20240704_华福证券_自身免疫疾病行业系列报告（一）：银屑病结构性错位修复看好IL抑制剂成长潜力_39页.pdf

银屑病：结构性错位修复，看好IL抑制剂成长潜力 自 身 免 疫 疾 病 行 业 系 列 报 告（一)S0210523020001|2024 7 4 华福证券 国内结构性错位正在修复，银屑病用药庞大需求（近百亿市场）亟待释放。我们认为早期国内自免市场成长较缓来自于：1）可及性低：疗效好的药物（如阿达木单抗）定价昂贵，患者负担大；2）供给水平弱：国内药企水平相对滞后，而MNC由海外贡献主要销售，国内市场的认知培育并非重点，因此形成了用药市场的供需结构性错位。随着进入医保后“以价换量”自免品种销售额飙升，同时催化了国内自免靶向药物的快速布局，结构性错位被修复，有望释放巨大市场潜力。国内银屑病人群约680万人，据沙利文国内银屑病用药市场2022年为14.4亿美元，2030年有望达到99.4亿美元，市场将进入提速高增阶段。行业潜力催生供给端升级，看好生物制剂渗透率高增。生物制剂的临床获益（有望完全清除+安全性好）得到充分验证与认可，在诊疗指南中治疗时机前置。我们看好生物制剂疗法在临床应用中成为医生与患者的首选方案，随着患者可及性与供给侧改善，有望快速增长并持续提高渗透率（据我们测算，IL抑制剂目前渗透率仅为6%（以中重度银屑病患者为基数）。格局：IL抑制剂疗效优于TNF-，且早期使用获益更明显，看好渗透率高增，成为中重度银屑病患者首选。国内上市品种数：TNF-（13），IL-17（3），IL-23（2）/进入 期及以上的在研品种数：IL-17（16），IL-23（7）。TNF-：银屑病疗效次于IL类抑制剂，且抗TNF-药物也可能诱发和/或加重银屑病皮损，因此预计市场份额将被IL类抑制剂反超。国内竞争激烈，TNF-抑制剂已上市达13家。IL抑制剂：靶向 IL-23/Th17 细胞轴，主要为两类药物：IL-17和IL-23，疗效好、稳定且安全性TNF-小分子，早期使用患者获益明显。IL-17见效快（12周PASI应答率高），IL-23长期稳定（52周PASI应答率更高）。小分子靶向药：已上市药物疗效逊色于生物制剂，安全性问题是市占率提升的桎梏。TYK2安全性大幅改善，有望打开口服制剂管理的巨大空间。相关标的：IL抑制剂市场格局尚佳，在研竞争激烈。看好国内进度领先企业率先上市，掌握先发优势快速放量形成壁垒。看好进度领先企业率先上市，掌握先发优势快速放量形成壁垒。建议关注已进入NDA申报阶段药品：智翔金泰（IL-17A抑制剂：GR1501）、恒瑞医药（IL-17A抑制剂：SHR-1314）；康方生物（IL-23 p40抑制剂：AK101）IL-17A/F抑制剂，潜在的BIC单品：比美吉珠单抗（bimekizumab）多项头对头三期临床证明靶点优越性。丽珠集团：同靶点药物LZM012疗效优异，已进入三期临床且为头对头试验(vs司库奇尤单抗)风险提示：上市产品销售收入不及预期的风险、产品未能进入国家医保目录风险、竞争风险。2 华福证券0YCXzQsPpMpOqOtQnQrOqR6M8QaQtRoOmOmQkPoOtMfQoOnQ6MpOrPuOtPxPMYqMsN 总览：结构性错位正修复，银屑病用药庞大需求亟待释放 银屑病发病机制与诊疗指南 发 病 机 制 复 杂，核心 聚 焦 在IL-23/IL-17 轴 诊 疗 指 南：靶 向 疗 法 作 用 获 认 可，为 中 重 度 患 者 一 线 疗 法 回 顾：2018-2023 年 用 药 市 场 增 长 快 速，生 物 制 剂 占 比 提 升 显 著 行业潜力催生供给端升级，看好IL类制剂渗透率高增 TNF-靶点 IL类 抑 制 剂 小 分 子 抑 制 剂 投 资 建 议 风 险 提 示目录3 华福证券4 国内自免药物市场与相应的医疗需求存在的结构性错位正在快速修复，纳入医保是重要契机。供给侧：国内外创新存在差距，早期自免药物由少数进口品牌主导。患者可及性：早期MNC的自免药物定价昂贵且本身自免并非致命性疾病，对于价格敏感度高的患者负担过大；同时由于回报有限，早期进入中国市场的MNC并未展开广泛的医生、患者教育，导致认知缺失。纳入医保“以价换量”，销售额飙升。市场潜力释放，引导国内供给端的自免研发数目快速提升。中国用于主要炎症性皮肤疾病*的生物药物的IND批准数量由2017年的零项增加至2022年的22项。