康宁杰瑞估值分析.pptx

,康宁杰瑞估值分析,智银资本企业价值分析,1,2,3,4,企业简介：康惠大众，宁静致远核心价值：多个重磅品种在研 研发平台：四大研发平台,估值分析：60-70亿,目录,1.1企业简介,苏州康宁杰瑞生物科技有限公司成立于2009年4月，公司在苏州工业园区 设立研发中心，在吉林长春和苏州工业园区规划建设两个生产基地，现有产能3500L,1期完成将达到15500L,1.2,股权结构,苏州康宁杰瑞生物科技有限公司,徐霆（51%）,张喜田（24.5%）,薛传校（24.5%）,1.3,创始人,CEO、董事长：徐霆中科院生物物理所理学博士、塔夫斯大学及哈弗大学 博士后、现任东南大学产业教授；2013年入选国家千人计划特聘专家；长期从事蛋白质化学的前沿研究，发表大量具有重要 创新性的研究论文，参与开发的多个蛋白质工程药物 已经在欧美上市或处在临床阶段；曾任Archemix， Serono和 Biogen 等跨国药企的资 深研究员,1,2,3,4,估值分析：60-70亿,目录,企业简介：康惠大众，宁静致远核心价值：多个重磅品种在研 研发平台：四大研发平台,2.1,康宁杰瑞重点在研品种目录,康宁杰瑞重点产品目录,自主研发新药：KN035（PD-L1）,2.2,KN035（PD-L1单抗）工艺先进：首个PD-L1纳米抗体；全球临床：中、日、美的全球临床；见效快：2-3周开始见效，利于晚期肿瘤治疗；使用方便：给药方式为皮下注射；热稳定性好：热变性温度66度，可常温保存；亲和力高：有效阻断PDL1与PD1相互结合；特异性强：只与人源PD-L1结合；生物活性好：细胞活性略高于Durvalmab，体内 抗肿瘤活性相当,KN035的分子结构,KN035分子通过免疫骆驼而得到，该分子为纳米抗体（单重链抗体），分子量 只有普通分子的一半，分子的体积也较小KN035分子空间结构KN035氨基酸序列,数 据 来 源 ：Zhang F，Wei HD et al，Structural basis of a novel PD-L1 nanobody for immune checkpoint blockade，cell discovery，2017(3),2.2.1,3条线代表三批KN035-Fc样品,比 热,KN035-Fc的热稳定检测,差示扫描量热法（DSC）,的检测数据显示，KN035-Fc 的热变性温度为66摄氏度（即 图中第一次Cp值大幅增加所 对应的温度值） ， 这决定了 KN035-Fc可以常温保存Tips：Cp值即比热或热容，Cp值的变 化提示蛋白质的性质发生了变化,2.2.2热稳定性好：热变性温度在66度，可常温保存,温度数 据 来 源 ：Zhang F，Wei HD et al，Structural basis of a novel PD-L1 nanobody for immune checkpoint blockade，cell discovery，2017(3),亲和力高：有效阻断PD-1与PD-L1之间的相互结合,2.2.3,KN035-Fc阻断PD-1与PD-L1的结合能力试验,ELISA 检测 KN035-Fc 阻断 PD-1与PD-L1相互结合的能力， 结果显示KN035-Fc的竞争活性 略高于Duralumab（阿斯利康的 研发的PD-L1抗体药物，于2017 年5月获得FDA批准上市），说 明KN035-Fc能够有效阻断PD-1 与PD-L1的结合,浓度,KN035-Fc,Durvalumab,吸 光 度,数据来源：Zhang F，Wei HD et al，Structural basis of a novel PD-L1 nanobody for immune checkpointblockade，cell discovery，2017(3),2.2.4特异性强：只与人源PD-L1结合,PDL1属于B7/CD28超家族，该家族中还包括PD-L2, ICOS, B7H3, B7H4 等成员。