBCLCHLMZLENKTLFLPCTLSLLMCLMMWM/LPLMF/SS其他AML,中国每年新患者数 美国每年新患者数35069 192037590 77098091 25725904 11895404 84784168 15974158 134513011 13392167 13786559 1628206 140411709 1027719113 19040,现有疗法预期PFS（月）1260201020828154048126,ALLCMLCLL,48%19%8%,8%7%53%,39%11%-44%,35921141986068,5068451931673,306028,中国 美国 比例对比淋巴瘤39% 23% 16%9% 9% 0%9% 3% 6%7% 1% 5%6% 10% -4%5% 2% 3%5% 16% -12%3% 2% 2%2% 17% -14%1% 2% -1%0% 2% -1%13% 12% 1%白血病25% 32% -6%,1.6 淋巴瘤/白血病市场规模：慢病的逻辑, 尽管淋巴瘤/白血病无论中美，每年新增患者数都不多：中国淋巴瘤年增患者8.8万人，白血病年增7.5万人；美国淋巴瘤年增8.2万人，白血病年增6万人。而且精确到每个具体的适应症，很多年新增患者人数甚至不足一万人, 但是淋巴瘤/白血病领域却出了来那度胺、利妥昔单抗、伊马替尼、伊鲁替尼这些超过或曾经达到过40亿美元/年的超级重磅药物，这里面的原因就是慢病的逻辑患者需要长期使用相关药物，患者存量巨大, 以BTK抑制剂伊鲁替尼的一个非常小的适应症为例：华氏巨球蛋白血症（WM）美国每年新增病人约1600人，而且WM患者存在部分自然无进展患者，这部分患者无需治疗，而伊鲁替尼也不是一线用药（一线还是化疗），因此每年新增需要使用伊鲁替尼治疗的患者大约只有1000人。但是伊鲁替尼需要一直用药直到进展，目前临床研究伊鲁替尼治疗WM的中位PFS尚未达到，目前是39个月仍有60%的患者尚未进展，我们假设中位PFS是48个月，伊鲁替尼每月费用约12400美元，那么每名用药的WM患者就能为伊鲁替尼带来约60万美元的收入，这样每年新增的病人理论上就能够带来6亿美元的总收入 以上仅仅是伊鲁替尼最小的适应症的情况，据此我们得到慢病的逻辑：慢病,长期治疗巨大患者存量超级重磅,图7：中美血液癌症5年生存率差异,图6：2010-14年中美癌症5年生存率（%）,1.7 国内淋巴瘤/白血病的额外逻辑：需求未被满足 由于我国上市的相关药物较少，加上医保覆盖不全导致价格较高，我国淋巴瘤/白血病患者很多时候仍处于放化疗后无药可用的状态，从我国淋巴瘤/白血病患者的中位生存期可以看出，我国相关市场空间仍然巨大,89.590.290.894.397.4,68.178.2,62.664.164.9,43.446.7,2021.233.136.5,11.517.4,35.6,57.761.169.2,38.341.1,67.6,24.8,41.849.551.4,22.918.730.232,14.411.7,ALL（儿童）乳腺癌 83.2恶黑淋巴瘤（儿童）前列腺癌,淋巴系血癌（ALL、CLL、淋巴瘤等）脑部肿瘤（儿童）,卵巢癌髓系血癌（AML、CML等）宫颈癌直肠癌结肠癌,食管癌肺癌胃癌脑部肿瘤,胰腺癌肝癌,美国,中国,46%47%41%,25%19%20%,66%68%61%,38%34%35%,10%0%,50%40%30%20%,80%70%60%,美国,中国,淋巴系,中国髓系2000-04,2005-09,美国2010-14,1.7 国内淋巴瘤/白血病的额外逻辑：需求未被满足 下表总结了中美用于淋巴瘤/白血病治疗的药物，可以看出：1，国内上市的药物种类非常有限；2，在这些国内上市的几种淋巴瘤靶向药中，伊鲁替尼、O药、K药等优秀药物尚未进入医保，导致价格高企，渗透率非常有限。