4图表：修美乐中国销售情况（2019年11月纳入医保）图表：司库奇尤单抗国内市场规模（2021年纳入医保目录）数据来源：PDB，动脉网，华福证券研究所 数据来源：中国卫生健康统计年鉴，中国医疗器械蓝皮书，灼识咨询，华福证券研究所0%50%100%150%200%250%300%0100020003000400050006000700080002015 2018 2019 2020样本医院销售额（万元）40784189013081752565964220500100015002000250030002020 2021 2022 2023Q1-2等级医院（百万元）零售市场（百万元）华福证券ihlfv+1n2xos6r04xzWVh0nPyPSCGvG90wyKf2tEx5uS+P326Nq+ZRKJKzscfHRE 图表：2018-2030年中国银屑病药物市场资料来源：弗若斯特沙利文，荃信生物招股书,华福证券研究所5 中国斑块状银屑病患者人数总体保持稳定，预计 2023/2030年达到 606.2/616.8 万人。其中约60%的患者患有中重度银屑病。银屑病的国内患者基数最大且症状更为显性，能够极大弥合患者认知教育的阻力，其治疗药物具备极大的市场潜力。中国的银屑病药物市场由2018年的6.0亿美元快速增长至2022年的14.4亿美元，CAGR为24.2%。据沙利文估计，2025年将达至32.5亿美元，2022年至2025年的CAGR为31.4%，并将于2030年进一步增至99.4亿美元，2025年至2030年的CAGR为25.0%。50%50%100%150%200%250%01000200030004000500060002018 2019 2020 2021 2022 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E生物制剂（百万美元）小分子药物（百万美元）生物制剂yoy 小分子药物yoy 华福证券 总览：结构性错位正修复，银屑病用药庞大需求亟待释放 银屑病发病机制与诊疗指南 发 病 机 制 复 杂，核心 聚 焦 在IL-23/IL-17 轴 诊 疗 指 南：靶 向 疗 法 作 用 获 认 可，为 中 重 度 患 者 一 线 疗 法 回 顾：2018-2023 年 用 药 市 场 增 长 快 速，生 物 制 剂 占 比 提 升 显 著 行业潜力催生供给端升级，看好IL类制剂渗透率高增 TNF-靶点 IL类 抑 制 剂 小 分 子 抑 制 剂 投 资 建 议 风 险 提 示目录6 华福证券7 银屑病病因尚不明确，是由复杂的、自身免疫反应相关的、多因素的炎症反应组成。据诊疗指南，遗传是银屑病发病的主要风险因素；白细胞介素23（IL-23）和辅助性T细胞17（Th17）细胞相关的免疫通路是银屑病发病的核心机制。遗传因素：银屑病患者31.26%有家族史，一级亲属 和 二级亲属的遗传度分别为 67.04%和 46.59%。父母一方患银屑病时，其子女的发病率约为20%；父母双方患银屑病时，其子女的发病率高达65%。环境因素：环境因素在银屑病的诱发、复发或加重过程中发挥重要作用，包括感染、精神紧张、抽烟、酗酒、某些药物反应免疫因素：T细胞、树突细胞、中性粒细胞和角质形成细 胞等多种细胞，通过肿瘤坏死因子（TN F）、干扰素（I F N）、I L17和 IL 22等细胞因子，引起银屑病特征性变化，包括中性粒细胞浸润、血管生成。7 华福证券图表：斑块性银屑病皮肤表皮层免疫变化资料来源：Biologic and Small-Molecule Therapies for Moderate-to-Severe Psoriasis:Focus on Psoriasis Comorbidities，华福证券研究所整理8 IL-23/IL-17 银屑病病因尚不明确，大量全基因组关联研究（GWAS）和临床试验的结果支持TNF-IL-23-IL-17信号通路在银屑病发病机制中的核心作用，尤其是斑块型银屑病。斑块状银屑病表现为先天免疫系统和适应性免疫系统失衡，严重影响包括T细胞、巨噬细胞、树突状细胞和角质形成细胞介导的免疫反应。IL-23和Th17细胞是核心：I L 23可促进Th17细胞产生 IL 17，IL 17家族中 IL 17A与银屑病发病机制最为密切。T NF 可促进多种炎症细胞因子、趋化因子和血管黏附分子等的表达，并放大 I L 17等细胞因子效应。白细胞介素-6（IL-6）则是银屑病发展过程中必不可少的另一种细胞因子。