2018年创新药市场四价流感疫苗研究报告.pptx

创新药市场四价流感疫苗研究报告,2018,2018-06-12,前言, 创新药是中国未来医药工业的发展主线。中国医药工业正从医保扩容的“提量”快速转变为以一致性评价和创新药上市为主线的“提质”过程。结合医保支付体系改革，未来的医药市场将逐渐转变为以卫生经济学为依托的“产品”“销售”的科学体系。创新药具备的优效或更高性价比的优点将迅速凸显，结合鼓励政策迅速取代原有的“辅助用药”市场空间。, 我国创新药研究需要对个别产品的竞争格局特别关注。由于发展阶段的限制，我国创新药短期在靶点创新上仍,然有限，更多的是对海外创新药的快速仿制。仿制药与创新药最大的商业模式区别在于后发者研发风险较低，但是竞争格局变化的风险加大。因此我们在这一创新药系列报告中，将按照产品为主线，而非个别公司的产品管线为主线，对国内外的产业方向、未来的格局变化深入探讨。, 同时也需要对具体疾病治疗领域深入探讨，如肿瘤、糖尿病、心血管等大治疗领域。对一些明显存在远未满足,的治疗需求、蕴藏大市场和未来蓝海竞争格局、前沿科技技术率先应用的细分治疗“小病种”领域，我们也将进行系统梳理和分析，以期从多个角度挖掘出潜力股的投资价值。, 上期报告回顾：创新药盘点系列报告（6）：上一份报告中我们介绍了多发性骨髓瘤专题研究。国际市场来那度胺一枝独秀，单克隆抗体迅速增长，CAR-T细胞疗法异军突起，同时国内市场一线用药新纳入医保，进口药品大幅降价，国内首仿获批助力市场迎来高速增长。CAR-T疗法是未来十年生物科技领域研发投资热点，中国企业有望弯道超车。投资建议：推荐买入金斯瑞生物科技，增持中国生物制药和双鹭药业，关注索伦托生物制药等。, 本期报告：创新药盘点系列报告（7）：本期我们将会介绍刚刚于6月8日获批的四价流感病毒裂解疫苗。华,兰生物、长生生物四价流感疫苗已于近期获批上市，上市时间早于预期。流感疫苗是预防流感的基石，未来发展的趋势是构建快速生产平台。他山之石美国市场目前流感疫苗已经步入成熟期，疫苗覆盖率很高，并且四价已经成为主流。国内市场目前华兰生物和赛诺菲的三价疫苗遥遥领先，而四价流感疫苗上市或将颠覆现有竞争格局。推荐买入华兰生物、长生生物，以及已经报产鼻喷流感疫苗的长春高新。,创新药盘点系列报告,创新药盘点系列报告（1）特立帕肽：骨质酥松药物升级在即关注特立帕肽：信立泰已经报产，翰宇药业获批临床。首个促进骨形成机制药物，海外销售17亿重磅品种。 老龄化及辅助用药替代，国内市场空间巨大。 投资建议：关注信立泰、翰宇药业。创新药盘点系列报告（2）GLP-1受体激动剂：独领风骚的降糖药降糖药物升级，众多企业布局。他山之石:疗效好份额高，临床优势逐渐体现。国内市场格局：利拉鲁肽+艾塞纳肽微球，格局变化在即。投资建议：推荐买入三生制药、恒瑞医药、乐普医疗、华东医药、通化东宝，关注翰宇药业。创新药盘点系列报告（3）抗VEGF眼科药物：康柏西普医保纳入亟待放量关注抗VEGF眼科药物：医保放量在即。中老年人群失明主因：湿性AMD。巨头竞争的百亿全球市场：海外抗VEGF药物分析。疗效优秀+依从性好+进入医保：康柏西普竞争国内市场。投资建议：增持康弘药业创新药盘点系列报告（4）HPV疫苗：重磅放量，存量消化黄金五年关注HPV疫苗：2,4,9价疫苗陆续获批，9家获批大超预期，重磅品种迎来放量。他山之石：海外重磅品种依托国家支付。未来方向：继续新增毒株数量，边际效益递减。国内格局：9价超预期上市，智飞生物统领存量消化5年黄金期。投资建议：增持智飞生物创新药盘点系列报告（5）SGLT-2抑制剂：口服降糖药的后起之秀口服降糖药物升级，龙头企业已布局。他山之石：肾糖原控制弥补传统路径，心血管获益减轻并发症风险。国际市场三分天下局面已定，达格列净后军突起。国内格局：中长期有望突破二十亿规模，研发热情高涨。投资建议：推荐买入恒瑞医药、乐普医疗、华东医药创新药盘点系列报告（6）多发性骨髓瘤：小病种、大市场，中国蓝海国际市场：来那度胺一枝独秀，单克隆抗体迅速增长，CAR-T细胞免疫疗法异军突起；中国市场：一线用药新纳入医保、进口药品大幅降价、国内首仿获批助力市场迎来高速增长；CAR-T细胞免疫法是癌症治愈的希望、未来10年生物科技领域研发投资热点，中国企业有望弯道超车。