流式结果显示，KN035-Fc只与人源的PD-L1结合，特异性强（EGFP 发绿色荧光，为纵坐标；2nd Ab发红色荧光，为横坐标）,mPD-L1为小 鼠源的PD-L1,Tips：当细胞位于坐标的右上象限时，即表示抗原和抗体发生了 特异性结合（红色和绿色荧光都有）数 据 来 源 ：Zhang F，Wei HD et al，Structural basis of a novel PD-L1 nanobody for immune checkpoint blockade，cell discovery，2017(3),生物活性好：体外活性略高于Durvalmab，体内活性相当,2.2.5,体外细胞试验,体内动物试验,KN035-Fc在体外刺激T细胞分泌IFN-的能力略高于Durvalmab；体内抗肿瘤活性则与同摩尔浓度的Durvalmab相当,KN035-Fc体外刺激T细胞分泌IFN-的 生物活性试验,KN035-Fc体内杀灭肿瘤细胞的生物活性试验,数据来源：Zhang F，Wei HD et al，Structural basis of a novel PD-L1 nanobody for immune checkpointblockade，cell discovery，2017(3),2.2.6竞品分析：已上市PD-1和PD-L1,2017年以来，FDA相继批准了两款PD-L1药物，PD-1与PD-L1的格局也变成 了2:3的格局，2016年PD-1/PD-L1市场规模约60亿美元已上市PD-1/PD-L1药物PD-1/PD-L1药物销售额（亿美元）,竞品分析：国内外PD-L1临床研究进展,截至当前，国内外共有9个PD-L1处于临床或申报阶段，康宁杰瑞PD-L1临床进展在国内处于第一梯队,2.2.7,竞品分析：国内PD-1临床研究进展,截至当前，国内共有12个PD-1进入临床或获得批件，信达、君实、恒瑞、百济神州处于第一梯队,2.2.8,生物仿制药:KN015(重组人卵泡刺激素),2.3,KN015(FSH-Fc),不孕不育发病率：我国高达12.5-15%；高龄产妇增加：二胎政策开放；半衰期长：是Gonal-F的10倍，理论上 一个周期只需一次注射；生物活性好：保持了FSH的活性，体外 低于Gonal-F，体内活性优于Gonal-F；同类药进入医保：丽珠的尿促性素进入 2017版医保乙类目录,Tips ： FSH促进卵泡成熟和分泌雌激素; LH 促进卵巢排卵和黄体形成，并促进黄体分泌 孕激素和雌激素,2.3.1KN015分子结构:结构优化，活性保留,诺华等企业计划开发的长效FSH，采用了以下两种设计方案，尽管达到了长效 目的，但活性很低，没能继续推进上市，康宁杰瑞对其结构进行了改进，把链连 接到Fc上，游离的链与链相连，使生物活性得以保留,诺华FSH-Fc康宁杰瑞FSH-Fc,康宁杰瑞FSH-Fc和诺华FSH-Fc体内活性对比,数 据 来 源 ：Zhang YL, Guo KP et al,Development and characterization of a novel long-acting recombinant follicle stimulating hormone agonist by fusing Fc to an FSH- subunit, Human Reproduction,2016(31):169- 192,研究发现 ， 大鼠皮下注射，38ug/kg给药KN015，其半衰期为84h，远高于 3.8ug/kg给药Gonal-F（默克雪兰诺开发的重组FSH，商品名果纳芬，国内FSH市 场占比近60%）的7h；食蟹猴皮下注射，KN015半衰期为215h，是Gonal-F的10 倍左右（非直接对比），理论上人体内给药频率可达使用周期内给药一针即可,大鼠皮下注射,食蟹猴皮下注射,数 据 来 源 ：Zhang YL, Guo KP et