肿瘤基因检测专题研究：在个体化用药基因诊断大时代下论英雄.pdf

证券研究报告 新三板医药 专题报告 【肿瘤基因检测专题研究】 在 个体化用药基因诊断大时代下论英雄 2018.05.30 赵巧敏（分析师） 胡家嘉 （ 研究助理 ） 电话： 020-88836110 邮箱： zhaoqmgzgzhs hu.jiajiagzgzhs 执业编号： A1310514080001 A1310117100002 基于基因检测的肿瘤精准医疗时代已拉开序幕 基因检测助力肿瘤治疗迈入精准医疗时代。 精准医疗由精准诊断和精准治疗两部分配合而成，其中精准诊断主要由基因检测技术来完成。 精准医疗时代下，关注基于 NGS 平台的肿瘤个体化用药诊断。 1） NGS 为最有潜力且应用最广的基因检测技术平台。 2）肿瘤个体化用药诊断为肿瘤基因检测中的重要部分。 四大因素驱动肿瘤基因检测行业发展 1）需求端：肿瘤患者增量存量双升拉动对基因检测需求。 增量市场：未来20 年全球新发病例数将增加 70%， 2015 年我国新增病例已达到 430 万人。存量市场：国内癌症 5 年生存率整体水平显著提升，总生存时间延长致使对治疗及检测的总需求量增长。 2）政策端：政策利好基因测序，相关规范标准陆续出台。有关部门不断重视，基因测序产业逐步规范化。国内肿瘤测序平台加速审批，超过 10 个产品进入绿色通道。国内行业标准和规范不断完善，华大基因可供借鉴。 3） 技术端：成本不断下降，技术持续升级。 二代基因测序平台测试费用迅速减少， 2016 年全基因组测序仅花费 1000 美元。数据分析不断优化，中国人基因组数据库快速搭建中。 4）肿瘤个体化药物的爆发刺激对基因检测的需求。 靶向疗法治 疗部分肿瘤疗效显著，我国单抗药物复合增长率高达 33.09%。肿瘤免疫治疗为研究热点，未来潜力巨大。 5）多因素共驱动，预计 2025 年肿瘤基因检测空间高至 480 亿 。 个体化用药诊断：靶向 诊断 相对成熟，免疫 诊断 静待绽放 靶向用药 诊断 ： 1） 靶向用药基因检测已相对成熟。 肿瘤基因检测为肿瘤靶向用药提供必要指导，目前多种产品已获 FDA 批准。 2）靶向用药基因检测行业格局分散，华大基因、 燃石医学、世和基因、吉因加等规模较大。 3）靶向用药基因检测企业核心竞争力：渠道为王，技术制胜。 免疫用药 诊断 ： 1）肿瘤免疫治疗机遇与挑战并存。 免疫疗法相对于传统疗法拥有反应快、副作用小、疗效持久的优势。但整体有效率较低， 存在耐药、超进展和假性进展问题。 2）基于肿瘤免疫治疗的基因检测蓄势待发。Biomarker 的研究深入是肿瘤免疫基因检测发展的基础。二代测序在肿瘤免疫精准治疗中应用价值巨大。 3) 拥有较强核心技术的企业值得关注 。 关注企业： 1）燃石医学 -肿瘤基因检测国内领先。 2）裕策生物 -肿瘤精准免疫治疗开拓者。 风险提示 行业增速不达预期； 技术发展不达预期。 相关 报告 ： 1、【新三板医药专题】 Biobetter 药物正当时，长效化蛋白蓝海待掘金 2、【调研最前线】诺思兰德（ 430047）：基因疗法给严重下肢动脉缺血患者带来治疗希望 3、【调研最前线】中美福源（ 833178）：情系白蛋白，专注长效化创新药研发 4、【调研最前线】泽生科技（ 871392）：十七年磨一剑，全球领先的心衰原创新药研发公司 广证恒生 做中国新三板研究极客 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 2 页 共 22 页 肿瘤基因检测 专题 研究 目录 目录 . 2 图表目录 . 3 1. 基于基因检测的肿瘤精准医疗时代已拉开序幕 . 4 1.1基因检测助力肿瘤治疗迈入精准医疗时代 . 4 1.2 关注基于 NGS平台的肿瘤个体化用药诊断 . 4 1.2.1 NGS为最有潜力的基因检测技术平台 . 4 1.2.2肿瘤个体化用药诊断为肿瘤基因检测中的重要部分 . 5 2. 四大因素驱动肿瘤基因检测行业发展 . 5 2.1需求端：肿瘤患者增量存量双升拉动对基因检测需求 . 