20240704_长江证券_医疗保健行业CD3双抗_实体瘤篇：挑战与机遇并存创新设计或带来突破_28页.pdf

行业研究 丨深度报告 丨医疗保健 Table_Title CD3 双抗 实 体瘤 篇：挑战 与机 遇并 存，创新设计 或 带来突破%1 请阅读最 后评级 说明和 重要声 明 2/28 丨 证券研 究报告 丨 报告要点 Table_SummaryCD3 双抗（T 细胞衔接器）作为一种非常有潜力的肿瘤免疫疗法，已经在血液瘤领域中大放异彩，但是 针对实体瘤 的开发却屡屡碰壁。本篇报告全面分析了 CD3 双抗在实体瘤 开发中所面临的难题，以及如何突破这些难题的一些可用策略，包括靶点选择、结构设计、前药策略等，同时针对一些热门在研的、或已展现成药潜力的 CD3 双抗靶点进行了重点梳理，包括 EpCAM、TCR、DLL3、CLDN18.2、EGFR、PSMA 等。分 析师及 联系人 Table_Author 彭英骐 陈佳 刘长洪 SAC：S0490524030005 SAC：S0490513080003 SFC：BQT624%2ZXBYvMtOsRmNqOnOmRpQoP6MaO6MtRmMpNmQiNpPrOkPoOqM9PmMwOwMsPnRxNqRtO 请阅读最 后评级 说明和 重要声 明 丨证券研究报告丨 更多研报请访问 长江研究小程序 医疗保健 Table_Title2 CD3 双抗 实体瘤篇：挑战与机遇并存，创新设计 或 带来突破 行 业研究 丨深度 报告 Table_Rank 投资评 级 看 好丨维 持 Table_Summary2 CD3 双抗 针对 实体 瘤适应症 的药物 开发 价 值巨 大，但 困难 重重 CD3 双抗能够将 CD3+T 细胞与表达 TAA 的肿瘤细胞进行衔 接，从而使 T 细胞激活并释放穿孔素和颗粒酶等物质对肿瘤细胞进行杀伤，这种创新疗法已经在多种血液瘤中顺利成药，但在实体瘤上却屡屡碰壁。须知几 乎 90%的新诊断癌症都是实体 瘤患者，并且现有疗法 也仅有 有限的药物可以对实体瘤产生持续的响应，CD3 双抗在实体瘤领域必有可为。目前 CD3 双抗针对实体瘤 的开发主要存在以下 几个难题：1）实体瘤缺乏理想的 TAA 靶点；2）实体瘤中可用 T 细胞数量有限尤其是冷肿瘤；3）实体瘤中 T 细胞大多数处于耗 竭状态；4）实体瘤 TAA 高度 异质性容易产生耐药。此外，CRS 风险与 On-target off-tumor 毒性也是 难以避开的一大难题。靶点选 择与 结构 设计 是必 修课，联合 用药 或多 靶点 设计 亦 值得 探索 针对实体瘤开发中的难题，可以 通过靶点选择、结构 设计、亲和力调整等多个 策略来谋求突破。1）靶点选择：On-target 毒性的 产生 大多 是因为实体瘤缺乏高特异性的 TAA 靶点，因此应当 尽可能筛选出一些高特异性靶点例如 HLA gp100；2）调整 TAA 抗体臂与 CD3 抗体臂比例，并且调整其相对结合活性，例如经典的 2+1 设计，用以扩宽药 物治疗窗口；3）前药设计：利用肿瘤微环境与正常组织环境的差异设计出肿瘤位置定点释放的 CD3 双抗，提高药物安全 性；4）联合用药或多靶点设计：对 于冷肿瘤而言，核心在于 肿瘤微环境中缺乏足够可用的 CD3+T细胞，因此还可以考虑增强 T 细胞浸润或改善 TIL 能力的一些策略。DLL3 和 TCR 率 先突 破，多个靶 点展 现积 极数 据，实体瘤 静待 花开 CD3 双抗针对实体瘤 的开发仍在如火如荼地进行，涉及 DLL3、Claudin18.2、EGFR、PSMA等多个热门靶点。凭借在靶点选择、结构设计和前药等开发策略的熟练 应用，部分靶点已经顺利成药或看到了突破性的早期 临床数据。例如：1）TCR/CD3 双抗：属于 TCR 疗法的一种，借助 TCR 与 HLA 的免疫突触能够筛选出一些特异性比较高的 TAA 靶点比如 gp100、PRAME等，前者已经顺利成药；2）DLL3/CD3 双抗：全球首个 DLL3/CD3 双抗 Tarlatamab 已获批 用于治疗 ES-SCLC，但美中不足的是其较高的 CRS 风险，泽璟制药 开发 的 ZG006 采用 2+1 抗体设计，或有更优 临床表现；3）CLDN18.2/CD3 双抗：信达 生物 的 IBI389 在 G/GEJ 癌和胰腺癌上面均观察到了积极的早期疗效数据，后续还有 AZ/和铂医药、齐鲁制药、安进/百济神州等多个产品 或将验证 POC；4）EGFR/CD3 双抗：EGFR 容易产生皮肤毒性等 On-target 毒 性，目前设计策略大多选择了前药或遮蔽肽处理，CytomX 的 CX-904 与 Janux 的 JANX008 分别在胰腺癌、NSCLC 中看到积 极的早期疗效，并且安全性明显提高；5）PSMA/CD3 双抗：前列腺癌暂无免疫疗法可用，Janux 开发的 JANX007 已经在前列腺癌中展现出了不弱于其他疗法的治疗潜力，有望打破这种窘境。