投资建议：推荐买入金斯瑞生物科技，增持双鹭药业、中国生物制药，关注索伦托生物制药等相关公司。创新药盘点系列报告（7）四价流感疫苗：百亿市场潜力缘起：华兰生物、长生生物四价流感疫苗获批上市；流感疫苗是预防流感的基石，未来趋势是快速生产；美国市场流感疫苗已经成熟，四价成为主流；国内市场四价流感疫苗上市或颠覆国内竞争格局。推荐买入华兰生物、长生生物，以及已经报产鼻喷流感疫苗的长春高新。,报告摘要,缘起：华兰生物、长生生物四价流感疫苗获批上市；长春高新鼻喷报产。,CFDA于6月8日分别批准了华兰生物和长生生物四价流感病毒裂解疫苗的生产注册申请，两家公司的四价流感疫苗从进入审评到获批上市耗时不足一年。与此同时，长春百克的鼻喷冻干流感疫苗正在排队待审批，6月6日已作为“儿童用药品”被纳入CDE公布的第二十九批优先审评名单，预计可在2018年底前获批上市。,流感疫苗是预防流感的基石，未来趋势是快速生产,根据世界卫生组织（WHO）的估计，全球流感成人感染率为5-10%。每年出现300500万的重度流感患者，有2550万人死亡。流感病毒疫苗的研发已经绵延近百年，并被多项研究证实其安全有效。目前疫苗生产周期贯穿全年，在WHO给出推荐毒株后厂商生产花费两个月，批签发半个月，北半球秋季销售。但由于流感病毒频繁出现的抗原漂移和变异现象使得流感疫苗的效力受限，未来构建快速生产的疫苗平台将是大势所趋。,美国市场：流感疫苗市场成熟，四价已经成为主流,根据美国疾病预防控制中心（CDC）公布的数据，在2013-2018年，各年临段在流感季前期和末期的疫苗覆盖率维持了稳定态势，全年龄段覆盖率接近40%。2017-18流感季全美大约会接种1.51至1.66亿支流感疫苗，生产商估计其中1.19亿支将为四价疫苗，占比超过70%，表明四价疫苗在美国已占据主流。Evaluate Pharma机构预测到2025年流感疫苗规模将达到50亿美元，其中赛诺菲将凭借其Fluzone系列疫苗独占鳌头。,国内市场：四价流感疫苗上市或颠覆国内竞争格局,18年初一篇流感下的北京中年刷爆朋友圈，侧面反映了国内对于流感预防的欠缺。中国CDC副主任冯子健曾说我国流感疫苗的接种率还不到2%，远低于全球平均水平，相较发达国家更是差距甚远。目前多个市区正陆续开展重点人群流感疫苗免费接种政策，可大幅提高60岁以上老年人的疫苗覆盖率，同时有地区正在探索疫苗接种的医保个人账户支付，或将助力覆盖率提升。乐观估计下全人群接种率可达12%，流感疫苗整体市场规模超过150亿元，空间极大。,风险提示：企业研发不及预期，政策风险，四价疫苗推广不及预期投资建议：建议买入华兰生物，长生生物（四价流感病毒裂解疫苗双双获批上市，利润弹性2-3亿），长春高新（子公司长春百克研发的鼻喷冻干流感疫苗被纳入优先审评名单，预计18年底前获批，依从性好适用于儿童接种）。,目录,缘起：华兰生物、长生生物四价流感疫苗获批上市,流感疫苗的前世今生,流感疫苗的未来趋势：构建快速生产平台,美国流感疫苗市场业已成熟，四价成为主流,四价流感疫苗或颠覆国内竞争格局,长生生物、华兰生物四价流感获批上市,缘起：四价流感疫苗获批上市,华兰生物、长生生物四价流感疫苗获批上市,资料来源：CFDA、药智网、国信证券经济研究所引用,6月11日，据国家药监局网站显示，四价流感病毒裂解疫苗在我国获批上市。国家药监局6月8日分别批准了华兰,生物疫苗有限公司及长春长生生物科技股份有限公司四价流感病毒裂解疫苗的生产注册申请。两家公司的四价流感疫苗从进入审评到获批上市耗时不足一年，审批流程仅花费一周，表明国家对于流感防治的重视以及四价流感疫苗的期待。