生物类似药：全球方兴未艾，中国奇点临近！.pdf

- 1 - 敬请参阅最后一页特别声明 市场数据 (人民币） 市场优化平均市盈率 18.90 国金医药生物指数 5107.45 沪深 300 指数 3831.01 上证指数 3109.50 深证成指 10313.85 中小板综指 10476.24 相关报告 1.金斯瑞 CAR-T 临床美国获批，中国细胞疗法又一里程碑 - 20.， 2018.5.31 2.一致性评价更新报告：进口替代，有望量价齐升。 -医药行业专题研 .， 2018.5.22 3.国金医药 2018 中期策略报告（医疗篇）：政策推动、需求旺盛， .， 2018.5.7 4.医药生物行业研究中期年度，2018.5.7 5. 2017 年报、 2018 一季报业绩总结 -日常医药生物行业深度研 .， 2018.4.29 王建礼 分析师 SAC 执业编号： S1130517040002 wjianli gjzq 生物类似药：全球方兴未艾，中国奇点临近！ 全球方兴未艾 生物药保持高速增长 ： 目前 全球生物药 市场超过 2000 亿美金并且仍旧保持高速增长 。从临床角度，生物药均为治疗的一线用药，主要集中于肿瘤、 自身免疫性疾病 和代谢相关疾病 ，重磅炸弹集中； 抗体类药物 作为生物药的一个分支，全球销售额从 2011 年的不到 500 亿美金增加到 2017 年的 1060 亿美金， 7 年的复合增长率为 11.50%。 生物原研药专利到期： 根据 IMS 统计，销售额约合 800 亿美金的 生物药 将在 2020 年前陆陆续续到期。 生物原研药的专利到期为生物类似药上市奠定了市场空间。 生物类似药临床 注册路径的明确 ： 较先行的欧盟已于 2004 年出台类似药的注册路径，美国于 2010 年出台生物制品价格竞争与创新法案（ BPCIA）， 中国在 2015 年出台生物类似药的注册征求意见稿，我们预计未来将很快出台生物类似药注册的正式稿。全球生物类似药注册路径的明确降低了生物类似药研发注册过程中面临的不确定性，缩短研发时间。 随着生物原研药专利到期和国际各国生物类似药临床注册路径的清晰，生物类似药出现蓬勃发展，预计到 2020 年全球销售额有望超过 90 亿美金。 中国奇点临近 未满足临床需求 ： 中国市场由于审批和医保准入等历史问题，中国生物药的临床需求远未满足。 中国后发优势明显： 生物类似药研发可以省去临床 II 期，效率大大提高 ，同时 依赖后发优势大大提高临床成功率 ；可以采用更高表达量的细胞株和生产工艺降低成本。 药审改革加速临床进展 ： 中国药审改革，药品审批速度大大加速，特别的，中国生物类似药注册路径清晰，为生物类似药上市奠定了基础。 中国生物药研发人才和资金持续涌入，重磅产品临床持续推进。 市场准入更加有效： 近期医保谈判目录的落地，解决了生物药上市之后的市场准入和医保支付问题，生物药奇点临近。 重点品种及公司进展 品种角度而言，目前利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿达木单抗和贝伐珠单抗的生物类似药研发推进比较快。 综合以上，我们认为国内生物类似药即将迎来蓬勃发展，参照品种布局和临床进展 ，重点推荐上市公司：复星医药、中国生物制药、丽珠集团、三生制药、沃森生物。（更多相关标的参见正文） 风险提示 审批慢于预期、产品销售风险、生产稳定性风险、医保准入风险 4526473349405147535455615768170608170908171208180308国金行业 沪深 300 2018年 06月 08 日 医药健康研究中心 医药生物 行业研究 增持 （ 维持评级 ） ) 行业深度研究 证券研究报告 行业深度研究 - 2 - 敬请参阅最后一页特别声明 内容目录 生物类似药：全球方兴未艾，中国奇点临近。 .4 生物药全球方兴未艾。 .4 生物药销售额超过两千亿美金且高速增长 ，生物类似药逐步崛起。 .6 治疗的一线用药， “重磅炸弹 ”集中。 .9 生物类似药进入高速发展。 . 11 催化剂一：生物原研药专利到期。 . 11 催化剂二：注册路径突破。 .12 中国奇点临近 .13 未满足的临床需求。 .13 中国的后发优势明显 .13 人才持续投入。 .15 资金持续涌入。 .18 审批加速。 .19 生物 类似药审批途径清晰 .22 市场准入更加有效。 .23 图表目录 图表 1：全球对于生物类似药定义 .4 图表 2：单抗是复杂蛋白质 .5 图表 3：生物类似药与化学仿制药差别 .5 图表 4：生物原研药与生物仿制药研发的不同 .6 图表 5：全球生物药和生物类似药市场 .7 图表 6：全球抗体类药物销售额 .7 图表 7： FDA 历年批准上市抗体类药物数量 .7 图表 8：全球生物类似药市场空间 .8 图表 9：已上市抗体药物适应症 .9 图表 10：已上市药物销售额按适应症分布 .9 图表 11：全球销售额前 10 药品 .9 图表 12：抗体类药物全球销售额 .10 图表 13：全球重磅生物原研药专利即将到期 . 11 图表 14：专利即 将到期生物药全球销售额 . 11 图表 15：全球生物类似药注册路径突破。 .12 图表 16：欧盟已获批的生物类似药 .12 图表 17：海外和国内 2017 年销售前 10 大品种 .13 图表 18：生物类似药后发优势明显 .14 图表 19：生物原研药与生 物仿制药的不同 .14 行业深度研究 - 3 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 20：中国 “国家千人 ”入选人数 .17 图表 21：国内重磅创新药上市 .17 图表 22： 2010-2016 年中国医药市场股权投资机构数量 .18 图表 23： 2010-2016 年中国医药市场股权投资金额 .18 图表 24： 2016 年医药行业股权投资细分 .18 图表 25： 2016 年医药行业股权投资细分 .18 图表 26：药审改革顶层方案出台 .19 图表 27：药审改革鼓励创新 .20 图表 28： 2014 年 -2017 年排队等待审评的注册申请数量变化情况 .20 图表 29： 2017 年各类药品注册申请审评完成情况 .21 图表 30： 2012 年 -2017 年各年度申报的 IND 申请审评用时 .21 图表 31： 2012 年 -2017 年各年度申报的 NDA 审评用时 .22 图表 32： 2012 年 -2017 年各年度申报的 ANDA 审评用时 .22 图表 33：生物类似药研发与评价技术指导原则（实行） .23 图表 34：入选谈判目录的生物药 .23 图表 35： 半数省份开始执行新版目录，谈判目录基本全部执行 .24 图表 36： 谈判药品 17 年三季度销量逐季加速 .25 行业深度研究 - 4 - 敬请参阅最后一页特别声明 生物类似药：全球方兴未艾，中国奇点临近。 生物药全球方兴未艾 。 依据 FDA 的定义，生物类似药（ Biosimilar）是指和参照产品相比，尽管在非活性成分有差别，但是高度相似；在安全性、纯度和效价方面和参比药物没有显著差异。 根据中国 CFDA生物类似药研发与评价技术指导原则（试行），生物类似药是指：在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同。对研发过程中采用不同于参照药所用的宿主细胞、表达体系等的，需进行充分研究。 图表 1：全球对于生物类似药定义 来源： FDA、 EMA、 CFDA、国金证券研究所 单抗是复杂蛋白质。单抗与小分子化药最大的区别在于，小分子化药的分子量比较小，例如阿司匹林为 180 道尔顿，而典型单抗的分子量为150000 道尔顿，接近于小分子药物的 1000 倍。其次小分子药物结构相对简单，而单抗由多个氨基酸构成，不仅仅在一级结构比较复杂，同时由于多肽链的折叠和糖基化修饰等导致三级结构也有很大差异。 A b i o l o g i c a l p r o d u c t t h a t i s h i g h l y s i m i l a r t o t h e r e f e r e n c e p r o d u c t n o t w i t h s t a n d i n g m i n o r d i f f e r e n c e s i n c l i n i c a l l y i n a c t i v e c o m p o n e n t s a n d T h e r e a r e n o c l i n i c a l l y m e a n i n g f u l d i f f e r e n c e s f r o m t h e r e f e r e n c e p r o d u c t i n t e r m s o f t h e s a f e