风险提 示 1、研发失败风险。2、专利纠纷风险。3、竞争加剧风险。4、行业政策变化风险。Table_StockData 市场表现 对 比图(近 12 个月)资料来源：Wind 相关研究 Table_Report IL-2 与 IL-15 免疫疗法：工程 技术助力 难题攻克，拨云见日终有 时2024-04-01 长江消费比较研究 系列：从 Lonza 和药 明生物看国内外生物药 CDMO 的异同2024-02-24-24%-15%-7%2%2023/7 2023/11 2024/3 2024/6医疗保健 上证综合指数2024-07-03%3 请阅读最 后评级 说明和 重要声 明 4/28 行业研究|深度报 告 目录 CD3 双抗实体瘤开发难度大，靶点选择和结构设计是必修课.6 CD3 双抗 针对 实体 瘤开 发 困难重 重.7 靶点选 择与 结构 设计 是 CD3 双抗 必修 课.11 联合用 药或 多靶 点策 略，未来值 得探 索.13 DLL3 与 TCR 率先突破，CD3 双抗治疗实体瘤静待花开.14 EpCAM/CD3 双抗：Catumaxomab 用 于癌 性腹 水，但肝毒 性较 大.14 TCR/CD3 双 抗：面向 广泛 的胞内 外抗 原靶 点.15 DLL3/CD3 双 抗：已验 证 成药，结构 设计 各有 特色.17 CLDN18.2/CD3 双抗：多 家企业 布局，POC 初步 验 证.19 EGFR/CD3 双 抗：前药 策 略可显 著提 高安 全性.21 PSMA/CD3 双 抗：有望 打 破前列 腺癌 无免 疫疗 法可 用的窘 境.24 风险提示.26 图表目录 图 1：含 Fc 段和不含 Fc 段的 CD3 双抗 结构示 意图.6 图 2：CD3 双抗用 于治疗实 体瘤和 血液瘤 的靶点.8 图 3：三种 不同免 疫浸润 程度 的实体 瘤状态.9 图 4：CD3 双抗治 疗实体瘤 存在的 困难示 意图.10 图 5：Tebentafusp 作用 示意 图.11 图 6：Roche 开发的 Glofitamab（CD20/CD3 双 抗）采 用经典 的 2+1 抗体 设计.12 图 7：罗氏 CD3/FOLR1 双 抗 前药设 计示意 图.12 图 8：增加 T 细 胞浸润 的方式 举例.13 图 9：改善 肿瘤 TIL 细 胞能力 的方式 举例.13 图 10：全 球针对 实体瘤 开发 的 CD3 双 抗靶点 分布.14 图 11：中 国针对 实体瘤 开发 的 CD3 双 抗靶点 分布.14 图 12：Catumaxomab 产品 设计与 作用机 制示意 图.15 图 13：TCR-T 疗 法与 CAR-T 疗法 对比.15 图 14：CD3/gp100 TCR 双抗 Tebentafusp 作 用机制.15 图 15：KIMMTRAK 1L 治 疗 转移性 葡萄膜 黑色素 瘤的 3 年 OS 数据 分析.16 图 16：Immunocore 公 司研 发管线 布局.16 图 17：SCLC 分 为冷 肿瘤和 热肿瘤 两种类 型.17 图 18：不 同 CD3/DLL3 双 抗 产品设 计对比.18 图 19：Claudin18.2 蛋 白 结构 示意图.19 图 20：CD3/CLND18.2 双 抗 产品设 计对比.20 图 21：EGFR/CD3 双 抗药物 设计示 意图举 例.22 图 22：CX-904 治疗实 体瘤 step dose 给 药方 案的安全 性数据.22 图 23：CX-904 治疗实 体瘤 I 期试验 疗效数 据.23 图 24：JANX008 的 Ia 期试 验安全 性数据.23%4YGjpUTeNFBDRp4zcT43hKknPyPSCGvG90wyKf2tEx5vAkB2P6SKW0 xqpLuJ1NlLq 请阅读最 后评级 说明和 重要声 明 5/28 行业研究|深度报 告 图 25：JANX008 的 Ia 期试 验疗效 数据.23 图 