al,Development and characterization of a novel long-acting recombinant follicle stimulating hormone agonist by fusing Fc to an FSH- subunit, Human Reproduction,2016(31):169- 192,2.3.2半衰期长：KN015是Gonal-F10倍，可实现1周期1针,数 据 来 源 ：Zhang YL, Guo KP et al,Development and characterization of a novel long-acting recombinant follicle stimulating hormone agonist by fusing Fc to an FSH- subunit, Human Reproduction,2016(31):169- 192,在体外CHO细胞cAMP诱导方面，KN015活性比Gonal-F低50%；在体外胚泡破裂GVBD活性方面，KN015同样比Gonal-F低50%左右KN015和Gonal-F的体外生物活性对比,CHO细胞,小鼠卵母细胞,Gonal-F,KN015,2.3.3体外生物活性：体外活性比Gonal-F低50%左右,2.3.4体内生物活性：体内效果优于Gonal-F,数 据 来 源 ：Zhang YL, Guo KP et al,Development and characterization of a novel long-acting recombinant f o l l i c l e s t i m u l a t i n g h o r m o n e a g o n i s t by f u s i n g Fc to an F S H - s u b u n i t , Human Reproduction,2016(31):169-192,KN015能够更有效地增加SD大鼠的卵巢重量，血清雌二醇的浓度是Gonal-F组的4倍，卵巢HE染色的结果同样显示，KN015的效果要好于Gonal-F（给药 方式：Gonal-F多次给药，KN015单次给药）KN015和Gonal-F的体内生物活性对比（SD大鼠）,卵 巢 重 量,雌 二 醇,KN015,GonalF,KN015,GonalF,国际上FSH市场由默沙东和默克雪兰诺两家巨头垄断，其中默克雪兰诺的 GonalF份额逐年上升，2015年上升到三分之二，默沙东的Puregon只剩下三分之 一的份额。2010年，默沙东上市了首个长效FSH（FSH-CTP）产品Elonva，但未 通过美国FDA认证已上市的重组FSH全球FSH市场格局,2.3.5国外FSH药品上市情况及市场格局,国内市场以Gonal-F和丽珠尿源FSH为主；15年，长春金赛国内首个自主重组 FSH获批上市；15年12月，齐鲁申报重组FSH的临床研究；国内目前尚无其他长效FSH上市/在研样本医院FSH历年销售额国内促卵泡素的市场格局,2.3.6国内促卵泡素竞争格局：以Gonal-F和丽珠尿源FSH为主,Tips ： T细胞的活化需要通过TCR/MHC（信号1）和CD28/B7（信号2）进行共刺激。抗原呈递细胞（APC）上的B7分子（包括B7-1和B7-2）与T细胞上的 CTLA-4的结合抑制T细胞功能。