t y , p u r i t y , a n d p o t e n c y1F D A A b i o l o g i c a l m e d i c i n a l p r o d u c t t h a t c o n t a i n s a v e r s i o n o f t h e a c t i v e s u b s t a n c e o f a n a l r e a d y a u t h o r i z e d o r i g i n a l b i o l o g i c a l m e d i c i n a l p r o d u c t and D e m o n s t r a t e s s i m i l a r i t y t o t h e r e f e r e n c e m e d i c i n a l p r o d u c t i n t e r m s o f q u a l i t y c h a r a c t e r i s t i c s , b i o l o g i c a l a c t i v i t y , s a f e t y , a n d e f f i c a c y b a s e d o n a c o m p r e h e n s i v e c o m p a r a b i l i t y e x e r c i s e2EM A 生物类似药是指：在质量、安全性和有效性斱面与已获准注册癿参照药具有相似性癿治疗用生物制品。 生物类似药候选药物癿氨基酸序列原则上应与参照药相同。对研发过程中采用不同于参照药所用癿宿主细胞、表达体系等癿，需进行充分研究。中国行业深度研究 - 5 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 2：单抗是复杂蛋白质 来源： FDA、 CFDA、国金证券研究所 生物药与小分子药物的区别： 从仿制药角度而言，小 分子及其仿制药的结构简单并且已充分分析，而生物药及其生物类似药结构复杂并且转录后的修饰非常复杂；小分子仿制药小分子仿制药可以做到完全一样，但生物药及其类似药仅仅能做到结构高度相似，但是难以完全一样；小分子药物生产可预测并且产物完全一样，但生物药及其类似药的每一个生产都依赖于独一无二的细胞系，产物类似但是无法做到完全一样；小分子药物产品容易分析表征，而生物药由于是相似药物的混合物，难以充分表征；小分子药物一般比较稳定，容易存储运输和使用，生物药由于多数是复杂蛋白质，对于存储和处理条件敏感；小分子药物由于是简单 的化学药物，免疫原性较低，而生物药由于是大分子蛋白质，容易导致人体的免疫原性。 图表 3：生物类似药与化学仿制药差别 来源： FDA、国金证券研究所 行业深度研究 - 6 - 敬请参阅最后一页特别声明 生物类似药与 生物原研药的不同： 从临床角度而言，生物原研药通过临床前及临床试验来证明产品的安全性和有效性，而生物类似药是在参照药品获批的一个或者多个适应症证明其安全性、有效性和效价。对于生物原研药，其研发的最大不确定性在于临床的安全性、有效性和免疫原性，因此生物原研药在研发过程中更多的时间和成本投入用在临床阶段。对于生物类似药，由于原研药已经通过临床证明其安全性和有效性，生物类似药更多的是要证明其与原研生物药的类似性。由于生物药的临床效果与其结构高度相关，因此生物类似药的开发更加注重对于产品的特性分析，包括生物药的一级结构、高级结构、糖基 化等信息，基于产品的特性分析在进行详细的体内研究和临床药理学的分析；而临床研究方面，可以省略临床 II期直接进入临床 III 期，通过临床数据来证明生物类似药的安全性、有效性和免疫原性。因此生物原研药和生物类似药在开发过程中互为倒金字塔模式。 图表 4：生物原研药与生物仿制药研发的不同 来源： FDA、 Amgen、国金证券研究所 生物药销售额超过两千亿美金且高速增长，生物类似药逐步崛起。 从全球来看，生物药 2016 年销售额为 2280 亿美金，且保持 13%以上的增长，其中美国市场占比超过 62%且市场份额在不断扩大，是目前全球生物药的主要市场；其次欧盟占比为 25%；日本份额保持在 6-8%左右。生物类似药受益于专利到期和产品上市， 2016 年销售额超过 14 亿美金，增速超过 60%且保持逐步加速的趋势，我们认为随着更多重磅产品的专利到期，生物类似药的销售额和占比将逐步提高。