8 华福证券图表：中国银屑病分型、诊疗路径和方案资料来源：中国银屑病诊疗指南（2023），华福证券研究所整理99治疗方法外用药物维生素D3衍生物、维A酸类药物、中效或强效糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、本维莫德、抗人IL 8单克隆抗体乳膏光疗轻度：NB UVB或308 nm准分子激光；中重度：NB UVB或PUVA系统治疗 传统治疗维A酸类药物甲氨蝶呤环孢素雷公藤多苷其他免疫抑制剂生物制剂：TNF 抑制剂、IL12/23抑制剂、IL17抑制剂、IL23（p19亚单位）抑制剂、IL36受体抑制剂(主要用于GPP)小分子靶向药物：PDE4、JAK抑制剂银屑病严重程度临床分级标准轻度 中度 重度生活质量影响 不改变 改变 严重影响患者对于治疗的患者能将影响最小化，不需要治疗期望治疗提高生活质量对有最小不良反应的治疗措施效果不佳治疗措施的不良反应没有严重不良反应 不良反应最小患者愿意接受有影响生命状态不良反应的治疗措施指标BSA3%，PASI 3分，DLQI6分BSA3%10%，PASI 310分，DLQI 610分BSA10%，PASI 10分，DLQI10分 华福证券图表：中国银屑病诊疗路径（2018版）资料来源：中国银屑病诊疗指南（2018完整版），中华皮肤科杂志，华福证券研究所整理10 靶向疗法作用获得认可：随着生物制剂和小分子靶向药物的不断研发与上市,新指南指出银屑病治疗的新目标已经成为实现症状和皮损的完全清除或几乎完全清除(PASI100 或 PASI90)。参考中国银屑病诊疗指南(2023 版)诊疗路径，生物制剂的治疗方案为中重度银屑病患者的一线疗法。在2018版的指南中，生物制剂的治疗应用处于末线。此外，指南中原文提及“已有大量基础和临床研究证明：早期启用生物制剂可以带来的不仅是近期疗效，而且还有远期获益”。早期应用生物制剂、降阶梯方案可为银屑病患者带来获益。总结：在2018-2023期间，国内生物制剂的临床获益得到临床验证与认可，治疗时机前置。10 华福证券图表：2018-2023中国银屑病用药占比变化情况（销售额）资料来源：PDB，华福证券研究所整理注：PDB渠道放大结果与真实数额有所出入；部分药品的销售额包含银屑病及其他多个适应症图表：2018-2023银屑病用药生物制剂快速提升（单位：亿元）资料来源：PDB，华福证券研究所整理注：PDB渠道放大结果与真实数额有所出入；部分药品的销售额包含银屑病及其他多个适应症112018-2023 据PDB，2018-2023年国内银屑病药物销售额由113亿元增至201亿元（注：渠道放大+部分药物多适应症可能导致与实际的出入，下方占比采用同样数据，有同样的风险），CAGR为12%。生物制剂是过去药物市场快速增长的主要驱动。2018-2023生物制剂CAGR为40%，占比由15.3%提升至45.4%，传统+外用等药物CAGR为3%，由84.7%下降至54.1%。小分子靶向药物（JAK/PDE抑制剂）整体体量较小，2023占比0.4%。我们认为生物制剂快速提升的核心原因在于1）药效更优：皮损的清除程度得到极大的恢复，无复发间隔显著延长；2）医保提升可及性；3）供应格局的改善。1115.3%19.9%22.8%29.9%38.0%45.4%0.0%0.0%0.0%0.0%0.0%0.4%84.7%80.1%77.2%70.1%62.0%54.1%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%2018 2019 2020 2021 2022 2023生物制剂 小分子靶向 传统+外用等-10%0%10%20%30%40%50%60%0204060801001201402018 2019 2020 2021 2022 2023生物制剂 传统+外用等 小分子靶向生物制剂yoy 传统+外用等yoy 华福证券12/VS 12种类 代表药品及规格 有效性 安全性 用药频次 年费用 纳入医保外用药物卡泊三醇软膏（15g）维生素 D3 衍生物。卡泊三醇能抑制皮肤细胞增生和诱导其分化，从而使银屑病皮损的增生分化异常得以纠正。皮肤反应少量涂于患处皮肤，每日两次。全年用药，按每 6 周 4 支量计算。约 0.18 万元是丙酸氯倍他索乳膏（10g）强效皮质类固醇外用制剂。具有较强的毛细血管收缩作用和抗炎作用。用药部位产生红斑、灼热、瘙痒等刺激症状。薄薄一层均匀涂于患处，一日两次。一般连续用药不超过 2 周。