5 2.2政策端：政策利好基因测序，相关规范标准陆续出台 . 6 2.3技术端：成本不断下降，技术持续升级 . 8 2.3.1二代基因测序平台成本不断下降，推动行业快速发展 . 8 2.4.2数据分析不断优化，中国人基因组数据库搭建中 . 9 2.4肿瘤个体化药物的爆发刺激对基因检测的需求 . 10 2.4.1靶向疗法治疗部分肿瘤疗效显著，我国单抗药物市场复合增速高达 33% . 10 2.4.2肿瘤免疫治疗为研究热点，未来潜力巨大 .11 2.5多因素共驱动，预计 2025年肿瘤基因检测空间高至 480亿 . 13 3.个体化用药诊断： 靶向相对成熟，免疫静待绽放 . 13 3.1 靶向用药基因检测已相对成熟 . 14 3.2 免疫用药基因检测蓄势待发 . 17 3.3 建议关注企业 . 19 5. 风险提示 . 20 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 3 页 共 22 页 肿瘤基因检测 专题 研究 图表目录 图表 1. 肿瘤基因检测是肿瘤精准医疗的重要组成部分 . 4 图表 2. 肿瘤基因测序技术主要包括 PCR、 FISH、基因芯片和基因测序 . 4 图表 3. 肿瘤基因检测应用主要包括四大部分 . 5 图表 4. 2015年我国肿瘤患者新增病例 430万 . 6 图表 5. 预计 2050年肿瘤发病率将翻一倍以上 . 6 图表 6. 我国肿瘤五年生存率整体水平显著提升 . 6 图表 7. 政策推动基因检测行业发展 . 7 图表 8. 我国进入绿色通道的 cancel panel . 7 图表 9. 基因测序成本不断下降， 2016年全基因组测序仅花费 1000美元 . 9 图表 10. 2012年全球 NGS大数据相关市场份额 . 9 图表 11. 2017年前三季度全球前十大抗肿瘤药 . 10 图表 12. PD-1/PD-L1单抗药物国内临床布局 .11 图表 13. 部分 CAR-T产品进展 . 12 图表 14. 预计 2025年我国肿瘤基因测序市场规模将达到 120-480亿元 . 13 图表 15. 肿瘤基因检测为肿瘤靶向用药提供必要指导 . 14 图表 16. FDA审批通过的 NGS平台肿瘤基因检测产品 . 14 图表 17. 我国主要肿瘤基因检测企业情况 . 15 图表 18. 部分肿瘤基因检测公司渠道情况 . 16 图表 19. 部分肿瘤基因检测公司创新技术 . 16 图表 20. 部分肿瘤基因检测公司技术团队 . 16 图表 21. 部分肿瘤基因检测公司合作伙伴 . 17 图表 22. 肿瘤免疫治疗 biomarker比较 . 18 图表 23. 裕策生物核心产品介绍 . 20 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 4 页 共 22 页 肿瘤基因检测 专题 研究 1. 基于基因检测的肿瘤精准医疗时代已拉开序幕 1.1 基因检测助力肿瘤治疗迈入精准医疗时代 肿瘤精准医疗时代已至，精准医疗离不开肿瘤基因检测。 精准医疗是指以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组学 、基因组学等信息，针对患者分子生物病理学特征，来为其制定个体化诊断和治疗策略。精准医疗由精准诊断和精准治疗两部分配合而成，其中精准诊断主要由基因检测技术来完成。近年随着诊断和治疗技术的迅速发展，肿瘤治疗精准医疗时代已拉开帷幕，而基因检测在舞台中的表现让人拭目以待。 图表 1. 肿瘤基因检测是肿瘤精准医疗的重要组成部分 资料来源：广证恒生 1.2 关注基于 NGS 平台的肿瘤个体化用药诊断 1.2.1 NGS 为最有潜力的基因检测技术平台 NGS 为应用最广且最有潜力的肿瘤基因检测技术平台。 基因检测技术可主要分为 微滴式数字 PCR（ ddPCR） 、 免疫荧光杂交（ FISH） 、基因芯片和基因测序（二代测序 NGS 为主）四种。其中 NGS 凭借高通量、高灵敏度、高精确度等优势，近年普及率持续快速提升，是目前应用最广的检测平台。