这两点也是我国淋巴瘤/白血病患者生存率远低于美国患者的最主要原因表3：中美淋巴瘤/白血病上市药物对照，红色为国内未上市药物,适应症,靶点/疗法,中国已上市,美国已上市,患者数中国 美国,CHL,7590,7709,B细胞非霍奇金淋巴瘤（包括多发性骨髓瘤）及ALL、CLL,103232 106171,PD-1CD20BTK,Opdivo，Keytruda（均未获批CHL适应症）Opdivo，Keytruda，Libtayo（L药尚未获得CHL适应症）利妥昔单抗利妥昔单抗，替伊莫单抗，奥法木单抗，阿托珠单抗等伊鲁替尼伊鲁替尼，Acalabrutinib,PI3K免疫调节剂蛋白酶体抑制剂CAR-T疗法双抗BCL-2,无沙利度胺，来那度胺硼替佐米，伊沙佐米无无无,Idelalisib，Copanlisib，Duvelisib沙利度胺，来那度胺，泊马度胺硼替佐米，伊沙佐米，卡非佐米KYMRIAH，YESCARTABlinatumomabVenetoclax,T/NK细胞淋巴瘤髓系白血病（CML，AML）,1920233312,524923560,HDACCD30ABLFLT3IDH1/2,西达苯胺无伊马替尼，达沙替尼，尼洛替尼舒尼替尼，索拉非尼（但这疗效均不理想）无,贝利司他，罗米地辛本妥昔伊马替尼，达沙替尼，尼洛替尼，博舒替尼，泊那替尼舒尼替尼，索拉非尼，米哚妥林Ivosidenib，Enasidenib,1.8 本章小结, 淋巴瘤/白血病亚型众多，纷繁复杂，而发展至今很多亚型已经成为慢病，疗法中杰出的代表包括CD20抗体利妥昔单抗、BTK抑制剂伊鲁替尼、Bcr-Abl抑制剂伊马替尼等, 除了慢病的逻辑，国内还有额外的药物可及性不足的逻辑。根据目前我国用药,缺口，以下企业的药品值得关注：, 百济神州：BTK抑制剂赞布替尼，PD-1单抗Tislelizumab，来那度胺（引进自新,基），阿扎胞苷（独有化疗药，治疗一种罕见CML，引进自新基）, 复星医药：利妥昔单抗类似物HLX-01, 石药集团：利妥昔单抗类似物SCT400（引进自神州细胞工程），PI3K抑制剂,Duvelisib（引进自Verastem），伊马替尼仿制药, 信达生物：PD-1单抗信迪利单抗（IBI-308），利妥昔单抗类似物IBI-301 恒瑞医药：PD-1单抗卡瑞丽珠单抗（Camrelizumab）, 豪森制药：Bcr-Abl抑制剂氟马替尼，伊马替尼仿制药，尼洛替尼仿制药 中国生物制药：伊马替尼仿制药，达沙替尼仿制药，来那度胺仿制药,主要内容,1. 淋巴瘤/白血病的发病机理与患者流2. 淋巴瘤/白血病疗法演进及市场分析3. 值得关注的标的,16,2.1.1 淋巴瘤疗法演进：从放化疗到靶向治疗, 放疗首次用于淋巴瘤治疗1945年, 首个用于淋巴瘤治疗的化疗药物氮芥获批,1949年, 经典的淋巴瘤化疗组合方案,CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)方案获批，非霍奇金淋巴瘤5年生存期提高到50%1976年, 首款CD20抗体利妥昔单抗获批上市，淋巴瘤治疗进入靶向治疗时代,1997年, 利妥昔单抗+CHOP的联合疗,法获批，非霍奇金淋巴瘤5年生存期从50%提高到70%2002年, 首个用于多发性骨髓瘤治疗的靶向药硼替佐米获批,2003年, 一代神药来那度胺上,市，多发性骨髓瘤治疗迎来口服时代2006年, 首款BTK抑制剂伊鲁替尼上市，非霍奇金淋巴瘤患者生存期有望继续提升,2013年,2.1.2 白血病疗法演进：伊马替尼和伊鲁替尼是关键, 首个化疗药,物氮芥被用于白血病治疗1947年, 首个联合化疗方案6-巯基嘌呤+甲氨喋呤获批,1958年, 骨髓移植被应用于白,血病治疗，这也是时至今日最有效的白血病疗法1975年, 