,长春百克鼻喷流感疫苗被纳入优先审评,长春百克鼻喷冻干流感减毒活疫苗申请进度预测（生产申请受理号CXSS1700035）, 根据CDE披露情况，长春百克的鼻喷冻干流感疫苗正在排队待审批（药理毒理、临床、药学），6月6日作为“儿童用药品”被纳入CDE公布的第二十九批优先审评名单，估计可以在2018年底前获批上市,流感疫苗的前世今生,流感病毒疫苗研发绵延近百年,流感病毒研发重大事件,流感病毒分类：类型、宿主、地点、年份、抗原分型,流感病毒具有一套完整的命名方式，以Influenza A/Memphis/123/95 (H5N1)为例：,流行性感冒季节性爆发，发病率和死亡率双高, 流感具有较高的发病率和死亡率，尤其对于儿童或老年等免疫力低下者。流行性感冒（influenza），简称流感，不仅有世界大流行，每年也会与不同程度的地区性流行。根据世界卫生组织（WHO）的估计，全球流感成人感染率为5-10%，儿童的感染率为20-30%。每年出现300500万的重度流感患者，有2550万人死亡。在发达国家每年平均每100万人中有100人死于流感，95%的死亡人口是60岁以上的老年人。 流感季节性爆发，病毒变异使其难以预测。在热带国家，流感可能全年都流行，而在温带地区一般为冬季爆发，北半球为10月份至次年4月份，南半球为4月份至10月份。除了季节性的特征外，无法准确地提前预测流感爆发的时间、持续多久及其致病性。每年流感的严重程度取决于人群免疫力、抗原漂移或变异的程度以及防治的效果等多种因素。目前宿主为其他物种（如禽类、猪类）的流感病毒可能发生罕见的抗原转变产生了感染了人体的能力，而人体内缺乏相应的抗体且病毒具有高致病性容易造成全球性的流感大流行。,19182010年四次流感大流行资料来源：Nature、国信证券经济研究所引用不同地区之间病毒迁移率估计,接种疫苗是预防流感的基石,机体应对流感的适应性免疫应答是预防病毒感染的主要机制。当流感病毒,感染呼吸道细胞时，固有免疫应答和适应性免疫应答均被激发，适应性免疫应答通过抗原特异性机制来识别病毒感染的细胞，产生病毒特异性抗体。针对流感病毒的适应性免疫反应有多种渠道：（a）血凝素（HA）抗体直接中和病毒表面的糖蛋白；（b）HA抗体与HA上的受体位点结合，阻止病毒颗粒附着进入细胞；（c）基质蛋白2型胞外域（M2e）特异性抗体可以阻止病毒颗粒的出芽和释放；（d）细胞毒性T淋巴细胞（CTL）识别被病毒感染的宿主细胞，以穿孔酶或颗粒酶介导的杀伤作用溶解感染细胞，避免宿主细胞成为病毒复制的场所。,针对流感病毒的免疫反应,赛诺菲Fluzone四价流感疫苗, 接种流感疫苗是最重要且最具成本-效益的预防流,感措施。主动免疫是通过接种减毒或灭活病原体，诱导抗微生物免疫抗体的形成，从而对包括流感在内的多个传染病起到预防作用。流感疫苗的效果指标一直是在血清中诱导产生适当水平的病毒中和抗体。目前多个国家实施了流感免疫接种项目，WHO推荐包括老年人、儿童、慢性心肺疾病患者等高危人群每年都要接种。但各国对流感预防仍然不够重视，而在目前预防重于治疗的大背景下，流感疫苗的重要作用将日益彰显。,流感疫苗已被多项临床研究证实安全有效, 流感疫苗有效性已经受到众多临床实验证实。在流感免疫接种的评价体系中，流感效力是最重要的指标之一，指与未进行免,美国A(H1N1）pdm09疫苗运输、预计注射时间及流感样疾病发生率,疫接种的个体相比，接种者中在实验室确诊流感的降低比例，疫苗效力提供了具体的流感感染率降低的直接测量指标，此外临床有效性指标则可用于指征疫苗接种所导致的流感样疾病（ILI）或各种原因导致的死亡减少。一项评估了34个随机临床实验的研究指出儿童注射减毒疫苗的效力可达到83%，接种三价流感疫苗的成年人的疫苗效力大约为75%，目前还有很多研究针对老年人展开。流感疫苗已被证实可用于预防流感病毒感染并使多个年龄层次的人群受益。部分流感疫苗效力临床实验结果 流感灭活疫苗具有良好的安全记录。目前全世界每年疫苗注射量达到3.0亿支，不良反应总体发生率极低。最常见的不良反应是注射局部反应，通常持续不会超过12天。对流感疫苗的变态反应大多是由于疫苗中含有蛋源性成分，尤其是卵清蛋白。随着新疫苗技术的研发，这些不良反应有望逐步减少。,抗原漂移现象降低疫苗效力，疫苗覆盖率或重于疫苗有效率,力。