医疗端的应用包括生殖健康（ NIPT 等）、遗传性疾病检测、药物基因组学及新药研发、肿瘤诊断及治疗等。其中最重要的是肿瘤领域，根据 Illumina 的测算，基因检测在肿瘤应用领域占比将高达 60%。关于肿瘤领域的NGS 基因检测，目前主要分为两种，基于肿瘤实体组织的 panel 测序，以及基于外周血和尿液的液体活检。 图表 2. 肿瘤基因测序技术主要包括 PCR、 FISH、基因芯片和基因测序 主要原理 优势 劣势 PCR（ qPCR、ddPCR） 通过已知序列去调查特定确定的片段序列或位点的有或无，重点在“检” 操作简捷，分型准确 机理限制，只能检测少量基因 FISH 高灵敏度和特异性，定位准确 操作难度大，相对成本劣势 基因芯片 高度一致性数据，通量相对提高 只能检测已知基因，假阳性高，准确度不足 基因测序 (二代测序为主 ) 把基因序列上的核苷酸一个一个的测出来，重点在“测” 高通量、高灵敏度、高精确度、成本优势、定量化 仪器壁垒高，数据分析复杂 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 5 页 共 22 页 肿瘤基因检测 专题 研究 资料来源：广证恒生 1.2.2 肿瘤个体化用药诊断为肿瘤基因检测中的重要部分 肿瘤基因检测的应用包括肿瘤易感、肿瘤早期诊断、肿瘤个体化用药诊断、肿瘤愈后监控 。 肿瘤易感基因检测可帮助肿瘤遗传突变高危人群主动预防， 肿瘤早期诊断通过尽早发现病情可大幅提高生存率， 肿瘤个体化用药诊断为肿瘤患者提供更加精确的治疗方案，肿瘤愈后监控评估病患的复发危险程度。 图表 3. 肿瘤基因检测应用主要包括四大部分 资料来源：广证恒生 肿瘤个体化用药诊断是肿瘤精准医疗的重要部分。 肿瘤个体化用药诊断是目前基因检测在肿瘤领域较为成熟的应用，也是本篇报告关注的重点。在癌症治疗过程中，一方面由于肿瘤具有显著的个体差异，不同患者对同一药物表现出不同的疗效和毒副作用。另一方面治疗过程中的基因突变可能会导致抗肿瘤药物的疗效的下降。此外，肿瘤的发生往往多个基因共同作用导致的。因此，即使是同一种类型的肿瘤，在基因层面上其差异也可能是巨大的。根据患者的基因检测结果以及药物遗传学机理，为患者本人制定更有针对性的用药方案，可大幅提高治疗的有效性，最大程度地延长患者的生存期。以靶向治疗为例 EGFR基因是否突变，影响着易瑞沙等靶向药物的疗效，及早发现转变治疗方案可以减少治愈时间，减少治疗成本，增加治愈概率。 2. 四大因素驱动肿瘤基因检测行业发展 2.1 需求端：肿瘤患者增量存量双升拉动对基因检测需求 增量市场：未来 20 年全球新发病例数将增加 70%， 2015 年我国新增病例已达到 430 万人。 恶性肿瘤是威胁人类健康的“头号杀手”，全球肿瘤的发病率正在呈现迅猛增长趋势。世界卫生组织预计，未来 20年全球新发病例数将增加 70%，由 2012 年 1400 万人，逐年递增至 2025 年 1900 万人、 2035 年 2400 万人。我国是 肿瘤负担最重的国家之一， 2012 年中国大陆肿瘤新增病例（ 306.5 万）占全球的 22%。 2015 年我国肿瘤新增病例已高达 430 万。从癌症种类来看，目前我国肺癌发病率已达到 53%，死亡率达到 44%；肺癌发病率达到 49%，死亡率达到 36.4%。食道癌、肝癌和结直肠癌发病率均超过 30%。 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 6 页 共 22 页 肿瘤基因检测 专题 研究 图表 4. 2015 年我国肿瘤患者新增病例 430 万 图表 5. 预计 2050 年肿瘤发病率将翻一倍以上 资料来源：国家癌症中心 、 广证恒生 资料来源： 东亚地区癌症负担和预防策略 、 广证恒生 存量市场：国内癌症 5 年生存率整体水平显著提升，总生存时间延长致使对治疗及检测的总需求量增长。 随着医疗水平的不断进步，我国的五年生存率已经有了显著提高，但与美国相比仍有较大提升空间。