人类历史上第一款小分子靶向药物伊马替尼上市，极大的增加了CML患者的生存情况,2001年, 首个BTK抑制剂伊鲁替尼上市，CLL患者生存情况也从此大为改善2013年,2014年 首款用于费城阴性白血病的疗法（此前只有费城阳性患者有靶向药）CD3/CD19双抗Blinatumomab获批上市, CAR-T疗法上市，为无药可用的末线白血病患者提供了延续生命的优秀疗法2017年,2.1.3 不同亚型需要不同的针对性疗法, 淋巴瘤/白血病难以进行手术，在靶向药出现之前，各种淋巴瘤白血病亚型均以放化疗为主，甚至时至今日放化疗也是绝大多数早期淋巴瘤/白血病亚型的一线疗法。不过随着靶向药和免疫疗法的发展，放化疗逐渐退出晚期淋巴瘤/白血病的治疗, 晚期的各亚型淋巴瘤/白血病的疗法不尽相同：比如鼻型节外淋巴瘤仍以放化疗为主，而霍奇金淋巴瘤却已经从放化疗、靶向药，发展到现在的免疫疗法，无法统一论述，因此以下各节将分别介绍各淋巴瘤/白血病亚型的用药演变和市场情况, 2.2 霍奇金淋巴瘤，主要介绍PD-1单抗, 2.3 B细胞非霍奇金淋巴瘤及B细胞源白血病，介绍CD20单抗、BTK抑制剂、PI3K,抑制剂、度胺/佐米类药物，以及CAR-T疗法等, 2.4 T/NK细胞非霍奇金淋巴瘤，介绍HDAC抑制剂和CD30单抗等 2.5 髓细胞白血病，介绍Bcr-Abl抑制剂、FLT3抑制剂、IDH1/2抑制剂等,2.2 淋巴瘤/白血病亚型介绍：霍奇金淋巴瘤 从本节起，将分别介绍4类淋巴瘤白血病。霍奇金淋巴瘤是一种具有鲜明特点的淋巴瘤，最大的特点是可以检测到RS细胞（Reed-Sternberg细胞，一般认为是一种病变的B细胞），在淋巴瘤中占比较低，中美均为10%左右 一般的霍奇金淋巴瘤预后很好，5年生存期超过85%，而且仅需要放疗、化疗即可治愈，只有复发/难治型霍奇金淋巴瘤需要进一步的治疗：首先是抗CD30的本妥昔ADC（Brentuximab Vedotin，该药并未在国内上市 ），之后是PD-1单抗。后文将着重介绍PD-1单抗的具体情况,图8：RS细胞与普通淋巴细胞的区别较明显,图9：本妥昔ADC疗效显著，但仍需后续治疗,2.2.1 PD-1单抗：免疫疗法的最杰出代表 PD-1/L1单抗近几年成为了医药圈追捧的焦点，因为其广谱的性质以及跟许多药物联合用药的潜力，使得市场对于PD-1单抗的未来十分的看好 目前已经上市的PD-1单抗有BMS的Opdivo（nivolumab）和默沙东的Keytruda（pembrolizumab），即常说的O药、K药，以及刚刚上市的再生元/赛诺菲的Libtayo（cemiplimab-rwlc）；已上市的PD-L1单抗包括罗氏的Tecentriq（atezolizumab）、阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）、辉瑞/德国默克的Bavencio（avelumab） O、K两款药物已经获批用于难治/复发霍奇金淋巴瘤的二线用药， 如此严苛的用药环境仍取得了约70%的ORR，可见疗效之优秀,表4：已上市PD-1单抗情况,图10：Keytruda的OS数据非常优秀,商品名,通用名,厂家,16年销售额 17年销售额（亿美元） （亿美元）,OpdivoPD-1 Keytruda,NivolumabPembrolizumab,BMS默沙东,37.714.0,49.538.1,Libtayo,Cemipimab-rwlc 再生元/赛诺菲,/,/,Tecentriq Atezolizumab,罗氏,1.6,5.0,PD-L1 ImfinziBavencio,DurvalumabAvelumab,阿斯利康辉瑞/德国默克,/,/,2.2.2 PD-1单抗机理图 PD-1（程序性死亡受体1，programmed cell death protein 1）是T细胞表面的一种信号分子，用于调控T细胞的活性。