一篇发表于美国国家科学院院刊的新研究表明，即使疫苗效力不好，但如果接种人群的覆盖率占到总人口的40%的话，疫苗仍然可以挽救成千上万人的生命。即接种疫苗的人数比疫苗的有效性更重要。根据美国疾控中心（CDC）的数据，过去五年的平均疫苗接种率大约在43%。研究人员估计如果没有人接种流感疫苗，在典型的流感季节期间，大约有13万人将死于7700万感染和470,000次住院治疗。然而，如果有43%的人接种了效力为20的疫苗，仍足以将死亡人数减少一半。疫苗的高覆盖率相较高有效率更重要。, 流感病毒由于抗原转变（Antigenic shift）或抗原 群体免疫可降低感染率，疫苗接种覆盖率或重于疫苗效,漂移(Antigenic drift)现象难以预测，影响疫苗效力。病毒的RNA基因组不断突变，导致病毒蛋白质氨基酸序列发生变化，使得HA抗原表位的氨基酸变异从而引发抗原漂移。抗原转变则是以其他物种为宿主的流感病毒感染人类后发生基因重组，具有全新的HA分子。发生变异后存活下来的病毒通常具有选择优势，人群对其普遍缺乏免疫力。因此每年由于抗原漂移现象，预测的优势病毒株或可与实际流行毒株不同，导致预防效果下降。在毒株不匹配的情况下，疫苗效力一般低于20%。,抗原漂移及抗原转变示意图,A/H3N2为优势毒株时疫苗匹配程度及效力,WHO建立全球流感监测系统，预测流行毒株指导疫苗生产,2000-2012年WHO推荐的北半球三价流感疫苗毒株,WHO流感监测反应系统, 世界卫生组织建立全球流感监测系统，每年预测南北半球优势流行毒株。1952年WHO建立了全球流感监测网络（GISN），在2011年更名为全球流感监测和响应体系（GISRS）。目前WHO在全球100个国家建立了国家流感中心，并与包括中国在内的六个中心进行合作，通过开展全球性监测，监控流感病毒的变异，并根据监测结果为实验室诊断、生产疫苗、抗病毒药物及风险评估提供推荐建议。WHO根据全球流感监测结果，每年2月和9月，分别针对南北半球下一个流感季节的季节性流感疫苗候选株进行预测性推荐，随后得到分离株，原始分离株经过传代制备为参考株，最后分发到厂家制备种子批。 流感监测是被WHO认定为对抗流感的一种极其重要的手段。国家流感中心（NIC）从2000年起通过与WHO进行合作，目前已在全国30个省份建立了流感监测网络，开展流感监测工作。这一网络由疾病预防控制中心统筹管理，每个星期分布于全国88个市的193个医院流感监测点会提交当周的最新报告。这种监测由两部分组成，门诊临床的统计和采集样本的病理学分析。通过计算替代指标（Proxies）来完成对季节性流感活动的监测。,流感疫苗生产周期：生产2个月，批签发半个月，秋季销售,北半球流感疫苗全年生产周期, 当下传统生产工艺所限，生产时间线贯穿整年。新毒株耐药性及传播的风险评估基于流行病学数据、抗原、毒株识别、致病潜力以及传染性的详细分析之上。毒株的选择及预测与全年的病毒数据和流行病学信息高度相关。在WHO确定三价或四价推荐毒株后，会制备参考株分发给生产商进行扩大生产、浓缩病毒，先进行单价病毒液的生产，随后根据三价或四价的组合采用灭活、减毒或亚单元等方式制备疫,苗。生产周期中有部分流程难以通过技术迭代改进，如单向放射免疫,扩散（SRID）试剂的准备，临床数据审批等。目前，疫苗市场变化,十分剧烈，传统的蛋类疫苗正在被基因重组疫苗所替代。主要原因就在于传统方式生产周期较长，成本较高。而流感疫苗市场更需要根据,当季的流行病毒株在短时间内生产出批量疫苗以供市场需要，因此流感疫苗的生产技术升级在即。