以 前列腺癌、皮肤黑色素瘤 为 例， 美国的前列腺癌 5 年生存率最高 ，一直保持在 97.4%左右，远高于中国69.2%； 美国 皮肤黑色素瘤 患者 的 5 年生存率高达 90.8%， 同样 远高于中国 的 49.6%。随着生存时间的增长，肿瘤病人对于治疗及检测的总需求量也随之增长，因此拉动对肿瘤基因检测的需求。 图表 6. 我国肿瘤五年生存率整体水平显著提升 资料来源：广证恒生 2.2 政策端：政策利好基因测序，相关规范标准陆续出台 有关部门不断重视， 政策 助力 基因测序产业。 2014年以前我国 基因测序行业 处于无序状态，为了 更好地发展基因诊断行业 ， 2014 年 2 月国家全面叫停基因测序临床应用。同年 3月， 计生委 发布关于开展高通量基因测序技术临床应用试点单位申报工作的通知 ，国家开放基因测序临床试点。 2015 年政策面逐渐转暖，先后批准了一些大型的三甲医院和有资质的第三方检测中心作为高通量基因测序在遗传病、无创产282309.3337.2358.6429.22002503003504004502008 2010 2011 2012 2015万人我国癌症新增病例1301802302803303804304802002A 2007A 2016A 2020E 2050E每十万人口比例发病率 死亡率75.9%83.2%53.3%67.6%57.7% 69.2%18.6%24.8%22.9% 29.7%51.4% 57.6%49.5%56.9%11.7% 14.1%35.6%49.6%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%2000-2004 2005-2009 2010-2014乳腺癌 宫颈癌 前列腺癌 骨髓癌 食道癌结肠癌 直肠癌 肝癌 黑色素瘤敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 7 页 共 22 页 肿瘤基因检测 专题 研究 前诊断及肿瘤诊断方面应用的试点单位 ，基因诊断行业逐步走向规范化 。 到 2016 年，国家又多次强调基因诊断等新兴技术的发展和基因测序的行业规范。 2016 年 8 月和 2017年 1月分别出台“十三五”国家科技创新规划和“十三五”国家战略性新兴产业发展规划，国家重视基因测序产业的发展，并且有计划的加快相关产业的发展。 图表 7. 政策推动基因检测行业发展 发布时间 发布机构 政策文件名称 2014.12 国家计生委 开展高通量基因测序技术临床应用试点工作的通知 2015.1 国家计生委 关于辅助生殖机构开展高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断临床应 用试点工作的通知 2015.1 国家计生委 关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点 工作的通知 2015.3 CFDA 第二代基因测序诊断产品批准上市 2015.4 国家计生委 关于肿瘤诊断与治疗专业高通量基因测序技术临床应用试点工作的通 知 2015.5 国务院 关于取消非行政许可审批事项的决定 2015.5 国务院 关于取消非行政许可审批事项的决定 2015.6 国家计生委 国家发展改革委关于实施新兴产业重大工程包的通知 2015.7 国家计生委 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行） 2015.7 国家计生委 肿瘤个体化治疗检测技术指基因检测技术指南（试行） 2016.3 国家科技部 科技部关于发布国家重点研发计划精准医学研究等重点专项 2016 年度项目申报指南的通知 2016.3 国家发改委 十三五规划 2016.4 国家发改委 发改委基因检测技术应用示范中心建设项目启动 2016.8 国务院 “十三五”国家科技创新规划 2016.11 工信部 医药工业发展指南 2016.12 国务院 “十三五”国家战略性新兴产业发展规划 2017.1 国家科技部 “十三五”卫生与健康科技创新专项规划 2017.6 国家六部委 “十三五”卫生与健康科技创新专项规划 资料来源：公开资料 广证恒生 国内肿瘤测序平台加速审批，利好行业发展。 