26：PSMA/CD3 双 抗 设计 示意图 举例.24 图 27：不 同 PSMA/CD3 双 抗 安全性 与疗效 指标对 比.25 表 1：全球 获批 CD3 双抗药 物梳理.7 表 2：不同 靶点 CD3 双抗疗 法的特 有不良 事件.8 表 3：全球 CD3/EpCAM 双 抗 开发格 局与进 展.14 表 4：全球 CD3/DLL3 双 抗 或 多抗药 物研发 格局.17 表 5：现有 CD3/DLL3 双 抗 临 床数据 对比分 析.19 表 6：全球 CD3/CLDN18.2 双 抗开 发格局.20 表 7：全球 CD3/EGFR 双 抗 格局对 比.21 表 8：PSMA/CD3 双 抗 在研 产品格 局与进 展.24 表 9：不同 形式的 前列腺 癌靶 向创新 药物疗 效与安 全性对 比.25%5 请阅读最 后评级 说明和 重要声 明 6/28 行业研究|深度报 告 CD3 双抗 实体 瘤 开 发难度 大，靶点 选择和 结构设计 是必修 课 双特异性 T 细胞接合器（亦称 BiTE，CD3 双抗）通过同时接合肿瘤相关性抗原（TAA）和 T 细胞表面的 CD3 蛋白复 合体 起作用，导致 T 细胞激活（与 MHC 无关）从而释放穿孔素和颗粒酶 对肿瘤细胞进行杀伤。根据结构和作用机制可主要分为两大类：1）不含 Fc 片 段的 BiTE：由 于缺乏 Fc 结构域，这类双抗 药物缺乏免疫介导的靶细胞杀伤 作用（ADCC），稳定性较 低，血浆半衰期较短。鉴于其分子量较低，组织渗透性更好，在靶向中枢神经系统(CNS)方面 有不错的效果，例如纳米抗体和 svFc。2）包含 Fc 片段 的 BiTE：这类 药物可发挥 Fc 介导 的 ADCC 等作用，具有更长的半衰期和更高的稳定性。缺点在于：结构上，分子尺寸较大会阻碍组织分布和进入肿瘤细胞；功能 上，完整 Fc 结构域的存在 会减少 T 细胞的运输并限制抗肿瘤活性，但可以通过 Fc片段修饰来沉默 Fc 结构域从而 改善抗肿瘤效果。图 1：含 Fc 段 和不 含 Fc 段 的 CD3 双抗结 构示意 图 资料来源：Cancers(Basel)1，长江证 券 研究所 1 Shanshal M,Caimi PF,Adjei AA,Ma WW.T-Cell Engagers in Solid Cancers-Current Landscape and Future Directions.Cancers(Basel).2023 May 18;15(10):2824.%6 请阅读最 后评级 说明和 重要声 明 7/28 行业研究|深度报 告 CD3 双抗 针对实体 瘤开发困 难重重 众所周知，CD3 双抗在血液瘤中已经取得了重要进展，全球已有多款 针对血液瘤的 产品上市，但在实体瘤领域进展缓慢。目前全球累计获批共获批 10 款 CD3 双抗药物，其中仅有 Amgen 开发的 Tarlatamab（DLL3/CD3 双抗）和 Immunocore 开发 的 Tebentafusp（CD3/gp100 TCR 双抗）两款产品是用于实体瘤治疗，其他 8 款 CD3 双抗以及申请上市中 的 2 款 CD3 双抗均是用于 血液瘤 治疗。表 1：全球获 批 CD3 双抗 药物梳 理 药 品 名 称 作用机制 研发 机构 疾病 全球阶段 中 国阶段 美国 阶段 欧洲阶 段 elranatamab CD3/BCMA双抗 Pfizer 多发性骨 髓瘤 批准上市 申请上市 批准上市 批准上市 epcoritamab-bysp CD3/CD20双抗 Genmab;AbbVie 弥漫性 大 B 细胞淋 巴瘤;大 B 细胞淋 巴瘤 批准上市 III 期临 床 批准上市 批准上市 tarlatamab CD3/DLL3双抗 Amgen;百济神 州 小细胞肺 癌 批准上市 III 期临 床 批准上市 III 期临 床 卡妥索单 抗 CD3/EpCAM双抗 Neovii Pharmaceuticals;Trion Pharma;凌 腾医药 癌性腹水 批准上市 III 期临 床 II 期临床 批准上市 塔奎妥单 抗 CD3/GPRC5D 双抗 Johnson&Johnson;Genmab 多发性骨 髓瘤 批准上市 申请上市 批准上市 批准上市 格菲妥单 抗 CD3/CD20双抗 Roche 弥漫性 大 B 细胞淋 巴瘤 批准上市 批准上市 批准上市 批准上市 特立妥单 抗 CD3/BCMA双抗 Johnson&Johnson;Genmab 