,前一年的夏季、秋季和冬季早期1月2月,4月5月,6月7月8月,9月,10月,WHO监测系统识别流感病毒抗原变异评估流行病学行为变异序列及免疫学特征基于流行病学显著性证据及和先前的毒株差异程度选择包含在疫苗内的特定毒株调控病毒基因在鸡蛋胚中获得高产率，将,毒株分发给疫苗生产商3月,生产疫苗产品的表征参考试剂,扩充种子库，将毒株注射如大量鸡蛋胚中培育尿囊液，离心法浓缩病毒,化学灭活毒粒，纯化亚单元、血凝素和神经氨酸苷酶蛋白质联合单价病毒液，确认三价疫苗的成分,打包、贴标签、运输疫苗,南北半球流感疫苗生产时间线,裂解,（Split）,流感疫苗可按照毒株数量和生产工艺细分类型灭活流感疫苗的分类,按生产工艺,分,灭活疫苗,全病毒（WIV）,保留内部抗原和外部抗原，且脂质层未去除，免疫原性较高，易引发不良反应重建流感病毒囊膜，保持了由病毒囊,病毒体 膜糖蛋白血凝素介导的天然病毒的细（Virosomes） 胞结合及膜融合特性，但缺乏病毒遗传物质以裂解剂将病毒组分裂解成颗粒，产生几乎同样的免疫原性，但不良反应较少,亚单位（Subunit）减毒疫苗,含有表面糖蛋白HA和NA，通过高度分离纯化其他病毒成分而成，局部和全身不良反应最小不引起流感的减毒活病毒通过冷适应工艺制成，通过鼻喷途径接种，诱导黏膜免疫反应，模仿自然感染。,提高目标人群的疫苗覆盖率有卫生经济学优势,不同年份建议接种季节性流感疫苗的人群,支付意愿门槛与流感疫苗成本效益的关系, 大多数国家都对流感疫苗接种的重点人群给出建议。老年人是主要的目标人群，此外高风险人群也是疫苗推荐接种的对象，包括有慢性心血管疾病、代谢疾病和肾病等免疫力低下的人群。在中国季节性流感疫苗应用技术指南中指出原则上，接种单位应为6月龄所有愿意接种疫苗且无禁忌症者提供免疫服务，同时推荐孕妇、6月龄婴儿的家庭成员和看护人员、623月龄婴幼儿、25岁儿童、特定慢性病患者和医务人员等7类人群为优先接种对象。 接种流感疫苗有明显的卫生经济学优势。美国明尼苏达州开展的为期6年的研究发现，对疗养院内居民流感免疫接种可直接降低医疗费用，每个人平均净减少73美元医疗支出，对于健康的老年人以及具有潜在慢性疾病的老年人均具有成本效益。部分在全人群接种流感疫苗的卫生经济学研究中也得出了类似的结论。根据附图显示，在乐观估计且疫苗毒株良好匹配的情况下，在较低的支付意愿下即可迅速达到成本效益。提高目标人群的疫苗覆盖率不仅能减轻每年流感的个人医疗负担，而且有助于预防流感大流行下的社会支出。,疫苗存在的问题,流感疫苗未来技术方向：快速生产,疫苗未来方向：技术更新及快速生产,疫苗技术改进和快速生产成为未来方向。近些年来季节性和大流行流感疫苗已经做了一些改进增强免疫保护效果，以及在大流行阶段的加速生产等。重要的是，生产更广泛或全球性的流感疫苗正在临床前和临床阶段。但生产特定毒株的疫苗仍然十分耗时，导致疫苗分发和接种的时间偏晚影响免疫效果。,流感疫苗未来方向：关键性，重要性和理想性,流感疫苗佐剂可有效增强抗原的免疫原性, 加入佐剂可加强抗原的免疫原性和免疫保,护效果。佐剂作为改善机体对疫苗抗原的免疫应答已经有几十年应用的历史了。佐剂的作用可表现为增强特异性抗原的特异性体液免疫和/或细胞免疫反应，从而可以提高特异性抗体的产生或/和特异性细胞免疫功能，减少有效免疫接种所需的抗原量，减少需要加强免疫接种的频率，提高早期免疫应答和免疫功能不全者的应答成功率等等。, 流感疫苗佐剂前景可期。通过增加佐剂增,强疫苗抗原的免疫原性有多个优势，例如节约剂量，增加老年人、未接种者以及免疫力低下人群接种的有效性，增强流感特定的免疫反应。特定的细胞因子，包括IL-2和GM-CSF，可诱发免疫刺激，在小鼠实验中促进脂质体中对包括神经氨酸酶在内的流感表现糖蛋白的抗体反应，并介导了针对不同甲型流感病毒的交叉反应。,流感疫苗佐剂分类及简介,通用流感疫苗：或将对多种病毒亚型产生持续免疫效果, 通用流感疫苗可具有广谱免疫效果。通用流感,疫苗可以针对所有的流感毒株，即使在发生抗原转变或漂移的情况下也可针对不同毒株的通用性位点提供免疫保护。在过去几年，很多通用疫苗已经进入了临床实验阶段。FluGen公司斥资1200万美元支持其广谱流感疫苗产品进入临床一期研究，2018年5月将开展新一轮临床。通用疫苗研究初创企业 Vaccitech 在18年初宣布，已经完成 2000 万英镑的A 轮融资，用于推动其流感和前列腺癌项目进入下一个临床试验阶段。目前最前沿的是基于M2e和T细胞的疫苗，一些管线已经完成了临床II期。大多数在研项目被证明在人体中可以产生免疫原性并且安全性良好。