当肿瘤细胞表面的PD-L1与PD-1结合时，会激活PD-1下游的信号通路，从而抑制T细胞的活性 PD-1单抗结合在PD-1上，一方面不会激活PD-1下游的信号通路，另一方面又阻隔了PD-L1对T细胞的激活作用，从而维持了T细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。,O药、K药是PD-1的代表，目前适应症除了霍奇金淋巴瘤以外尚无其他血液瘤和白血病，以各种实体瘤为主；除了PD-1单抗，还有PD-L1单抗，相对应的PD-L1就是作用于肿瘤细胞的PD-L1分子上，起到与PD-1单抗类似的功能。但是目前已上市的PD-L1单抗还没有任何血液瘤适应症。,图11：PD-1作用机理图,淋巴瘤亚型经典霍奇金淋巴瘤结节性霍奇金淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤原发纵膈大B细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病套细胞淋巴瘤B淋巴母细胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤结节性边缘区淋巴瘤结外边缘区淋巴瘤,PD-L1（%）42/51（82）9/12（75）13/125（10）10/19（53）0/163（0）0/30（0）0/11（0）0/5（0）0/2（0）0/1（0）0/11（0）,PD-L2（%）20/49（41）0/11（0）5/83（6）11/14（78）0/163（0）1/26（4）1/9（9）0/4（0）0/2（0）0/1（0）1/9（9）,淋巴瘤亚型脾边缘区淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤T淋巴母细胞淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤Rosal-Dorfman病朗格汉斯细胞组织细胞增生症组织细胞肉瘤滤泡树突细胞肉瘤,PD-L1（%）0/5（0）0/4（0）29/112（26）12/15（80）16/20（80）0/9（0）35/90（39）0/3（0）0/2（0）1/2（50）4/5（80）,PD-L2（%）0/5（0）0/4（0）2/113（2）1/15（7）1/20（5）0/7（0）0/95（0）0/2（0）0/3（0）0/2（0）2/5（40）,2.2.3 PD-1单抗治疗霍奇金淋巴瘤的优越性 霍奇金淋巴瘤的RS细胞表面有着非常高表达的PD-L1，而这也是RS细胞逃避免疫系统的主要方式，因此PD-1单抗是非常理想的治疗药物 但是我们注意到并没有任何一个PD-L1单抗获批霍奇金淋巴瘤适应症，究其原因可能是RS细胞除了通过高表达PD-L1来逃避免疫，也会高表达PD-L2，这也是一个特异性结合PD-1从而逃避免疫的方法。PD-1抗体可以通过结合PD-1同时阻断PD-L1、PD-L2，但是PD-L1单抗却无法有效阻断RS细胞通过PD-L2来逃避免疫 但是PD-1单抗并不能广泛的应用于所有淋巴瘤，因为只有少数几种淋巴瘤高表达PD-L1/L2，其他淋巴瘤很可能利用了其他途径逃避免疫表5：各种淋巴瘤亚型PD-L1/L2比例,信达,百济,恒瑞,君实,Opdivo,Keytruda,适应症人数ORRCR,cHL9674.0%24.0%,cHL7085.7%61.4%,cHL1351.0%7.7%,恶黑12120.7%0.8%,cHL10073.0%12.0%,恶黑21042.9%11.0%,cHL21068.3%21.7%,恶黑27934.0%5.0%,2.2.4 国内领先的6款PD-1单抗数据对比 