核医药：蓬勃发展，寡头垄断.pdf

证券研究报告【 深度探讨系列 】 核医药蓬勃发展，寡头垄断证券分析师：杜佐远 执业资格证书编码： S1190517110001证券分析师：王斌 执业资格证书编码： S11905181000012019年 11月 24日全球核医学临床应用和前沿进展全球已上市核药概况概要全球核医学发展史2全球治疗性核药强势崛起他山之石：部分国家核医药市场情况行业并购加速，核药价值凸显对标国际市场，展望国内核药前景推荐东诚药业、中国同辐投资要点3前言太平洋医药团队自 2018年开始重点推荐核医药板块，是市场上研究核医药最深度的医药团队。 2018年 6月发布东诚药业深度报告：核药龙头，重装启航，从最初市场对核药板块的陌生，到至今市场的逐步挖掘和认可。我们判断核药板块未来 5-10年仍是医药板块具吸引力的细分领域之一，将成就东诚药业和中国同辐两家公司成长为大公司。核医学： SPECT诊断趋于成熟， PET诊断应用范围逐步拓展，治疗性用药强势崛起核医学已有百余年历史，其中 SPECT已经是成熟的临床诊断手段， 可用于全身多个器官的显像和功能检测， PET主要用于肿瘤早期诊断，分期与再分期等，在神经退行性疾病诊断和伴随诊断等场景的应用也在逐步拓展。核药按用途主要可分为诊断性用药和治疗性用药两大类，截至目前 FDA累计已批准 49种核药上市，其中多数为 SPECT或 PET诊断用药， 近年来拜耳的 Xofigo和诺华的 Lutathera的相继获批上市标志着治疗性核药正在强势崛起 ，其中 Lutathera预计将是 10亿美元级别重磅品种。全球核药蓬勃发展，中国提升空间巨大2017年全球核药市场规模为 48亿美元，增速为 7%。其中美国占 38%，欧洲占 24%；中国 2017年核药销售额约 35亿元（ 5亿美元，出厂口径），占比为 10%， 2018年超 40亿元，预计未来 3年增速超 20%， 10年后销售额超 200亿元，是难得的成长性好的医药细分子领域。早期核药市场增长主要由诊断性用药驱动，随着拜耳、诺华等国际医药巨头进入核药领域，治疗性核药将成为全球核药市场新的驱动力，预计到 2030年治疗性核药占比将达到 60%，市场规模将达到 240亿美元。 与发达国家相比，中国核医学在设备保有量和检查量，上市核药数量等方面有巨大提升空间。核医药行业：高壁垒，好格局，盈利能力强由于核药的半衰期较短，必须依托靠近医疗机构的核药房进行即时生产配送，运营核药房需要接受多个部门监管，具有较高的壁垒， 因此各国核药行业普遍集中度较高 。例如美国 Cardinal health等 4家企业供应了美国 97%的 SPECT诊断用药，日本的 Nihon Medi-Physics Co., Ltd占据了全国 70%市场。从经营模式来看，美国核药房企业不直接持有批文，类似于 CMO，而日本企业同时拥有药品批文并运营核药房，与国内类似。盈利能力方面，以 Lantheus为例，由于其产品竞争格局良好，盈利能力超过了美国仿制药企业，考虑到其借助合作方的核药房进行即时生产和配送，部分利润被分配至核药房企业。并购整合加速凸显核药价值近年来核医药行业出现了多起并购事件，包括收购核药研发企业、核药房经营企业和放射医疗技术等多个领域。仅在 2017-2018年就有诺华先后以 39亿美元 /21亿美元收购法国 AAA和 Endocyte，远大医药 +鼎晖投资以 19亿澳元（约 95亿人民币）收购 Sirtex、波士顿科学以 33亿 英镑 （ 42.4亿美元）收购英国手术设备制造商 BTG Plc等并购案例。并购整合加速反映出国际医药巨头 /资本对于核药价值的认可，全球核药市场将迎来新一轮增长周期。中国核医药市场展望：利好汇聚，高景气来临，有望长期保持双寡头竞争格局2018年中国核医药市场规模超过 40亿元（按出厂价计算），中国同辐、东诚药业销售额分别为约 25亿、约 9亿元，若剔除中国同辐收入中合计约 14亿元的 C-14和 C-13，仅考虑 SPECT、 PET诊断用药和治疗性核药，双方旗鼓相当，呈双寡头态势。几乎无新进入者，即使未来有，短期也难以实现核药房多地布局 +产品批文，无法对现有格局产生冲击。