,目前处于临床阶段的通用流感疫苗,疫苗技术：新型疫苗制备技术已进入临床实验阶段,疫苗平台优劣势比较：向快速生产和规模化迈进,疫苗平台,优势,劣势,已获批,蛋胚疫苗哺乳动物细胞疫苗重组疫苗减毒疫苗病毒载体昆虫细胞类病毒颗粒广谱或通用疫苗,技术成熟，相对其他生产方式成本较低由于细胞可以提前冰冻，相较蛋胚法可快速启动和规模化生产；在无需使用抗生素的无菌环境下生产；没有蛋胚培养下抗原变异的风险快速生产和规模化；无需活病毒而可由病毒基因序列启动生产；在无抗原变异风险通过自然感染途径接种；更好地激活粘膜免疫达到更广泛的免疫效果研发中快速生产和规模化；容易在单个载体上引入多种抗原；载体可引发先天免疫，无需佐剂快速生产和规模化；生产中无需活体病毒；没有抗原变异风险；不依赖于鸡蛋供给；可以同时引入多个抗原；促进先天和适应性免疫快速生产和规模化；基于基因重组技术，无需活体疫苗；提供跨流感毒株的交叉保护；不要求每年重复接种,抗原在蛋胚培养中容易发生变异和改变；生产时间长；受制于鸡蛋供给疫苗生产需要活病毒免疫原性下降，需要使用佐剂或高浓度的血凝素（HA）；哺乳动物和昆虫细胞的糖基化可能存在差异病毒逆转录成野生型的风险较小；多次接种后发现效力下降；对外界温度敏感；其余蛋胚疫苗的缺点效力受到体内对载体已有的免疫力影响先前的接触经历会影响免疫原性；大抗原的类病毒颗粒生产效率低；对抗原表位的免疫原性需要已经有所认知；哺乳动物和昆虫细胞的糖基化可能存在差异需要评估短期和长期效力；在疫苗广泛使用后不知道病毒是否会产生抗药性,流感疫苗的未来趋势：构建快速生产平台 基于蛋胚的疫苗生产方法较不灵活。目前流感疫苗,主流生产方式受制于符合疫苗品质鸡蛋的供给，疫苗生产商无法灵活改变疫苗生产的剂量，尤其是在流感爆发季节，容易引起疫苗供给的短缺。在某些步骤，如用于疫苗效力和疫苗释放测试（如单向放射免疫扩散化验）的特定菌株反应物的可及性、以及随后的临床实验都是难以通过技术改进的必经流程，是制约疫苗商业化生产和销售速度的重要因素。 疫苗的快速生产是未来必然的趋势。1. 实现快速生产，可以推迟目前毒株的预测时点，实现更精准的毒株制备，提高免疫效力；2. 在流感大流行阶段，快速生产能力将实现充足的疫苗供给，给生产商更大的灵活性。 理想的疫苗快速生产平台可在多个步骤缩短生产耗时。使用细胞基质可以使得流感病毒疫苗的生产独立于全球蛋胚供给并且容易规模化生产。另外，基因合成技术结合流感病毒反向遗传学可在非常短的时间内生产特定的病毒种株。从而在病毒种株贮备和纯化、病毒生长条件优化和大批量疫苗生产等步骤缩短时间，达到快速生产的目标。,流感疫苗生产流程和预计可通过技术改进缩短时间的步骤,生产工艺：延长保质期、提升稳定性, 流感疫苗的接种不仅受限于产能，同样也限于疫苗的稳定性和保质期长短。传统疫苗保护具有很强的时效性，一,般都是公共卫生部门对流感疫情进行监控，并预测未来一年最有可能出现的流感病毒株，而公司则会相应的开发流感病毒疫苗进行预防。这也造成了今年接种的疫苗在明年就会毫无效果的现象，除此之外还会让疫苗公司变得缺乏灵活性。目前希望通过寻找多种病毒饱受序列的方式来找到不同病毒共有的“软肋”，从而达到延长疫苗有效期的目的。此外疫苗的储存对温度要求很高，需要严格的冷链存储运输，提升疫苗的低温或高温稳定性有助于减少损耗。,无针疫苗：粘膜免疫和皮肤免疫, 注射给药依从性较差，应用黏膜免疫实现鼻吸入给药。流感疫苗肌肉或皮下注射的依从性较差，在幼儿中尤为明显。并且肌肉注射的疫苗与流感病毒通过鼻腔粘膜表面进入部位不一致，不能诱导局部黏膜产生分泌IgA反应，鼻吸入疫苗则可以模拟人体真实接触病毒时的第一道黏膜免疫反应。 鼻吸入给药需要使用减毒活疫苗或添加佐剂。鼻吸,入疫苗发展的主要障碍是黏膜疫苗产生的免疫相对较低。因此鼻喷式给药一般使用减毒活疫苗而非灭活疫苗，通常还会添加佐剂。疫苗一般储存于用可,破裂膜密封的压缩舱内，将疫苗喷入鼻腔后，冷适应病毒在上呼吸道进行复制，同时诱导局部和全身抗体反应及细胞免疫反应。减毒活疫苗FluMist已在美国上市，为当前仅有的鼻吸入给药的流感疫苗。 