多发性骨 髓瘤 批准上市 申请上市 批准上市 批准上市 莫妥珠单 抗 CD3/CD20双抗 Biogen;Roche 滤泡性淋 巴瘤 批准上市 申请上市 批准上市 批准上市 贝林妥欧 单抗 CD3/CD19双抗 Astellas Pharma;百 济神州;Micromet(Amgen)急性淋巴 细胞白 血病;B细胞急性 淋巴细 胞白血病 批准上市 批准上市 批准上市 批准上市 Tebentafusp CD3/gp100 TCR 双抗 Medison;Immunocore 葡萄膜黑 色素瘤 批准上市-批准上市 批准上市 linvoseltamab BCMA/CD3双抗 Regeneron Pharmaceuticals 多发性骨 髓瘤 申请上市 III 期临 床 申请上市 申请上市 odronextamab CD3/CD20双抗 Regeneron Pharmaceuticals;再鼎 医药 滤泡性淋 巴瘤;弥漫性大 B 细胞 淋巴瘤 申请上市 III 期临 床 申请上市 申请上市 资料来源：医药 魔方，长江证 券研究 所 实体瘤靶点多 样，临床开发潜力 更大。针对血液瘤开发，CD3 双抗目前靶点大多集中在CD19、BCMA、CD20 等几个 常见的 血液瘤靶点上面。但须知几乎 90%的新诊断癌症都是实体瘤，并且目前仅有有限的药物可以对实体瘤产生持续的治疗响应，对于 PD-1单抗等 ICIs 疗法的响应率也普 遍较低。针对更为庞大患者人群的实体瘤，可开发靶点也更加多样，诸如 HER2、EGFR、GPC3、EpCAM、PSMA 等可开发用于治疗乳腺癌、结直肠癌、肝癌和肺癌等 多种实体瘤，临床开发潜力巨大。%7 请阅读最 后评级 说明和 重要声 明 8/28 行业研究|深度报 告 图 2：CD3 双抗用 于治疗实 体瘤和 血液瘤的 靶点 资料来源：Cancers(Basel)1，长 江证券 研究所 不过，CD3 双抗 开发用 于实体瘤治疗 还主要 存在以下几 个难题：难点一：实体瘤 缺乏理想 的肿瘤特异性 抗原靶 点，容易产生 On-target off-tumor 毒性。与血液瘤不同，实体瘤中的靶点除了在肿瘤上表达外，还在正常组织中表达。在治疗过程中，抗体会将 T 细胞导向正常组织中，从而使得这些组织被 T 细胞攻击并造成不可逆的损伤。虽然血液瘤的靶点也会在 B 细胞或者骨髓细胞上表达，但是 T 细胞对这些细胞的损伤 基本是可逆的，因为这些 B 细胞或者骨髓细胞被杀伤后可以通过造血干细胞进行再补充，从而不会很大程度的影响机体的功能。此前不同靶点的 CD3 双抗药物在早期临床开发中都或多或少观察到了一些靶点特有的毒性，例如 CD3/HER2 双抗容易出现的血压异常和心动过速、CD3/PSMA 双抗容易出现的肝毒性等。表 2：不同靶 点 CD3 双抗 疗法的 特有不良 事件 靶 抗 原 特 定毒 性 EpCAM 免疫介导 的肝毒 性 HER2 低血压、高血压、心动 过速 PSMA 肝毒性 DLL3 肺炎 髓源性抑 制细胞(MDSC)贫血、低 血压、瘙痒症 EGFRvIII 皮肤毒性，SJS，TEN CEA 肝毒性 资料来源：Cancers(Basel)1，长江证 券研究所（注：SJS 指 Stevens-Johnson 综 合征，TEN 指中 毒性表 皮坏死松解症，是两 种能够 产生皮 疹、表 皮 剥脱、黏 膜破溃 且威胁 生命的 皮肤疾 病）难点二：实体瘤 中 T 细 胞数量有限尤其是冷 肿瘤。对于血液 恶性肿瘤，血液中的癌细胞被 T 细胞包围，从而使 CD3 双抗可以 从无穷无尽的效应 T 细胞池中提取，而实体瘤则需要 T 细胞浸润才能发挥治疗功效。%8 请阅读最 后评级 说明和 重要声 明 9/28 行业研究|深度报 告 据文献报道，根据免疫细胞浸润程度，实体瘤可分为以下三种：1）“热肿瘤”，这类肿瘤中有较多的免疫细胞，因此相关的免疫检查点抑制剂能激活这些免疫细胞并对肿瘤细胞进行压制；2）“免疫荒漠型”肿瘤，这类肿瘤免疫原性很低，几乎没有免疫细胞渗透到肿瘤的外周及肿瘤内部；3）“免疫排除型”肿瘤，这类肿瘤 中仅在基质中能检测到渗透的免疫细胞，但是肿瘤内部没有免疫细胞。对于“免疫排除型”肿瘤，肿瘤的细胞外基质组成的天然的物理屏障，阻碍免疫细胞进入肿瘤实质中，并且 肿瘤中的部分细胞因子如 TGF-和 CXCL12 等还会抑制 T 细胞的渗透。由 于在免疫荒漠或免疫排 斥型肿瘤（合称为“冷肿瘤”）中可用 T 细胞很少，因 此 CD3 双抗将难以发挥作用。