东诚药业和中国同辐正在发力核药房全国性布局，先发优势明显， 预计中国核医药行业，特别是短半衰期药物，有望长期保持双寡头垄断态势。国内核药市场详细分析请参考前期我们发布的深度报告 东诚药业（ 002675.SZ）：核药龙头，重装启航 20180615。投资建议中国核医药行业进入壁垒高，先发企业渠道优势明显，竞争格局好，企业均有望长期保持较强的盈利能力。短期来看， 设备配置审评程序放松调整 +国家 3年配置证高增长规划，压制行业增长的政策性因素已经解除， PET-CT和 SPECT装机量增加会带动检查需求提升，进而带动 18F-FDG、锝 99mTc标记注射液快速增长。长期来看， 国外其他短半衰期诊断性治疗性核药在国内销售必须借助国内现有的核医药生产和销售网络 +国内企业布局治疗性核药取得突破，打开行业天花板，核药中长期将是几百亿元的市场， 国内核药企业具备长期投资价值。推荐标的：东诚药业 /中国同辐。预计 2028年东诚药业核药板块贡献净利润将超 20亿元，十年十倍，支撑 500亿市值，加上普通制剂和原料药，总体净利润 24亿元；中国同辐核药板块贡献净利润 16亿元，十年五倍，支撑 300亿市值。风险提示： 核药房建设进度低于预期； PET-CT配置证发放进度低于预期，装机量提升缓慢；产品降价。投资要点4全球核医学发展史51896年Henri Becquerel从铀中发现了神秘的“射线”。1924年Georg de 等在动物身上进行了第一个放射性示踪剂 (铅 -210和铋 -210)研究 。1913年Frederick Proescher发表了第一篇关于镭静脉注射治疗各种疾病的研究。1936年John H. Lawrence在使用磷 -32治疗白血病时首次应用了人工放射性核素。1950年雅培出售了第一种商业放射性药物，碘131人体血清白蛋白 (RISA)。1951年美国 FDA批准碘化钠 1-131用于甲状腺患者。这是 FDA批准的第一种放射性药物。1962年David Kuhl发明了发射重建断层摄影术，即 SPECT和 PET。1964年美国销售了第一个商业放射免疫检测试剂盒 (碘 125胰岛素试剂盒 )。1970年FDA宣布将逐步撤销对放射性药物的豁免，并开始将其作为药物进行监管。1971年美国医学协会正式承认核医学为医学专业。1971年Gopal Subramanian等介绍了用于骨显像的 Tc-99m标记磷酸盐。1977年FDA批准铊 -201用于心肌灌注显像。1983年Steve Larson等使用碘 131标记的单克隆抗体治疗恶性黑色素瘤患者 。图 ： 核医学发展简史资料来源： SNMMI，公开资料整理，太平洋 证券研究院核医学发展简史61901年Henri Alexandre Danlos 和 Eugene Bloch放置镭接触结节性皮肤损伤 。1987年FDA批准Medi-Physics销售第一种脑灌注成像放射性药物，碘 123imp1991年FDA批准第一种 Tc-99m心肌制剂。1989年FDA批准第一种用于心肌灌注成像的正电子放射药物 (铷 -82)1992年FDA批准首个用于肿瘤成像的单克隆抗体放射药物， lndium-111 SatumomabPendetide1993年FDA 批准氯化锶 -89，用于缓解癌症骨痛。1994年FDA批准 18F-FDG上市。1995年ADAC实验室推出了第一台 SPECT相机。2001年商业化PET/CT进入市场。2003年FDA批准Zevalin（替伊莫单抗）用于临床。2004年FDA批准使用 Bexxa用于淋巴瘤。2008年推出首台PET/MRI。2013年FDA批准拜耳的氯化镭223Ra上市。2018年FDA批准 AAA的 Lutathera上市。图： 核医学发展简史（续）资料来源： SNMMI，公开资料整理，太平洋证券研究院核医学发展简史71988年第一个 Tc-99m脑灌注放射性药物，由Amersham公司引进，被 FDA批准用于诊断中风。全球核医学的临床应用和前沿进展8病种 应用乳腺癌 FDG PET/CT可与 CT诊断同时进行。 PETCT诊断在标准分期研究存疑 /模棱两可、疾病出现进展时作用最大。