从区域来看，美国生物制品的销售额占全球的 60%，但生物类似药仅占 3%；欧盟受益于较早的生物类似药的支持政策，虽然仅占全球生物药销售额的 23%，但是生物类似药占全球的 87%。 行业深度研究 - 7 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 5：全球生物药和生物类似药市场 来源： IMS、国金证券研究所 作为生物药的一个分支，全球抗体类药物销售额从 2011 年的不到 500 亿美金增加到 2017 年的 1060 亿美金， 7 年的复合增长率为 11.50%。从上市抗体类药物的数量来看，本世纪前十年每年上市的数量保持稳健，从2014 年开始明显加速， 2017 年达到创纪录的 10 个 /年 ,最近 4 年上市的抗体数量已超过过去 20 年的总量，抗体上市速度大大加速。我们认为随着新的抗体类药物的上市，抗体类药物的销售额将进一步增加。 2016 年生物类似药销售额在 15 亿美金左右，随着原研药物专利到期和生类似药的上市，未来的销售有望在 2020 年达到 90 亿美金。 图表 6：全球抗体类药物销售额 图表 7： FDA 历年批准上市抗体类药物数量 来源： IMS、国金证券研究所 来源： FDA、国金证券研究所 0%2%4%6%8%1 0 %1 2 %1 4 %1 6 %1 8 %02 0 04 0 06 0 08 0 01 0 0 01 2 0 02 0 1 1 A 2 0 1 2 A 2 0 1 3 A 2 0 1 4 A 2 0 1 5 A 2 0 1 6 A 2 0 1 7 A全球抗体类药物销售额销售额（亿美金） y o y024681012F D A 历年批准上市抗体药物数量抗体药物数量行业深度研究 - 8 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 8：全球生物类似药市场空间 来源： IMS、国金证券研究所 0%1 0 %2 0 %3 0 %4 0 %5 0 %6 0 %0123456789102 0 1 6 A 2 0 1 7 E 2 0 1 8 E 2 0 1 9 E 2 0 2 0 E 2 0 2 1 E 2 0 2 2 E全球生物类似药市场空间生物类似药销售额（ $ b n ） y o y行业深度研究 - 9 - 敬请参阅最后一页特别声明 治疗的一线用药，“重磅炸弹”集中。 从已上市药物的适应症领域来看，抗体药物主要用于肿瘤和自身免疫病的治疗，两者合计占比达 77%，其中肿瘤适应证占 47%，自身免疫病适应症占 30%。 从销售额角度来看，目前 44%的适应症集中于肿瘤适应症， 39%集中于自身免疫病， 6%是神经系统疾病， 3%是眼科疾病。并且从临床角度而言，多数为目前治疗的一线用药。 图表 9：已上市抗体药物适应症 图表 10：已上市药物销售额按适应症分布 来源： FDA、国金证券研究所 来源： FDA、公司年报、国金证券研究所 “重磅炸弹”集中： 药品销售额超过 10 亿美金则被称为“重磅炸弹” ，从终端使用情况来看，抗体类药物名副其实的重磅炸弹。 2018 年全球销售前 10 的药品中 8 个均为生物药，传统小分子药物仅有 2 个。其中“药王”阿达木单抗的全球销售额为 184 亿美金，并且仍旧保持两位数的增长；新一代的免疫治疗抗体 Keytruda 上市第二年便超过了 10 亿，目前销售额接近 40 亿美金并保持高速增长。 图表 11：全球销售额前 10 药品 来源：药智网、国金证券研究所 47%30%23%已上市抗体药物适应症肿瘤自身免疫病其他44%39%6%3%8%已上市抗体 2 0 1 7 年销售额按照疾病领域统计肿瘤自身免疫病神经系统眼病其他产品 通用名 企业 销 售 额 ( $ b n ) 类别H u m i r a 阿达木单抗 A b b v i e 1 8 . 4 单抗R e v l i m i d 来那度胺 C e l g e n e 8 . 2 小分子R i t u x a n 利妥昔单抗 R o c h e 7 . 5 单抗H e r c e p t i n 曲妥珠单抗 R o c h e 7 . 1 单抗A v a s t i n 贝伐珠单抗 R o c h e 6 . 8 单抗R e m i c a d e 英夫利昔单抗 J & J 5 . 8 单抗P r e v n a r 1 3 肺 炎 球 菌 1 3 - 价 组 合 疫 苗 P f i z e r 5 . 