图 3：三种不 同免疫 浸润程 度的实 体瘤状态 资料来源：Br J Cancer2，长江证券 研究 所 难点三：实体瘤 TME 中 T 细胞大多处于耗 竭状态。肿瘤微 环境中的免疫抑制性细胞包括 CAFs（肿瘤相关的成纤维细胞）、MDSCs（髓源性抑制细胞）和 调节性 T 细胞（Treg细胞）等，它们 通过分泌 TGF-、IL-10、IDO 和精氨酸酶等阻碍 T 细胞的代谢及 激活。另外，肿瘤免疫微环境中的效应 T 细胞由于长期处于抗原的慢性刺激下，因此多数处于“耗竭”状态，并表达有 PD-1、CTLA-4 的免疫抑制性生物标志物。难点四：实体瘤肿瘤相关抗原（TAA）的 高度异质性以及治疗 过程中 TAA 的丢失可能会导致对 BiTE 的原发性和获得性耐药。2 Wang,M.M.,Coupland,S.E.,Aittokallio,T.et al.Resistance to immune checkpoint therapies by tumour-induced T-cell desertification and exclusion:key mechanisms,prognostication and new therapeutic opportunities.Br J Cancer 129,12121224(2023).%9 请阅读最 后评级 说明和 重要声 明 10/28 行业研究|深度报 告 图 4：CD3 双抗治 疗实体瘤 存在的 困难示意 图 资料来源：Cancers3，长江证 券研究 所 3 Middelburg,J.;Kemper,K.;Engelberts,P.;Labrijn,A.F.;Schuurman,J.;van Hall,T.Overcoming Challenges for CD3-Bispecific Antibody Therapy in Solid Tumors.Cancers 2021,13,287.%10 请阅读最 后评级 说明和 重要声 明 11/28 行业研究|深度报 告 靶点选择 与 结构 设计 是 CD3 双抗必修 课 除了 上述困难，CD3 双抗的 CRS（细胞因子释放综合征）和 ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）也是实体瘤开发绕不开的 一大难题。CRS 的发生率 高低一般取决于BiTE 的结构、对 CD3 结合的亲和力和 TAA 的丰度。目前，针对实体瘤的 CD3 双抗开发，主要可以从以下几个方面入手去提高药物开发成功率。挑选 肿瘤高特异性靶点 对于 CD3 双抗 的 TAA 选择，理论上应该尽可能选择肿瘤特异性 抗原 靶点（即肿瘤细胞上面表达而在健康细胞中不表达），但实体瘤中这类靶点可遇不可求。多肽/HLA 复合物是比较特殊的 一 类靶点，其多肽部分是肿瘤 特异性相关抗原或病毒相关抗 原，因此具有高度的特异性。一个成功的案 例是 Immunocore 公司开发的 Tebentafusp（CD3/gp100 TCR 双抗），它能够 以更高的亲 和力与 pMHC（HLA）复合物结 合 HLA-A*02:01 和 gp100，而其抗体部分通过与 T 细胞表面的 CD3 结合，从而激活 T 细胞对肿瘤细胞进行杀伤。Tebentafusp 已于 2022 年 1 月获得 FDA 批准上市用于治 疗 HLA-A*02:01 阳性不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者，是第一个获得美国 FDA 批准的 TCR-T 疗法，也是全球 第一个获得 FDA 监管批准 用于治疗实体瘤的 CD3 双抗疗法。图 5：Tebentafusp 作用示 意图 资料来源：European Journal of Cancer，长江证 券研究 所 实体瘤中大多数可选靶点特异性并不是 特别强，它们大都属于在 肿瘤细胞上面 过表达而在正常细胞表面低表达，例如 CEA、EGFR、EpCAM 和 HER2 等。靶向这 类 TAA 可以使 CD3 双抗对于 肿瘤细胞相 比健康细胞具有一定的选择性，具体取决于过度表达的程度，但健康组织 和细胞仍然不可避免 会受到影响。%11 请阅读最 后评级 说明和 重要声 明 12/28 行业研究|深度报 告 抗体 2+1 设计，调节 TAA 亲和力 为了 使 CD3 双抗 选择性结合 靶点高表达的肿瘤 细胞，而尽量避免不结合低表达的正常细胞。