抗CTLA-4抗体阻断 CTLA-4结合B7并阻止其对T细胞功能的抑制,KN044（CTLA-4单域抗体）,工艺先进：单域抗体；亲和力高：有效阻断B7和CD28结合；药动学好：体内稳定性好，半衰期长；特异性强：只与人CTLA-4结合；成药性好：理化参数表现良好；生物活性好：体外活性优于伊匹莫单抗，体内抗肿瘤活性相当；毒副作用低：毒性低于伊匹莫单抗,2.4自主研发新药：KN044（CTLA-4单域抗体）,药动学参数良好：体内稳定性极好，半衰期较长,2.4.1,在SD大鼠中的药代动力学显示，无论是二价还是四价单域抗体（KN044）的半 衰期都超过了5天，可见体内稳定性极好；KN044的半衰期达到了11天，比二价延 长了一倍，预计到临床能维持更长的给药间隔时间二价抗体药动学试验四价抗体（KN044）药动学试验一条线代表一 次给样,特异性强，成药性良好,2.4.2,通过流式细胞仪分析h u C 1 v 4 - tet-Fc(四价抗体，KN044)对人 C T L A 4 蛋白结合特异性显示，KN044只与人的CTLA4蛋白结合， 而 不 与 其 他 B 7 家 族 蛋 白 (CD28,PD-1)结合;成药性结果显示， 各项理化参数 表现良好，适合大规模工业生产,KN044结合特异性检测,KN044成药性结果,生物活性高，毒副作用小,2.4.3,肿 瘤 体 积,KN044,伊匹莫单抗,在PBMC的激活试验中，KN044（Tet）展示出优于二价(Ld)及伊匹莫单抗（10D1）的活性；在CTLA4人源化小鼠中， KN044和伊匹莫抗肿瘤活性相当；在食蟹猴的毒理评价中，KN044的毒性低于伊匹单抗（见专利）KN044和伊匹莫单抗体外活性对比KN044和伊匹莫单抗体内活性对比KN044二价伊匹莫单抗,竞品分析:仅有伊匹莫单抗上市，国内处于第一梯队,针对CTLA-4靶点，目前只有BMS的伊匹莫单抗于2011年上市，17年销售额为12.44亿美元；康宁杰瑞的KN046临床进度在国内处于第一梯队CTLA-4抗体全球上市/研发现BMS伊匹莫单抗销售额（百万美元） 状,2.4.4,生物创新药:KN026(Tmab和Pmab双靶点抗体),2.5,KN026(Tmab和Pmab双靶点抗体),Tips:Her2的胞外区域包括四个 子区域，Tmab与区域IV结合，Pmab与区域结合,KN026,KN026,工艺先进：双靶点抗体；热稳定好：热变性温度在70度；特异型高：同时结合Tmab和Pmab抗 体结合位点；亲和力高：高于Tmab或Pmab；生物活性好：体外活性优于Tmab + Pmab，体内抗肿瘤活性相当Tips:Tmab即曲妥珠单抗，Pmab即帕妥珠单抗，两个要均已上市,热稳定性好，特异性高，亲和力高于Tmab或Pmab,2.5.1,抗体结合亲和力试验,数 据 来 源 ：Wei HD, Cai HY et al,Structural basis of a novel heterodimetric Fc for bispecific antibody production,Oncotarget,2017(8):51037-51049,热稳定试验特异性试验差示扫描量热法（ DSC ） 的检 测数据显示，KN026的热变性 温度为70摄氏度；ELISA 的数据显示， KN026 可,以同时结合Tmab和Pmab的结 合位点；抗体亲和力试验显示，KN026 的亲和力要明显高于Tmab 或 Pmab,在 NCI-N87 和 Calu-3 细胞 中，检测KN026与Tmab +Pmab对细胞活力的影响， 结果显示KN026的体外活性 要 优 于 Tmab+Pmab 、 Tmab；体内试验的结果显示KN026 的 在 体 活 性 和 Tmab+Pmab大致相当,KN026和“Tmab+Pmab”体外活性对比,KN026和“Tmab+Pmab”体内活性对比,数 据 来 源 ：Wei HD, Cai HY et al,Structural basis of a novel heterodimetric Fc for bispecific antibody production,Oncotarget,2017(8):51037-51049,2.5.2生物活性:体外活性优于Tmab+Pmab,体内活性相当,曲妥珠单抗的销售额,帕妥珠单抗的销售额,已上市Her2靶点治疗药物,全球共有5个以Her2为靶点的药物上市，17年Tmab和Pmab的销售额近100亿美元,2.5.3竞品分析:全球5个产品上市，Tmab和Pmab销售额近百亿美元,国内只有Tmab上市，Pmab国内处于3期临床，16年国内曲妥珠单抗市场容量约 