6 疫苗E n b r e l 依那西普 A m g e n 5 . 4 融合蛋白L a n t u s 甘精胰岛素 S a n o f i 5 . 2 胰岛素L y r i c a 普瑞巳林 P f i z e r 5 . 1 小分子行业深度研究 - 10 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 12：抗体类药物全球销售额 来源：医药魔方、国金证券研究所 药品名称 公司 上市时间 币 种 ( 百 万 ) 2015 2016 2017H u m i r a A b b V i e 2002 美元 14012 16078 18427R e m i c a d e M e r c k 1998 美元 8355 8234 7152M a b T h e r a / R i t u x a n R o c h e 1997 瑞士法郎 7045 7300 7388H e r c e p t i n R o c h e 1998 瑞士法郎 6538 6782 7014A v a s t i n R o c h e 2004 瑞士法郎 6684 6783 6688O p d i v o B r i s t o l - M y e r s S q u i b b 美元 942 3774 4948S t e l a r a J o h n s o n & J o h n s o n 2009 美元 2474 3232 4011L u c e n t i s N o v a r t i s 2006 美元 2060 1835 1888R o c h e 瑞士法郎 1520 1406 1414S o l i r i s A l e x i o n P h a r m a c e u t i c a l s 2007 美元 2590 2843 3144K e y t r u d a M e r c k 2014 美元 566 1402 3908X o l a i r N o v a r t i s 2003 美元 755 835 920R o c h e 瑞士法郎 1277 1498 1742S i m p o n i / S i m p o n i A r i a J o h n s o n & J o h n s o n 2009 美元 1328 1745 1833M i t s u b i s h i T a n a b e P h a r m a 日元 14200 26300 -M e r c k 美元 690 766 819P e r j e t a R o c h e 2012 瑞士法郎 1445 1846 2196T y s a b r i B i o g e n 2004 美元 1886 1964 1973P r o l i a A m g e n 2010 美元 1312 1635 1968A c t e m r a / R o A c t e m r a R o c h e 2005 瑞士法郎 1432 1697 1926C o s e n t y x N o v a r t i s 2015 美元 261 1128 2071E r b i t u x M e r c k K G a A 2004 欧元 899 880 -B r i s t o l - M y e r s S q u i b b 美元 501 - -E l i L i l l y 美元 176 687 646X g e v a A m g e n 2010 美元 1405 1529 1575C i m z i a A s t e l l a s P h a r m a 2008 日元 6600 7700 -U C B 欧元 1083 1307 1424Y e r v o y B r i s t o l - M y e r s S q u i b b 2011 美元 1126 1053 1244S y n a g i s A b b V i e 1998 美元 740 730 738A s t r a Z e n e c a 美元 662 677 687D a r z a l e x J o h n s o n & J o h n s o n 2015 美元 20 572 1242K a d c y l a R o c h e 2013 瑞士法郎 769 831 914