罗氏先前 构建出了 2+1 型的 CD3 双抗设计：即增加双抗中结合靶点 抗体的价数，包括两个靶向 肿 瘤靶点 的 Fab 和一个靶向 CD3 的 Fab（CD3xTAAxTAA）。罗氏此前开发的用于治疗血液瘤的 Glofitamab（CD20/CD3 双抗）就采用这种设计。不过对于实体瘤而言，这类抗体对靶点的亲和力需要 更仔细的测试，因为 TAA 亲合力 过高会增加抗体对低表达 正常组织的 作用从而导致 On-Target 毒性，亲合力过低则 会降低 CD3 双抗的药效，如何找到亲和力的平衡点也是 实体瘤 CD3 双抗开发过程中的一大难点。图 6：Roche 开 发的 Glofitamab（CD20/CD3 双抗）采 用经典 的 2+1 抗体设计 资料来源：columvi-hcp 官网，长江 证 券研究所 前药设计 实现肿瘤 TME 定位释放 前药（Prodrug）是主要利用肿瘤微环境与 正常组织不同的特性进行设计 的药物。研究表明肿瘤 微环境 具有较低 PH、较低的氧含量和较高含量的蛋白分解酶。目前的 CD3 双抗 前药 都 是 利用 肿瘤 微 环境 的这 些 特点（大多 数选 择 通过 蛋白 分 解酶 的 方式 去实 现），使得双特异抗体肿瘤中特异性的激活，而在血液循环中或者正常组织中没有活性，因此不会攻击 正常细胞。图 7：罗氏 CD3/FOLR1 双抗 前药 设计示意 图 资料来源：Nat Commun4，长江 证券研 究所 4 Geiger,M.,Stubenrauch,KG.,Sam,J.et al.Protease-activation using anti-idiotypic masks enables tumor specificity of a folate receptor 1-T cell bispecific antibody.Nat Commun 11,3196(2020).%12 请阅读最 后评级 说明和 重要声 明 13/28 行业研究|深度报 告 联合 用药 或多靶 点 策略，未来 值得 探 索 靶点 的精挑细选 与创新的结构设计确实能较大程度的改善 CD3 双抗的药代动力学和降低 on-target 或 off-target 的副作用，但是对于“冷肿瘤”（包 括 免疫荒漠型 和免疫排斥型）而言，核心问题在于 TME 中缺乏足够的 CD3+T 细胞，即便肿瘤外周有 CD3+T细胞也会 被物理屏障或者细胞因子阻碍 导致不能顺利渗透进去。对于 上述这部分“冷肿瘤”而 言，可以考虑 以下几种策略：1）溶瘤病毒预处理，增加肿瘤环境中 CD3+T 细胞数量；2）阻断抑制 T 细胞浸润的细胞因子作用（比如 CXCL12、TGF-和 CCL2 等）；3）联合 一些共刺激因子相关靶点（比如 CD28、4-1BB），可设计成三抗或联合用药等方式，去增强或激活 CD3+T 细胞；4）联用 PD-1/PD-L1 抑制剂等去 解除 T 细胞抑制因素。图 8：增加 T 细胞 浸润的 方式举 例 图 9：改善肿 瘤 TIL 细 胞能力 的方 式举例 资料来源：Cancers5，长江证 券研究 所 资料来源：Cancers5，长 江证券 研究所 5 Middelburg,J.;Kemper,K.;Engelberts,P.;Labrijn,A.F.;Schuurman,J.;van Hall,T.Overcoming Challenges for CD3-Bispecific Antibody Therapy in Solid Tumors.Cancers 2021,13,287.%13 请阅读最 后评级 说明和 重要声 明 14/28 行业研究|深度报 告 DLL3 与 TCR 率 先 突破，CD3 双 抗 治疗 实 体瘤静 待花开 在实体瘤领域，目前全球针对 CD3 双抗的开发靶点主要集中在 HER2、EGFR、Claudin18.2、PSMA、GPC3、EpCAM 等靶点上面，并且大多 数还处于早期临床或 POC验证阶段。不过借助前文所述的创新设计或对靶点的筛选，CD3 双抗已经在 DLL3、gp100 这两个靶点上面顺利成 药，在 Claudin18.2、EGFR、MUC1、PSMA 等靶点上面也观察到了积极的早期疗效数据，CD3 双抗治实体瘤正在突破。