按 1 周 5 支量计算。约 0.07 万元是传统系统性药物阿维 A 胶囊（10mg）在对银屑病和角化异常性疾病进行的临床试验证实阿维 A 可使表皮细胞增生、分裂以及角质形成等正常化。维生素 A 过多症的表现如嘴唇干燥。初始治疗，每天 25-30mg，有效后维持治疗每天 25-50mg，全年用药。约 0.13 万元是环孢素软胶囊（25mg）选择性阻滞免疫活性淋巴细胞的细胞周期，使其停留在 G0 期或 G1 期，主要阻滞辅助型 T 淋巴细胞。肾功能不全、震颤、多毛症、高血压、腹泻、厌食、恶心和呕吐。推荐的初始剂量为 2.5毫克/公斤/天，分两次口服。不应超过5 毫克/公斤/天。约 1.10 万元是甲氨蝶呤片（2.5mg）仅限用于对其它治疗方式疗效不明显的严重、顽固和致残性病例，并且只能在组织活检和/或适当会诊明确诊断后使用。骨髓抑制和粘膜损伤。一天一次，一次 5-10mg，每周1-2次。约 0.07 万元是生物制品阿达木单抗（TNF-）（0.8ml：40mg）适用于需要进行系统治疗的成年中重度慢性斑块状银屑病患者，16 周时 70.9-79.6%的患者达到PASI75 的疗效感染、注射部位反应、头痛和骨骼肌肉疼痛。首次皮下注射 80mg，然后自首次给药 后 一 周 开 始 每 两周 皮 下 注 射40mg。医保价格：799元/支；全年费用：2.24万元是乌司奴单抗（IL-12/23）（0.5ml：45mg）适用于对环孢素、甲氨喋呤等其他系统性治疗不应答、有禁忌或无法耐受的成年中重度斑块状银屑病患者，12周时 67%（45mg）和 66-76%（90mg）的银屑病患者达到 PASI75 的疗效。鼻咽炎和头痛。首次 45 mg 皮下注射，4 周后及之后每 12 周给予一次相同剂量。全年用药约 6 支。医保价格：4318元/支；全年费用：2.59万元是司库奇尤单抗（IL-17A）（1ml:150mg）适用于治疗符合系统治疗或光疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成年患者，52 周时85.0%（150mg）和 95.4%（300mg）的患者达到 PASI75的疗效。上呼吸道感染（最常见的是鼻咽炎、鼻炎）。第 0、1、2、3、4 周进行皮下注射初始给药 300mg，随后维持该剂量每 4周给药一次。医保价格：870元/支；全年费用：首年2.78万元，后续2万元/年。是古塞奇尤单抗（IL-23）（1mL：100mg）古塞奇尤单抗相对于阿达木单抗 16周时PASI75为91.2%Vs 73.1%，24 周时PASI75 为91.2%Vs72.2%；古塞奇尤单抗相对于司库奇尤单抗：12 周的PASI75为89.3%Vs91.6%，12 周 的 PASI90 为69.1%Vs76.1%。最常见的药物不良反应（ADR）是呼吸道感染。第 0 周和第 4 周时皮下给药100 mg，之后每 8 周接受一次相同剂量维持。首年约3.7万元，次年2.7万元3.2万元是资料来源：各产品说明书，药智咨询，公司招股说明书，药智网，华福证券研究所 华福证券132018-202313 资料来源：PDB，华福证券研究所商品通用名称 靶点 2018 2019 2020 2021 2022 2023其他传统用药（维A、外用乳膏类等）-38.4%35.2%34.5%31.3%27.2%24.2%阿达木单抗及类似物 TNF 15.3%19.3%17.5%20.7%19.4%21.0%司库奇尤单抗注射液 IL17A,RANKL 0.0%0.3%2.6%6.6%15.3%18.7%糖皮质激素 GCCR 27.8%26.4%22.8%21.0%17.7%13.8%环孢素类 ABCB1,PPIA,PPID 9.2%8.4%7.9%6.5%6.3%5.0%乌司奴单抗注射液 IL12B,IL23A 0.0%0.4%1.0%1.0%1.7%3.2%萘丁美酮（非甾体抗炎）COX-2 0.1%0.0%0.1%0.9%1.8%3.2%甲氨蝶呤 TYMS,DHFR,CD44 2.8%3.1%3.5%3.0%2.7%2.3%盐酸奥洛他定 HRH1 2.4%2.8%2.9%3.0%2.1%2.1%卡泊三醇 VDR 2.8%2.7%3.2%2.5%2.2%1.9%依奇珠单抗注射液 IL17A 0.0%0.0%0.3%0.3%1.0%1.7%古塞奇尤单抗注射液 IL23A 0.0%0.0%1.4%1.2%0.6%0.8%卡泊三醇倍他米松 