20亿元，针对Her2靶点，国内目前共有11个品种在研，临床进展方面复宏、嘉和、 安科处于第一梯队国内在研的Her2靶点治疗药物国内样本医院Tmab的销售额,2.5.4竞品分析:国内11品种在研，复宏、嘉和、安科处于第一梯队,2.6生物创新药:KN046(CTLA-4和PD-1/PD-L1双靶点抗体),KN046：CTLA-4抗体和PD-1/PD-L1抗体在增强T细胞杀伤肿瘤方面有很好 的协同性，KN046对两个靶点均有抑制作用，属于First in class，正在申请临床,KN046,KN046,Tips：CTLA-4 和PD-1 信 号的激活均能抑制T细胞的活 化，使肿瘤细胞逃离免疫系 统的监视，同时抑制CTLA-4和PD-1能强化T细胞的活 化，从而极大的增强T细胞的 活化，发挥抗肿瘤协同效应,2.7其他在研品种,康宁杰瑞还有多个产品处于临床和临床前研究，其中不乏热门靶点TNF-、CD20、EGFR、VGFR、HBV等,1,2,3,4,估值分析：60-70亿,目录,企业简介：康惠大众，宁静致远核心价值：多个重磅品种在研 研发平台：四大研发平台,3.1抗体筛选平台,纳米抗体噬菌体展示平台该平台包括：可溶抗原的快速制备能力；成熟稳定的免疫文库构建技术；快速可靠的候选抗体筛选及初步鉴定技术酵母展示平台该平台具有以下优势：真核表达，使其展示的抗体折叠更完全；可有效的与流式细胞术结合，提高筛选通量，并可将定量鉴定引入了筛选过程,3.2早期药效评价平台,细胞活性分析平台建立了多个受体高表达细胞模型；开发和优化了多个抗肿瘤药物、激素类药物 的体外活性检测体系Fc-介导的效应功能检测平台BIAcore检测Fc与FcrR/FcRn的亲和力；FACS检测Fc与FcrR表达细胞的结合性；CDC活性；基于稳定细胞系或PBMC与靶细胞共培养体 系的ADCC活性,3.3多功能抗体工程平台,CRIB：异二聚体平台其异二聚体的得率大于98%；保持了完整的抗体分子框架结构，得到的双特异性 抗体在热稳定性、Fc生物学活性（ADCC和CDC活 性）方面与野生型抗体无显著差异CRAM：混合抗体平台其同二聚体的得率大于95%；保持了完整的抗体分子框架结构，多抗在热稳定 性、Fc生物学活性（ADCC和CDC活性）方面与 野生型抗体无显著差异,3.4大分子工艺开发平台,稳定细胞株构建基于驯化的CHOK1细胞株；已完成近60个项目，包括抗体，酶，糖激素蛋白，凝血因子等；成功开发人源的293细胞工艺开发通过DOE方法进行全方位的工艺流程 开发及优化；下游纯化工艺开发团队在不同中试生产规模纯化方面具有丰富的经验,1,2,3,4,估值分析：60-70亿,目录,企业简介：康惠大众，宁静致远核心价值：多个重磅品种在研 研发平台：四大研发平台,4.1净现值法及相关假设,现用净现值法对康宁杰瑞生物创新药KN035, KN015, KN044, KN026的国内 权益进行估值，并作出以下假设：1.参考贝达药业和康弘药业，假设自由现金流=销售额30%；2.折现率=无风险报酬率+行业风险报酬率+经营风险酬率+财务风险报酬率，假 设折现率为8%；3.目前基本产品在1期，我们假设临床需要五年，报产需要1年，预计2025年产 品开始销售；4.一般国内产品6-10年达到销售峰值；5.假设产品上市到专利结束后，维持约15年的销售周期，即到2040年；6.