目的是为了鼓励医疗器械的研究与创新，促进医疗器械新技术的推广 。 2014 年 CFDA 发布了创新医疗器械特别审批程序（试行），对符合条件的医疗器械开启“绿色通道”。 2014 年起至今，我国肿瘤基因检测产品有十余个进入绿色通道，加速创新审批大幅利好国内相关企业发展。 2017 年 10 月中共中央办公厅、国务院办公厅发布关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见，强调创新药品和医疗器械的优先审评审批。 肿瘤基因测序平台作为最具潜力的创新医药平台之一，政策利好行业加速发展。 图表 8. 我国进入绿色通道的 cancel panel 序号 产品名称 申请人 公式编号 发布日期 1 人 EGFR基因突变检测试剂盒 (高通量测序法 ) 深圳华因康基因科技 有限公司 2015年第 6号 2015.8.10 2 人 EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突变联合检测试剂盒（杂交捕获测序法） 广州燃石医学检验所 有限公司 2016年第 8号 2016.9.26 3 人类癌症多基因突变联合检测试剂盒 （可逆末端终止测序法） 厦门艾德生物医药科技股份 有限公司 2017年第 2号 2017.3.7 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 8 页 共 22 页 肿瘤基因检测 专题 研究 4 人类 EGFR基因突变检测试剂盒 （多重荧光 PCR法） 厦门艾德生物医药科技股份 有限公司 2017年第 2号 2017.3.7 5 GNAS基因突变检测试剂盒 天津精耐特基因生物技术 有限公司 2017年第 2号 2017.3.7 6 人类 SDC2基因甲基化检测试剂盒 （荧光 PCR法） 广州市康立明生物科技有限 责任公司 2017年第 2号 2017.3.7 7 肺癌靶向药物基因突变检测试剂盒 （高通量测序法） 南京世和医疗器械 有限公司 2017年第 3号 2017.4.21 8 胃癌甲基化基因检测试剂盒 （ PCR荧光探针法） 博尔诚（北京）科技 有限公司 2017年第 3号 2017.4.21 9 人 EGFR、 KRAS、 BRAF、 PIK3CA、ALK、 ROS1基因突变检测试剂盒 （半导体测序法） 天津诺禾致源 生物信息科技有限公司 2017年第 3号 2017.4.21 10 人类肿瘤多基因变异检测试剂盒 （半导体测序法） 厦门飞朔生物技术有限公司 2017年第 8号 2017.9.13 11 胚胎植入前染色体非整倍体检测试剂 盒（联合探针锚定聚合测序法） 华大生物科技（武汉） 有限公司 2017年第 10号 2017.11.22 12 脑炎 /脑膜炎多重病原体核酸联合检测试剂盒（封闭巢式多重 PCR熔解曲线法） BioFire Diagnostics, LLC 2018年第 2号 2018.1.24 13 人 EGFR基因 T790M突变检测试剂盒（数字 PCR法） 天津诺禾致源生物信息科技 有限公司 2018年第 3号 2018.3.8 14 KRAS基因突变及 BMP3/NDRG4基因甲基化和便隐血联合检测试剂盒 （ PCR荧光探针法 -胶体金法） 杭州诺辉健康科技有限公司 2018年第 5号 2018.4.27 数据来源：医疗器械技术审评中心、广证恒生 国内行业标准和规范不断完善，华大基因可供借鉴。 目前国内尚无明确的行业规范。但是 行业标准的规范的出台势在必行。 2015 年 7 月， 计生委相继制定 了药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行），肿瘤个体化治疗检测技术指南 （试行） 。此外， 基因测序 试点实验室必须依据卫计委临检中心管理文件医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法获得政府批准，基于 NGS 技术的所有临床检测必须遵循文件中的相关规定 。