GCCR,VDR 0.6%0.7%1.1%1.0%0.8%0.8%复方丙酸氯倍他索软膏 PPARA 0.6%0.7%0.8%0.7%0.6%0.5%本维莫德乳膏 AhR 0.0%0.0%0.1%0.3%0.3%0.3%枸橼酸托法替布 JAK1,JAK3 0.0%0.0%0.0%0.0%0.0%0.2%阿普米司特 PDE4D,PDE4B,PDE4C,PDE4A 0.0%0.0%0.0%0.0%0.0%0.2%他扎罗汀 RARG,RARA,RARB 0.1%0.1%0.1%0.1%0.1%0.1%佩索利单抗注射液（GPP）IL1RL2 0.0%0.0%0.0%0.0%0.0%0.0%乌帕替尼缓释片 JAK1 0.0%0.0%0.0%0.0%0.0%0.0%注：表中为PDB渠道放大结果，与真实数额有所出入；部分药品的销售额包含银屑病及其他多个适应症；百分数代表该类药物销售额在银屑病药物市场中占比 华福证券图表：中国银屑病患者选择治疗方式考虑因素，减少复发是主要诉求资料来源：南方都市报(定量调研，N=327），华福证券研究所整理14“减少复发”已成为银屑病患者的主要治疗诉求。调研显示，十年以上病程的患者占比高达65%，平均经历8次复发，复发超过10次的患者占比接近60%。69%的患者迫切希望可以减少复发。北京大学人民医院皮肤科张建中教授指出，随着创新药生物制剂的出现，皮损的清除程度得到极大的恢复，无复发间隔显著延长，患者能够追求更高的治疗目标即“临床缓解”。调研显示，生物制剂治疗效果明显。治疗3个月后，超90%的患者可清除大部分皮损（PASI 75），其中超50%的患者达到皮损的基本完全清除（PASI 90/100）。在对既往治疗效果的评估中，患者对生物制剂疗效高度认可，治疗满意度达8.65分（满分10分），远高于其它治疗方式。我们看好生物制剂疗法在临床应用中成为医生与患者的首选方案，随着患者可及性与供给侧改善，有望快速增长并持续提高渗透率。14 华福证券 总览：结构性错位正修复，银屑病用药庞大需求亟待释放 银屑病发病机制与诊疗指南 发 病 机 制 复 杂，核心 聚 焦 在IL-23/IL-17 轴 诊 疗 指 南：靶 向 疗 法 作 用 获 认 可，为 中 重 度 患 者 一 线 疗 法 回 顾：2018-2023 年 用 药 市 场 增 长 快 速，生 物 制 剂 占 比 提 升 显 著 行业潜力催生供给端升级，看好IL类制剂渗透率高增 TNF-靶点 IL类 抑 制 剂 小 分 子 抑 制 剂 投 资 建 议 风 险 提 示目录15 华福证券图表：2023年国内银屑病靶向药物销售额占比情况资料来源：PDB，华福证券研究所整理16 IL TYK2 现有格局：据PBD放大的销售数据来看，TNF-靶点药物占比21%，其次为IL-17（20%）、IL-23（4%）和小分子抑制剂（0.4%）。看好IL-17IL-23抑制剂跃升至主流地位。我们认为IL-17、IL-23是目前治疗银屑病的最优解，随着国内供给端的提升将快速跃升至患者用药的主流。从靶点的疗效上来看，我们认为 IL-17A/F IL-17A IL-23 p19IL-23 p40。TNF-：国内竞争格局激烈，类似药众多。较于风湿关节类治疗，银屑病疗效发挥有限。预计银屑病用药市场份额让渡于IL类抑制剂。小分子抑制剂：已上市药物疗效逊色于生物制剂，安全性问题是市占提升的桎梏。TYK2安全性大幅改善，有望打开口服制剂的巨大空间。16TNF,21.0%IL23,4.1%IL17,20.4%小分子抑制剂,0.4%TNF IL23 IL17 小分子抑制剂 华福证券 总览：结构性错位正修复，银屑病用药庞大需求亟待释放 银屑病发病机制与诊疗指南 发 病 机 制 复 杂，核心 聚 焦 在IL-23/IL-17 轴 诊 疗 指 南：靶 向 疗 法 作 用 获 认 可，为 中 重 度 患 者 一 线 疗 法 回 顾：2018-2023 年 用 药 市 场 增 长 快 速，生 物 制 剂 占 比 提 升 显 著 行业潜力催生供给端升级，看好IL类制剂渗透率高增 TNF-靶点 IL类 抑 制 剂 小 分 子 抑 制 剂 投 资 建 议 风 险 提 示目录17 华福证券图表：TNF-资料来源：Signal Transduction and Targeted Therapy volume，Acta Pharmaceutica Sinica，华福证券研究所整理18TNF-发病机制：TNF-是IL-23/Th-17轴的重要调节因子。