图 10：全 球针对 实体瘤 开发 的 CD3 双抗靶 点 分布 图 11：中 国针对 实体瘤 开发 的 CD3 双抗靶 点分布 资料来源：医药 魔方，长江证 券研究 所 资料来源：医药 魔方，长江证 券研究 所 本篇报告筛选出了目前已经成药或取得初步疗效验证的一些实体瘤 TAA 靶点相关 CD3双抗进行回顾分析，包 括 EpCAM/CD3 双抗、TCR/CD3 疗法、DLL3/CD3 双抗、Claudin18.2/CD3 双抗、EGFR/CD3 双抗以及 PSMA/CD3 双抗。EpCAM/CD3 双抗：Catumaxomab 用于癌性腹 水，但肝毒性较大 Catumaxomab 是全球首个获 批的 CD3 双抗产品，于 2009 年被欧洲医疗机构批准用于治疗 EpCAM 阳性癌症和恶性 腹水。然而，由于不可接受 的 CRS 和对某些患者致命的高度肝毒性，Catumaxomab 在 2017 年便退出市场。Catumaxomab 的 严重毒副作用一方面 是由于 EpCAM 在正常组 织中的高免疫原性和广泛表达 所导致，另一方面则是因为其结构设计中保留了较强的 Fc 段活性，而 Fc 端能够结合并 激活 表达 FcR 的细胞（例如肝脏中的 Kupffer 细胞）并 诱导强烈的免疫副反应，产生了严重的肝毒性。表 3：全球 CD3/EpCAM 双 抗开发 格局与进 展 药 品 名 称 研发机 构 开 发适 应 症 全球阶 段 中 国阶段 美国 阶 段 欧洲 阶段 全球研 发状态 卡妥索单 抗;catumaxomab Neovii Pharmaceuticals;Trion Pharma;凌 腾医药 癌性腹水 批准上市 III 期临 床 II 期临床 批准上市 Active M701 友芝友生 物(石药集 团)癌性腹水 III 期临 床 III 期临 床 临床前 临床前 Active A-337 亿一生物;天劢 源和 实体瘤 I 期临 床 I 期临 床 临床前 临床前 Active BA3182 BioAtla 实体瘤 I 期临 床 临床前 临床前 临床前 Active solitomab Micromet(Amgen)胃食管交 界处癌 等 I 期临 床 临床前 临床前 I 期临 床 Inactive 资料来源：医药 魔方，长江证 券研究 所%14 请阅读最 后评级 说明和 重要声 明 15/28 行业研究|深度报 告 图 12：Catumaxomab 产 品设计 与作用机 制示意 图 资料来源：Int J Womens Health6，长江 证券研究 所 TCR/CD3 双抗：面 向广泛的 胞内外 抗 原 靶点 在人类肿瘤抗原库中，膜表面蛋白仅仅是冰山一角，胞内 抗原占比高达 73%。我们所熟知的 CAR-T 疗法目前只能 通过 胞外抗体可变区结构域识别肿瘤细胞表面抗原，而 T 细胞受体(T cell receptor,TCR)却 能 够 识 别 由 主 要 组 织 相 容 性 复 合 体(major histocompatibility complex,MHC)呈递的包括胞内抗原在内的广泛肿瘤抗原，具有高度的抗原敏感性 和肿瘤特异性，因而 TCR-T 细胞疗法具有更加 广泛的抗肿瘤应用前景。TCR-T 疗法的作用机制：TCR 通过由 和 肽链组成的异二聚体来识别 pMHC 分子呈递的抗原，TCR-T 识别肿瘤细胞 后被激活，其分泌细胞因子、端粒酶、穿孔素杀伤肿瘤细胞。TCR/CD3 疗 法属 于 TCR-T 疗法中的一种 类型，是指将工程 化改造的 TCR 与抗 CD3的 scFv 连接，利用肿瘤相关性 抗原（MHC/HLA 抗原复合物）与 TCR 之间的突触免疫作用 以及抗 CD3 scFv 与 CD3 蛋白之间的作用，将 CD3+T 细胞衔接至相关肿瘤细胞从而实现对其杀伤。图 13：TCR-T 疗法 与 CAR-T 疗法 对比 图 14：CD3/gp100 TCR 双抗 Tebentafusp 作用 机制 资料来源：T cell receptor-based immunotherapy:a review，长 江证券 研究 所 资料来源：Systemic and Liver-Directed Therapies in Metastatic Uveal Melanoma:State-of-the-Art and Novel Perspectives，长江证 券研究 所 6 Eskander RN,Tewari KS.Emerging treatment options for management of malignant ascites in patients with ovarian cancer.Int J Womens Health.2012;4:395-404.