技术指南和管理文件的相继出台，逐步规范基因诊断行业。 目前，作为行业龙头的华大基因，已经在规范体系标准方面做了大量工作，相关经验可供参考。 为了实现 了高通量测序全流程的综合标准化运行，结合了华大基因未来发展的战略性定位，华大基因建立了以高通量测序为标准化综合体的企业综合标准体系，制定了企业专用的高通量基因测序结果评价要求 、核酸数据库序列格式规范、合成基因质量要求等多项行业领先的管理规范 。 一方面，标准化体系的建立有利于企业健康发展，另一方面，相关的规范必成为其他企业的参考，为华大基因在行业中占据领先地位提供优势。 2.3 技术端：成本不断下降，技术持续升级 2.3.1 二代基因测序平台成本不断下降，推动行业快速发展 二代基因测序平台测试费用迅速减少， 2016 年全基因组测序仅花费 1000 美元。 目前 二代测序平台 中以 llumina 的 HiSeq 和 MiSeq， 罗氏 454，美国 ABI 公司的 SOLID 等为代表，在此基础上二代测序平台不断丰富。平台技术的发展使得测序费用价格持续下降。以 llumina 的 HiSeqX 为例，其仪器花费目前为 1000美元，每 1Gb 花费为 7 美元。 2017 年 1 月 Illumina 发布 NovaSeq 系列，宣布未来价格将降至 100 美元。敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 9 页 共 22 页 肿瘤基因检测 专题 研究 测序成本的大幅下降，推动行业快速发展，加速基因组测序大规模渗透医院临床、科研机构等 应用。 图表 9. 基因测序成本不断下降， 2016 年全基因组测序仅花费 1000 美元 资料来源：广证恒生 2.4.2 数据分析不断优化，中国人基因组数据库搭建中 数据分析技术和数据库建立具有较高壁垒，是目前基因测序行业的重要技术端挑战。而数据分析技术的优化和中国人基因组数据库的完善对行业技术发展起到关键作用。 数据分析是基因检测的关键环节，技术进步提升基因检测准确率。 从测序平台得到原始数据后，需经多个数据分析步骤后才可得到有效的基因突变信息。虽然有开源算法可供使用，但准确率方面无法达到要求，还需基因检测公司各自专业的生物信息技术团队不断优化。根据 Frost & Sullivan 的预测，全球生物信息学分析市场在 2018 年超过 6 亿美元，增速超过 20%。此外随着时间的推移数据分析在 NGS 测序中所占费用越来越大，该机构预测到 2020 年临床解读费用占比将超过 55%，而 2012 年只有 35%。 图表 10. 2012 年全球 NGS 大数据相关市场份额 资料来源：广证恒生 $1,000$10,000$100,000$1,000,000$10,000,000$100,000,000Cost per Genome实验室信息管理系统 LIMS, 8.8%商业化临床解读和报告工具 , 14.7%数据运算 , 16.2%数据存储 , 17.6%商业化数据分析工具 , 19.1%NGS生物信息学服务 , 23.5%敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 10 页 共 22 页 肿瘤基因检测 专题 研究 数据库的不断积累为肿瘤基因检测技术发展提供重要支撑，我国基因组数据库快速搭建。 大量人群的肿瘤变异数据库 对基因检测技术的发展具有关键意义 。 国际上已经较多关于肿瘤基因组的大型研究项目，如 International Cancer Genome Consortium(ICGC), The Cancer GenomeAtlas (TCGA), Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer(COSMIC) 等。以 The Cancer Genome Atlas（ TCGA）为例 ， 该机构 关 注与癌症的发生和发