一方面，释放的TNF-促进了DC释放IL-23。另一方面，TNF-也与角质形成细胞相互作用，释放炎症因子，促进T细胞浸润。此外，IL-17与TNF-协同作用，刺激角质形成细胞产生炎症因子和趋化因子，招募更多的炎症细胞，从而放大炎症级联，导致银屑病的发展。治疗机理：中和TNF-后,可以减少DCs 和Th17 细胞下游效应分子的产生；TNF-抑制剂还能削弱T 细胞与DCs 的互动,以及T细胞活化反应。局限：高达40%患者对TNF 阻断剂治疗不足或无反应。TNF-显著抑制浆细胞样树突状细胞分泌IFN-，（所以阻断剂）导致银屑病加重或新发矛盾型银屑病。18 华福证券图表：已获批的四类TNF-抑制剂对比资料来源：中国银屑病诊疗指南（2023），European Journal of Pharmacology，J.Am.Acad.Dermatol.，.J.Cutan.Med.Surg，华福证券研究所整理19TNF-19药物名称 类型 FDA临床状态 我国临床状态 使用方法 海外临床实验 国内临床实验 副作用伊那西普（etanercept)重组人型TNF受体-抗体融合蛋白批准上市用于银屑病治疗的均为伊那西普类似物，适应证为成年人中重度斑块状银屑病25 mg每周两次/50mg 每周一次皮下注射12周 PASI75达到48.154%12周 PASI75达到41%-76%呼吸道症状、尿路感染、皮疹英夫利西单抗（infliximab）鼠源TNF-Fab段+人源IgG Fc段嵌合的单抗批准上市需要系统治疗且对环孢素、甲氨蝶呤或光疗、PUVA等系统治疗无效、禁忌或不耐受的成人第0、2、6周及以后每隔8周各给予5 mg/kg 静脉滴注PASI-75 10周为74.5-80.3%；PsA用药 6 个月时 ACR20/50/70分别为54%、41%、27%10 周后达PASI90 的比例为 57.1%，PASI75 的比例为81%下呼吸道感染，败血症，结核病复发阿达木单抗（adalimumab）靶向TNF 人源性单克隆抗体批准上市需要系统治疗的成人中重度斑块状银屑病，及对局部治疗和光疗疗效不佳或不适于该类治疗的 4 岁及以上儿童与青少年重度斑块状银屑病首次剂量80 mg，自首次给药后1周开始每2周皮下注射40 mg成人：16 周时PASI75为71%、78.3%；对儿童（4 18岁）：58%的患儿治疗 16 周时可达到PASI75；PsA24 周时ACR20/50/70可达到57%、39%及23%12周时PASI75为77.8%上呼吸道感染;HSV感染的再激活培塞利珠单抗（certolizumabpegol）靶向TNF 聚乙二醇化修饰的人源化单克隆抗体（无Fc 段）批准成人中重度斑块状银屑病及PsA批准用于中重度活动性类风湿关节炎治疗，暂未批准用于治疗银屑病-12周 PASI75达到74%(200mg)/82%(400mg)-其因独特的化学结构以及良好的疗效和安全性，可作为妊娠或哺乳期女性等特殊人群的治疗选择 华福证券图表：体外诊断行业产业链结构资料来源：药融云，公司招股说明书，华福证券研究所20 TNF-13 20序号 创新药 公司 靶点 阶段 上市/登记时间 医保情况1 益赛普 三生国健 TNF-上市 2007 乙类2 依那西普 辉瑞/惠氏 TNF-上市 2010 乙类3 英夫利西单抗 强生 TNF-上市 2006 乙类4 英夫利昔单抗生物类似药 海正药业 TNF-上市 2021 乙类5 英夫利昔单抗生物类似药 百迈博 TNF-上市 2021 乙类6 英夫利昔单抗生物类似药 嘉和生物 TNF-上市 2022 乙类7 阿达木单抗 艾伯维 TNF-上市 2010 乙类8 阿达木单抗生物类似药 百奥泰 TNF-上市 2019 乙类9 阿达木单抗生物类似药 海正药业 TNF-上市 2019 乙类10 阿达木单抗生物类似药 复宏汉霖 TNF-上市 2020 乙类11 阿达木单抗生物类似药 信达生物 TNF-上市 2020 乙类12 阿达木单抗生物类似药 正大天晴 TNF-上市 2022 乙类13 阿达木单抗生物类似药 迈威生物 TNF-上市 2022 乙类 TNF-抑制剂竞争激烈，在国内已上市已达到13家。同时在银屑病的治疗领域中，由于出现耐受、复发甚至加重原有银屑病病情的副作用。我们预计在银屑病适应症的治疗，TNF-的占比将有所萎缩。但由于TNF-在关节炎的效果，我们预计在银屑病关节炎（PsA）的治疗中将依旧是优选。