%15 请阅读最 后评级 说明和 重要声 明 16/28 行业研究|深度报 告 前文中提及的 Tebentafusp(Kimmtrak，由 Immunocore 开发)为全球首个 TCR/CD3 双抗疗法，由高亲和力 gp100 特 异性 TCR 的胞外结构域与 CD3 抗体的单链可变区(scFv)融合而成，通过 TCR 识别 HLA-A*02:01 分子及其呈递 的 gp100 抗原多肽，通过 CD3抗体的 scFv 募集 T 细胞，介 导 T 细胞杀伤 gp100 抗原阳性 的肿瘤细胞。该药物的 III 期临床试验(NCT03070392)结果表明：与使用其 他药物(pembrolizumab、ipilimumab、dacarbazine)治疗 的患者 1 年总生存率(59%)相 比，Tebentafusp 治疗的患者 1 年总生存率高达 73%，且 尚未出现与治疗相关的死亡病例。在更新的三 年 OS 数据中，KIMMTRAK 组三 年 OS 率为 27%，而对照组为 18%（多为帕博利珠单抗 治疗）；KIMMTRAK 的 mOS 为 21.7 个月，而研究者选择的 mOS 为 16.0 个月。图 15：KIMMTRAK 1L 治疗 转移 性葡萄膜 黑色素 瘤 的 3 年 OS 数据 分析 资料来源：Immunocore 官网 推介资 料，长江证 券研究 所 凭借 ImmTAC（TCR/CD3）研发技术 平台，Immunocore 公司 还研发了其他靶 向的 TCR蛋白药物，例如靶向 HBV 包膜蛋白的 IMC-I109V、3 种靶向 PRAME 抗原的 TCR 蛋白药物(IMC-F106C、IMC-P115C、IMC-P119C)等。图 16：Immunocore 公 司研发 管 线布局 资料来源：Immunocore 官网，长江 证 券研究所%16 请阅读最 后评级 说明和 重要声 明 17/28 行业研究|深度报 告 DLL3/CD3 双抗：已验证成 药，结构 设计各有 特色 Delta 样蛋白(delta-like protein，DLL)3 是一种 Notch 抑制配 体，它 在 SCLC 和其他神经内分泌瘤（NEC）细胞 表面过度表达（大概 85%的人类 SCLC 肿 瘤细胞表面表 达 DLL3蛋白），而在 正 常 细 胞 上 表 达极少 甚 至 不表 达，因此 是 一个 比较 理 想的 成药 靶点，尤 其是对于 CD3 双抗来说。另一方面，小细胞肺癌（SCLC）也并 非完全呈现“冷肿瘤”特征，文献报道 SCLC 可以根据 其 细胞浸润和肿瘤微环境特征 分为“热肿瘤”和“冷肿瘤”，这意味着部分 SCLC 患者可能会对免疫治疗产生较好的 响应率。图 17：SCLC 分为 冷肿瘤 和热肿 瘤两种类 型 资料来源：Lung Cancer7，长江证券 研 究所 Tarlatamab（AMG757）是全球首个获得批准的 CD3/DLL3 双抗药物，用于治疗 广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。结 构设计上，Tarlatamab 由两个 相连的短而灵活的单链可变片段（scFv）与 一个稳定 Fc 结构域 组成，它保留了 Fc 端用以延长血清半衰期，但对Fc 端进行了“沉默”处理使得 其不具备 ADCC 作用。Merck 公司旗下的 HPN328 由三个人源化抗体的结合结构域 组成，具有比其他 CD3 双抗更 小的分子量，其中 的人血清白蛋白结构域用来延长半衰期。此外，泽璟制药开发的 ZG006 则采用 2+1 抗体设计，可结合两个不同表位的 DLL3，表现出对 DLL3 更强的结合亲 和力。表 4：全球 CD3/DLL3 双抗或 多抗 药物研发 格局 药 品 名 称 作用机制 研发机 构 在研适应 症 全球阶 段 中国阶 段 美 国 阶段 tarlatamab;AMG 757 CD3/DLL3 双抗 Amgen;百济神 州 小细胞肺 癌;神 经内分泌前列腺 癌 批准上市 III 期临 床 批准上市 BI 764532 CD3/DLL3 双抗 BI;Oxford BioTherapeutics;中国生物 制药 神经内分 泌肿瘤;小细胞肺癌 II 期临床 II 期临床 II 期临床 HPN8