国际上已经有BMS的Opdivo及默沙东的Keytruda两款药物可用于霍奇金淋巴瘤的治疗，而国内已经申请上市的4款PD-1单抗中，百济神州的tislelizumab、恒瑞医药的camrelizumab、以及信达生物的IBI-308都以霍奇金淋巴瘤为首个上市适应症，一时间硝烟四起 从已有数据来看，百济神州的tislelizumab的疗效数据最可观，可以说遥遥领先，信达的IBI-308则紧随其后表6：国内PD-1单抗玩家临床数据对比,2.2.5 PD-1单抗市场的决定性因素 除了疗效，价格、上市速度、适应症多寡、联合用药的潜力、能否进医保都是未来决定几款PD-1单抗谁能在市场上取得更好成绩的因素 目前来看，国产4款PD-1中，恒瑞在联合用药方面具备较大优势，百济则具备疗效的优势，信达和君实稍微落后,重磅炸弹,疗效好,适应症广泛快速进医保,安全性好,上市快联合用药前景广阔,肝癌非小细胞肺癌食管癌霍奇金淋巴瘤尿路上皮癌T细胞/NK细胞瘤胃癌小细胞肺癌,百济神州 恒瑞医药 信达生物 君实生物3期 3期3期 3期 3期 2期3期 3期 2期2期 2期 2期2期 2期2期 2期 2期2期 2期2期,黑色素瘤总计,7,7,4,3期3,表7：4款国产PD-1临床进度,2.3 淋巴瘤/白血病亚型介绍：B细胞淋巴瘤/白血病, B细胞是体内产生抗体的淋巴细胞，由于不同的抗体需要不同的B细胞产生，,所以B细胞在体内不断的分化和增殖，面临着较高的癌变风险, B细胞癌变导致的非霍奇金淋巴瘤约占我国非霍奇金淋巴瘤比例的69%，而B细胞癌变导致的白血病则占我国白血病比例的55%。这一比例在欧美更高，淋巴瘤占比84%，白血病占比60%, 不同淋巴瘤/白血病亚型疗法不一，本文着重介绍：CD20抗体，BTK抑制剂，,PI3K抑制剂，度胺/佐米类药物，CAR-T疗法,表8：B细胞淋巴瘤/白血病现有疗法汇总（放化疗除外）,2.3.1 CD20抗体：最经典的B细胞淋巴瘤/白血病疗法 CD20是仅在前B细胞和成熟B细胞中表达的一种分化抗原。由于它在95%以上的B细胞性淋巴瘤/白血病中表达，而在其他正常组织均不表达，因此通过针对该抗原设计抗体药物可以特异性的杀灭B细胞性淋巴瘤和白血病，是几乎所有B细胞性淋巴瘤/白血病的一线首选用药 目前已有三代CD20单抗上市，最早也是目前为止最成功的是1997年上市的利妥昔单抗，至今仍是CD20单抗领域的执牛耳者 国内仅有利妥昔单抗上市，复宏汉霖的利妥昔单抗类似物已经申请上市，未来空间一是利妥昔单抗类似物，一是阿托珠单抗为代表的三代CD20单抗表9：CD20单抗汇总,代际一代二代三代,通用名利妥昔单抗替伊莫单抗托西莫单抗奥法木单抗奥瑞珠单抗阿托珠单抗,厂家罗氏/BiogenSpectrumPharmaceuticals , Inc.GSKGenmab/诺华罗氏罗氏,类型人鼠嵌合鼠源抗体鼠源抗体全人源抗体人源化抗体人源化抗体，Fc段改造,17年销售额（亿美元）76.260.12-0.368.972.87,适应症所有B细胞NHL，CLLFL已经退市CLLMSFL，CLL,2.3.1 CD20单抗机理图 CD20单抗结合在病变B细胞上之后，会诱导抗体依赖细胞毒效应（ADCC），从而使巨噬细胞杀灭被CD20单抗结合的B细胞。除此之外，CD20还会诱导补体依赖细胞毒效应（CDC），导致被结合B细胞被补体系统消灭,利妥昔单抗是第一代CD20单抗，是人鼠嵌合体；替伊莫单抗和托西莫单抗同样是第一代CD20单抗，但是是纯鼠源，二者其独特机制是抗体携带放射性元素90-Y和131-I，可利用放射性直接杀伤B细胞；奥法木单抗和奥瑞珠单抗是第二代CD20单抗，与第一代的区别在于他们都是全人源；阿托珠单抗为第三代CD20单抗，除了是全人源以外，其Fc段经过了糖基化修饰，结合能力更强，是罗氏力推的新一代产品,