华福证券 总览：结构性错位正修复，银屑病用药庞大需求亟待释放 银屑病发病机制与诊疗指南 发 病 机 制 复 杂，核心 聚 焦 在IL-23/IL-17 轴 诊 疗 指 南：靶 向 疗 法 作 用 获 认 可，为 中 重 度 患 者 一 线 疗 法 回 顾：2018-2023 年 用 药 市 场 增 长 快 速，生 物 制 剂 占 比 提 升 显 著 行业潜力催生供给端升级，看好IL类制剂渗透率高增 TNF-靶点 IL类 抑 制 剂 小 分 子 抑 制 剂 投 资 建 议 风 险 提 示目录21 华福证券图表：IL-23/Th17细胞轴的银屑病发病机制示意图资料来源：Curr Treat Options in Rheum，华福证券研究所整理 22IL-23/IL-17 IL-23 作用于分化的Th17细胞,可通过正反馈上调IL-6、IL-1、TNF-的表达,参与Th17 细胞的扩增,是Th17存活、扩增和免疫应答作用所必需。因此,IL-23 和Th17 细胞与自身免疫病进程之间的正向关系确立,被称为“IL-23/Th17 细胞轴”。IL-23 与银屑病的慢性自身免疫性炎症过程相关,IL23诱导Th17细胞产生大量的IL-17A、IL-17F 和IL-22 等相关细胞因子，（同时IL-23 也可激活信号传导与活化转录因子3(STAT3)的表达）。IL-17A、IL-17F及IL-22 作用于角质形成细胞,导致表皮增生、棘层肥厚和角化过度等银屑病典型的病理改变。在皮肤炎症微环境下,角质形成细胞又可产生更多的IL-23 和其他炎性因子、趋化因子,这样就形成IL-23/Th17 正反馈循环22图表：靶向Th17细胞通路的药物及对应的适应症资料来源：Arch.Immunol.Ther.Exp.，华福证券研究所整理 华福证券图表：早期干预可改变病程，改善预后资料来源：PURE REgistRy:imPact of IL-17 InhIbItor therapy In pLaque psorIasIsJ，医学界，华福证券研究所整理23IL 早期应用IL抑制剂可为银屑病患者带来三重获益：（以司库奇尤（IL-17A）单抗为例）快速清除皮损，获得更高PASI应答率：CLEAR研究中，司库奇尤单抗及早用于初治患者，PASI应答率最高。PUREregistry研究显示：相比使用过其他生物制剂再换用司库奇尤单抗的患者，早期使用司库奇尤单抗可获得更高的皮损清除率。早期干预可改变病程，改善预后。STEPIn研究显示：与接受nb-UVB治疗的患者相比，使用司库奇尤单抗的早期治疗可实现银屑病的全部或几乎全部清除早期干预降低银屑病合并症风险：接受生物制剂治疗的银屑病患者发生关节炎的风险明显低于接受局部治疗的患者23图表：司库奇尤单抗及早用于初治患者，PASI应答率最高资料来源：J Am Acad Dermatol 2017，医学界，华福证券研究所整理 华福证券图表：预计2029年IL17和IL-23抑制剂市场份额将超越 T NF 抑制剂资料来源：IQVIA Forecast Link，2021，华福证券研究所图表：IL-17抑制剂相比TNF抑制剂起效更快且用药警告和副作用更少资料来源：诺华制药，医保局，Journal of Immunology Research，J Eur Acad Dermatol Venereol，华福证券研究所24IL TNF-据IQVIA，2015年TNF抑制剂占所有生物制剂银屑病患者天数（PATDAY）的64%，但预计至2029年，IL抑制剂的市场份额将有所提升，占所有生物制剂患者天数的74%左右。原因在于1）从PASI效果来看，IL抑制剂普遍疗效优于TNF-；2）安全性上，IL抑制剂优于TNF-抑制剂 此外，TNF-在银屑病发病存在局限:约0.6%至5.3%的患者中，抗TNF-药物也可能诱发和/或加重银屑病皮损。据TNF Inhibitor-Induced Psoriasis:Proposed Algorithm for Treatment and Managem（发表：2019年5月）：目前的文献中所有TNF-抑制剂都被报道引起银屑病状皮疹。其中英夫利昔单抗(52.6%-62.5%)依那西普(12-29%)阿达木单抗(14.4-34%)certolizumabpegol(1%)和golimumab(0.5%)。我们认为这与TNF-显著抑制浆细胞样树突状细胞分泌IFN-，导致银屑病加重或新发。