作为标准影像研究的补充， FDG PET/CT也可用于发现未被怀疑的局部淋巴结疾病和 /或局部晚期远处转移乳腺癌。非小细胞肺癌 诊断：用于 8 mm非钙化肺部结节代谢表征。 初始治疗策略 :基本上所有病例都需要 PET/CT扫描作为初始分期，阳性结果需要病理或其他影像学证实。后续治疗： PET/CT可用于排除转移性疾病的进展或间隔发展。计划放疗时应采用静脉造影增强 CT扫描在处理位置获得， PET/CT可显著提高瞄准精度。小细胞肺癌 初始治疗策略： PET/CT被推荐用于小细胞或联合小细胞 /非小细胞肺癌初始分期。结肠癌 对于可切除病灶， PET/CT可用于对增强 CT造影有禁忌症患者的诊断。通过 CT、 MRI和 /或活检记录到的异位转移，通过 PET/CT检查确认是否可能切除，确定其他可能导致病人无法切除而无法治愈的病灶。直肠癌 初始治疗策略：对于可切除病灶， PET/CT可用于对增强 CT造影有禁忌症患者的诊断。 怀疑或被证实为转移性 /同步性大肠癌，考虑 PET/CT扫描，如果为可能治愈的 M1期疾病，可通过 PETCT确定是否存在导致病人无法切除治愈的潜在病灶。 后续治疗策略：通过 CT、 MRI和 /或活检记录到的异位转移 :考虑 PET/CT检查是否可能切除。食道癌 初步治疗策略 :如果没有 M1期的证据，建议进行 PET/CT检查进行疾病分期。后续治疗策略： PET/CT推荐用于评估治疗效果。胃癌 初步治疗策略 :如果没有 M1期的证据，建议进行 PET/CT检查进行疾病分期。后续治疗策略 :临床上提示 PET/CT用于血管再狭窄原发性治疗后无法切除或身体不适的病人。表 ： PET诊断进入 NCCN指南情况（仅列出部分病种）资料来源： NCCN， SNMMI，太平洋证券研究院PET诊断的临床应用分子影像学是指从分子 /细胞水平上对人体生物过程和代谢变化特征进行无创、实时功能成像的技术。分子影像学可分为核医学分子影像、磁共振分子成像和超声分子成像等领域。 PET-CT将高性能的 PET与 CT有机地结合在同一设备上，利用放射性元素的示踪性质，应用计算机软件将受检者的解剖结构与功能代谢图像相融合，在分子水平上反映人体组织的功能性变化，是一种新型先进的核医学影像设备和技术。美国国家综合癌症网络 (NCCN)已经将 PET-CT检查纳入到多种癌症的诊断之中 。包括肿瘤早期诊断分期，分期与再分期，判断是否出现转移，治疗效果评估等，对于诊疗策略具有重大指导意义。根据 SNMMI的统计，在 NCCN发布的涉及 41种癌症的诊疗指南之中， PET-CT仅未进入急性淋巴 /骨性白血病、 慢性髓细胞性白血病 、骨髓增生异常综合征、膀胱癌和肾癌这 5种癌症的指南， 表明 PET-CT的临床价值已经得到广泛认可。9PET-CT也应用于阿尔兹海默症、帕金森病等神经退行性疾病早期诊断之中。 阿尔兹海默症的神经病理学特征主要有以下几点： 1） -淀粉样蛋白沉积； 2）过度磷酸化的 Tau蛋白导致神经纤维缠结形成 ； 3）神经元变形等。据统计截至 2015年全球有 4680万人患有痴呆症，阿尔茨海默病 (AD)是痴呆最常见的病因，占全世界痴呆病例的 60 - 70%，带来了沉重的社会经济负担。AD 是一个包含无症状期（临床前 AD）、痴呆前期（ AD 所致轻度认知损害）与痴呆期（ AD 所致痴呆）的三阶段连续疾病谱 。 AD患者的病理生理改变在出现临床症状的 15-20 年前就已经开始，因此准确诊断和早期识别 AD导致的认知和功能障碍对于患者的治疗护理极为关键。18F-FDG可用于脑细胞葡萄糖代谢水平，诊断神经元变性、丢失和突出功能改变，也可以用来评估疾病严重程度。 18F-florbetapir 、 18F- florbetaben 可用于估算 -淀粉样蛋白密度。 通过 PET示踪 -淀粉样蛋白，可以反映其在脑部异常沉积程度，为疾病的早期诊断提供依据。图：阿尔兹海默症进展过程 图： 18F- florbetaben脑部显像资料来源： 丁香园，太平洋 证券研究院 资料来源： Piramal Imaging，太平洋证券PET诊断的临床应用10