经皮肤免疫的给药方式处于研发阶段。粉状的喷射注入器（PowderJect）可以将粉状颗粒加速至使其穿过角质层到达表皮。粉状物的物理特性尤其是颗粒大小和密度是确保其达到表达的关键。在临床1期实验中，粉状的三价亚单位疫苗是安全的，且能够引发与标准肌肉注射类似的血清学转化率和几何平均响应值。然而干疫苗制剂的安全性和有效性仍然需要大量的临床实验证实。,粘膜免疫装置示意图,资料来源：lancet，国信证券经济研究所引用皮肤免疫装置示意图,美国流感疫苗市场成熟，四价已经成为主流,美国流感疫苗覆盖率接近40%，全球市场规模预计达28亿美元,2013-2018年流感季早期和末期覆盖率估计流感疫苗全球市场规模预计为28亿美元，占疫苗总规模的15%。全球流感疫苗市场估计为28亿美元，但在流感大流行时期，市场规模则会扩大数倍，如2009-2010年流感大流行时，单单美国就购买了20亿美元的流感疫苗。全球疫苗市场总规模为200亿美元，流感疫苗份额达到15%，算是疫苗中的一个大品种。Reuters预测到2022年流感疫苗全球规模将达到50亿美元，其中儿童流感疫苗市场中国和美国合计将占到60%，而一半的成人流感疫苗市场将由日本和美国瓜分。,2008-2011年美国流感疫苗覆盖率估计 美国流感疫苗覆盖率接近40%，高危险人群覆盖率 更高。根据美国疾病预防控制中心（CDC）公布的数据，在2013-2018年，各年临段在流感季前期和末期的疫苗覆盖率维持了稳定态势，全年龄段覆盖率接近40%，儿童的覆盖率在流感季末期的统计最高，达到60%。此外，美国特定高危人群如免疫力低下者、慢性疾病患者以及老年人的流感疫苗覆盖率同样很高。表明美国整体预防流感和接种疫苗的认知十分全面，已达到了非常高的疫苗覆盖水平。,2017-2018年美国流感疫苗上市情况,12,20,17 18,14,20 19,23,20,26 28,29,38,47,52,55,58,75,63,77,70,78,83 83,57,81,103,112 111 114,155,132,135 135,148 146 146,155,0,20,6040,80,120100,140,160,180,1980年赛诺菲Fluzone获批,美国流感疫苗分发剂量逐年攀升,1980-2018年美国流感疫苗总分发剂量（百万）,2009-10年,H1N1甲型禽流感爆发,2005年美国总统布,什将消除流感大流行威胁提升为国家战略,2012年FDA批准了Seqirus的全球首个细胞培养的流感疫,苗,2013年FDA批准了Seqirus的全球首个重组基因技术,合成的流感疫苗,1994年开始实施儿童疫苗计划（VFC）,美国四价流感疫苗已经占据主流,四价流感疫苗分发量占比超7成。根据美国CDC的,数据，2017-18流感季大约会接种1.51至1.66亿只流感疫苗，生产商估计其中1.19亿只将会为四价流感疫苗，占比超过70%，表明四价流感疫苗在美国已占据主流。 四价流感疫苗显著降低流感样事件发生概率。2000年，加拿大安大略省启动了免费的流感疫苗接种计划并在老年人中实现了较高的覆盖率。在该省进行的一项研究表明给大于65岁的老年人接种高剂量灭活疫苗或四价流感疫苗可显著降低流感事件发生数量，以及减少老年人的门诊次数、减少误工天数等。, 四价疫苗成本效益优于三价疫苗。在临床结果中,四价疫苗体现了更好的免疫效力，从卫生经济学角度，四价疫苗的成本效益也优于三价疫苗，一项结合动态传播模型和结构化年龄决策树模型的研究计算了四价与三价流感疫苗的成本和获益。不管从质量调整生命年角度还是寿命角度，四价疫苗都可大幅减少损失，综合考虑医疗支出和社会支出，第三方支付者或社会整体使用四价疫苗相对于三价的增量成本效益比为正值，证实了四价疫苗的卫生经济学优势。注：QALY：quality-adjusted life-year，质量调整生命年；ICER, incremental cost-effectiveness ratio，增量成本-效益比；TPP, third-party-payer，第三方支付者,四价流感疫苗相对三价预防的不利事件数量,四价与三价流感疫苗的成本-效益分析结果,美国流感疫苗三价与四价疫苗厂商价格差距适中,2018年1月美国成人流感疫苗价格表, 美国流感疫苗四价与三价价格差距适中，四价已经成为主流。