国内生物药平均临床通过率为42.9%，考虑到康宁杰瑞的临床前数据较好，PKN临床以50%进行测算,4.1.1KN035(PD-L1抗体）估值分析,考虑到17年医保谈判目录降价幅度（30%-60%），而国产PD-1/L1抗体的价格在同样用 药周期预计为跨国企业的 50%-70%，在暂不考虑赠药政策前提下，国产 PD-1/L1 抗体药 物上市后单月用药金额预计在 2 万元/月左右；由于组合疗法的疗效大大优于传统治疗，假设10%的新患肿瘤病人采用PD-1/PD-L1治疗,4.1.2KN035(PD-L1抗体）估值分析,估值假设总市场规模在540亿元左右，目前康宁杰瑞在PD-L1属于国内第一梯队，国内总共 PD-1和PD-L1大约有15家，假设康宁杰瑞能抢占5%的市场份额，峰值销售额为 27亿元,估值假设预计到2025年促性腺素市场规模在100亿左右，促卵泡素占比40%，有40亿， 预计促卵泡素整体市场25年以后以每年5%的速度增长；KN015具有长效等优势，预计可占领25%的市场份额,4.1.3KN015(rhFSH)估值分析,估值假设伊匹单抗年销售额约为10亿美元，预计CTLA-4中国市场容量大概在40亿元；目前国内有博威、基石、康宁杰瑞、信达四家企业，由于康宁杰瑞的重点优化了 产品的副作用，预计KN044最终CTLA-4的市场占比为20%,4.1.4KN044(CTLA-4抗体)估值分析,估值假设曲妥珠单抗乳腺癌适应症的市场空间约 34 亿,胃癌适应症的市场空间约 20 亿,共 计55亿元，如果以每年10%的增速，至2025年市场基本达到天花板；目前申报的企业有10家，由于康宁杰瑞为双靶点抗体，预计最终市场份额为10%,4.1.5KN026(Her2抗体)估值分析,PD-L1海外权益：2015年9月1日，Incyte支付恒瑞制药（PD-1）2500美元的首 付款后，将获得除了中国大陆、香港、澳门和台湾之外的独家研发和销售权。此外，Incyte 还 许 诺 支 付 恒 瑞 7.7 亿 美 元 的 里 程 碑 款 。 康 宁 杰 瑞 的 日 本 和 美 国 的 KN035(PD-L1)海外权益为5亿美金KN046估值：2015年10月12日，礼来和信达生物双方达成三个肿瘤免疫治疗双 特异性抗体药物的开发合作协议，里程碑付款总金额超过10亿美元（三个抗体均使用 来自于信达生物自主研发的PD-1 单抗） 。康宁杰瑞的KN046 为CTLA-4 和PD- 1/PD-L1双特异性抗体，二者有很好的治疗协同性，保守估计KN046海外权益为3亿 美金，国内权益为20亿（主要参考PD-L1的海外估值和国内估值）,4.1.6PD-L1海外权益、KN046估值,ValueKN=39亿+16亿+9.2亿=64.2亿,Value=(NPVKN035国内+NPVKN015+NPVKN044+NPVKN026+NPVKN046)*PKN临床,+(NPVKN035海外权益+NPVKN046海外权益)*P海外+V其他生物仿制药P海外：据估计，从所有临床阶段来看，海外市场大分子化合物的分期转换率较 高。大分子的临床审批成功率（32%）比小分子（13%）要高得多，重组蛋白的 临床审批成功率为34%，单克隆抗体为36%，这里以32%的临床通过率粗略测算 其他在研产品估值：通常开发一个生物药2类（单抗），截至批准临床的研发费 用中位值是1800万元，转让价格平均在0.8亿-1亿元左右。除上述品种外，还有 23个在研品种，部分拥有批件，部分尚处于临床前，对这些生物类仿制药以0.4亿元/个估值计算，总价值达9.2亿元,4.1.7康宁杰瑞总估值（绝对估值）,4.2,市场法,4.3参考估值,产品临床进度和基石药业相近，但是研发管线相对比较丰富，其估值应高于 基石的55亿估值；PD-1/PD-L1的临床进度落后于君实药业，考虑到君实在新三板上市其估值 会有一定程度溢价，其估值应大幅低于128亿；PD-1/PD-L1的临床进度和复宏汉霖相同，但是HER2、TNF的临床进度远 远落后，但康宁杰瑞的研发管线要更丰富，综合来看其估值也应低于100亿；PD-1/PD-L1的临床进度落后于信达，但是其研发管线远远比信达丰富，其估值应于信达相近综上，市场法给予康宁杰瑞60-70亿的估值比较合适，这也与前面的绝 对估值法测算的64.2亿大致相当，因此康宁杰瑞的参考估值为60-70亿,Thank You,