24序号研究项目内容 研究结论1中国银屑病生物制剂治疗指南（2021）对于有罹患结核病、乙型肝炎、心衰的高风险因素或有既往病史者，IL-17A拮抗剂和IL-12/23拮抗剂的安全性优于TNF-拮抗剂。2纳入了28项生物制剂治疗银屑病研究结果的mete分析结论IL-17A、IL-12/23和IL-23抗体对中重度斑块型银屑病患者的PASI 75、PASI 100均有较高的疗效，在治疗12或16周的时候，IL-17A抑制剂表现出较好的疗效。3比较第12周的有效性：来自观察性银屑病研究（PSoHO）的结果在第12周，与其他生物制剂相比，抗IL-17A生物制剂的PASI 90评分显著更高（71.4 Vs 58.6）。华福证券25靶点 药品 公司 国内进展 日期已披露的临床试验信息（阶段，入组人数，国内/海外，安慰剂/头对头）短期疗效 长期疗效给药剂量与频次 年治疗费用PASI 75 PASI 90 PASI 100 Week PASI 75 PASI 90 PASI 100 WEEKIL-23(p19)古塞奇尤单抗（guselkumab）强生 上市 2019年三期，n=534 vs n=514，海外，头对头（vs司库奇尤单抗，长期疗效更优）89%69%-12-84%58%48第0、4周100 mg皮下注射，之后Q8W首年约3.7万元，次年2.7万元3.2万元替拉珠单抗（Tildrakizumab）太阳/康哲 上市 2023年 三期，n=220，国内，安慰剂 66%35%7%12 91.30%64.40%-52第0、4周100 mg皮下注射，之后Q12W首年约2.6万元，次年1.7万元2.1万元IB112 信达生物 期 2022/12/26 二期，n=250，国内，安慰剂-5254.9%-16 78.4%88.0%61.2%72.5%40%28 参考以上两款-QX004N 荃信生物 期 2023/1/6-利生奇珠单抗（risankizumab，瑞莎珠单抗）艾伯维 期 2019/7/18三期，n=327，海外，头对头（VSvs司库奇尤单抗，疗效更优）；二期头对头VS乌司奴单抗，疗效更优）-73.80%-16 89.60%86.60%65.90%52-IL-23（p40）乌司奴单抗 强生 上市 2017年 三期，n=322，国内，安慰剂 82.50%66.90%-12 91.50%80.40%-28在第0、4周及以后Q12W 45 mg/90mg（体重100kg)首年约2.4万元，次年1.6万元2.0万元AK101 康方生物 提交BLA 2023/8/23 三期 79.40%-16-乌司奴单抗类似物 荃信生物 提交BLA 2023/8/12-乌司奴单抗类似物 百奥泰 期 2021/6/25-乌司奴单抗类似物 石药集团 期 2023/1/29-IL-17A司库奇尤单抗 诺华 上市 2019年 三期，n=441，国内，安慰剂 97.70%81.00%32.90%12 95.4%82.1%42.10%52每次300 mg，分别在第0、1、2、3、4周皮下注射，随后Q4W首年约2.5万元，次年1.9万元依奇珠单抗（ixekizuma）礼来 上市 2019年 三期，n=438，国内，安慰剂 93.8%82.4%33.0%12-70%53%60第0周160 mg，第2、4、6、8、10和12周各注射80 mg，然后维持80 mg每4周1次首年约2.2万元，次年1.6万元GR1501 智翔金泰 提交BLA 2023/3/25 三期，n=420，国内，安慰剂 90.70%74.40%30.20%12-SHR-1314 恒瑞 提交BLA 2023/4/27 二期，n=187，国内，安慰剂 86.50%62.20%24.30%12-JS005 君实生物 期 2023/7/12 Ib/II期，n=143，国内，安慰剂 95.80%77.10%-司库奇尤单抗类似物 百奥泰 期 2022/7/25-SSGJ-608 三生国健 期 2022/11/10 二期，n=105，国内，安慰剂 100.00%91.40%57.10%12-AK111 康方生物 期 2023/2/15 Ib期，n=92，国内，安慰剂 94.40%72.20%38.90%20-HB0017 华博生物 期 2024/2/26 Ib期，n=50，国内，安慰剂 100.00%100.00%-12SYS6012 石药集团 期 2023/12/5BR201 博锐生物 期 2023/11/16尼塔奇单抗 BIOCAD 期 2022/10/19司库奇尤单抗类似