美国CDC与各生产厂商签订疫苗采购合同，并每月公布CDC疫苗价格与私营部门疫苗价格。可见在疾控中心接种疫苗相对于私人诊所或其他途径接种有较大价格优惠。18年1月疫苗价格表中所示四价CDC接种价为12.45美元/剂，而三价为9.75美元/剂，四价的溢价率为27%，差距适中。翻阅2018年以来的疫苗价格表显示，国际大型生产厂商赛诺菲和GSK仅销售四价疫苗，在最新的6月价格表中，已经没有了三价疫苗的采购合同。因此不仅从销售量角度，从美国CDC疫苗采购情况也侧面反映了四价疫苗已成为主流。,国际主要疫苗厂商流感疫苗研发并非重点,Merck在研晚期疫苗产品线并未包含流感疫苗,辉瑞在研晚期疫苗产品线并未包含流感疫苗,国际主要疫苗厂商流感疫苗研发并非重点,GSK在研晚期疫苗产品线并未包含流感疫苗,政府推荐是关键因素，市场培育是必经之路, 美国免疫实施咨询委员会（ACIP）的推荐名单是某款疫苗能否打开市场的关键。当一款流感疫苗受FDA批准后就可以在美国销售。然而该款疫苗只有在受到ACIP特别推荐其优于其他流感疫苗后才会获得较高的销售量，因为美国政府将根据ACIP的批准和推荐采购新的疫苗。鉴于美国政府是疫苗最大的购买者，生产商最希望的就是其生产的疫苗能被ACIP批准用于广泛的人群。此外，很多保险公司也会基于ACIP推荐名单制定保险覆盖政策。因此政府的推荐将是决定疫苗销量的关键因素。MedImmune的减毒活疫苗FluMist在,2003年已被列入推荐流感疫苗名单中，但ACIP并未推荐其优于三价流感疫苗，尤其是在儿童中的应用，根据最新的推荐名单，FluMist再次不被推荐在17-18年流感季使用，主要是对其针对A(H1N1)pdm09病毒效力的担忧，预计FluMist今年的市场份额将受到大幅影响。 目前全球主要国家都已完成了流感疫苗免疫计划的覆盖。根据WHO的报告，世界主要国家如美国、日本、韩国、俄罗斯和欧洲等国家都已经实施了季节性流感疫苗规划。尽管各国对于流感疫苗的推荐接种人群、报销政策和免疫接种流程有所不同，但流感疫苗免疫计划的实施表明了世界各国对于流感疫苗覆盖率提升的必要性的一致共识。,美国免疫实施咨询委员会（ACIP）疫苗推荐名单,欧盟中存在为儿童和成人推荐流感疫苗,的成员国,售额将达到惊人的24亿美元。, 疫苗技术的改进、生产能力的提升和免疫计划的修订将共同推动流感疫苗销售额增长。目前基因重组、细胞培养等先进的流感疫苗,生产方法正逐步投入使用，在快速生产和规模效应的双重驱动下，流感疫苗有望大幅扩大销售量。此外全球主要国家对于流感疫苗接种的认知度提高、设立免疫接种计划等将进一步提升渗透率，驱动市场生长。,528,5,7496,034,2,1281,6542,5132,488,1,1702,0681,683,0,1000,2000,3000,4000,5000,6000,7000,DTaP-IPV-Hib疫苗（Pentacel)-赛诺菲9价宫颈癌疫苗（Cardasil)-默克13价肺炎球菌疫苗（Prevnar13)-辉瑞,B型脑膜炎疫苗（Bexsero)-GSK流感疫苗（Fluzone)-赛诺菲,20222016,2025年流感疫苗规模达50亿美元，赛诺菲独占鳌头全球TOP5疫苗2017和2024年销售额预测 2025年全球流感疫苗规模预计达50亿美元，复合增长率达7%。全球数据公司GlobalData近来发布了新的报告表明，到2025年，季节性流感疫苗市场在七个主要市场的价值将达到43亿美元，全球规模预计可达到50亿美元。此外，赛诺菲将成为流感疫苗细分领域的最大赢家，EvaluatePharma和GlobalData的预测数据均表明其Fluzone产品位列疫苗产品TOP5，2017年创下18亿美元流感疫苗市场的记录。预计到2024年Fluzone疫苗的销,