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1 深度：新药研发成本大揭秘 2018 年 09 月 25 日 请参阅本文最后一页免责声明 深度：新药研发成本大揭秘 报告日期： 2018年 09月 25日 研发 新药到底需要多少美金？ 新药研发一直被认为是高风险、高收益的活动，过去业界一直流传着“双十”的说法，意思是：新药研发需要耗时十年，耗资十亿美金。如今，各大跨过药企觉得很“冤枉”，认为如今的一个新药研发的成本可远不止这数字，按照 2014 年 Tufts Center的统计报告，目前研发个新药的成本已经高达 25.88 亿美金！但更多其他的数据统计出来的结果却大相径庭，真实情况究竟如何，让我们一起探个究竟 ! 1. 新药开发成本数据分析 Tufts Center 统计结果分析 Tufts Center 统计数据来源于 1995 年至 2007 年，来自 10 家公 司的 106 种（ 1,442 个化合物）研究性新药和生物制剂研发费用的分析。统计的研发费用包括药物所有开发适应症的长期动物试验，公司管理费用，临床试验期间和首次批准前的 CMC费用。 统计的结果如下： 2 深度：新药研发成本大揭秘 2018 年 09 月 25 日 请参阅本文最后一页免责声明 数据来源： Cost of Developing a New Drug 从图中笔者得出以下几个结论： 成功开发一个药物，药企实际的掏出的花费为 13.95 亿美金，按照名义利率（资本成本）为 12-14%来算，弥补资本时间和机会成本得出开发一个新药的成本为 25.58 亿美金。 虽然临床花费较多，尤其是 III 期的临床开发成本巨大，相反临床前开发成本较小，但考虑到资金的时间成本后，实际上临床前的开发费用和临床开发费用资本化后，相差并不大。 Tufts Center 统计的是这 10 家公司 1442 个化合物的开发费用，包含了失败的化合物开发的资金机会成本。换句话说，开发了 10 个化合物，最终能成 1 个，其余的开发那 9 个药物的成本也得算在成功的那个头上。 计算新药资本化后研发成本有两个很重要的变量：研发成功率和研发时间。 3 深度：新药研发成本大揭秘 2018 年 09 月 25 日 请参阅本文最后一页免责声明 Tufts Center 统计的结果只是简单的陈述一下结果，具体的细化的推导过程目前笔者还并未找到。这样空泛的结论很难让人理解，幸好笔者在另外一篇文献中找到了答案，如下图： 图： R&D model yielding costs to successfully discover and develop a single new molecular entity. 数据来源： How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry s grand challenge 备注： p(TS)：到一下阶段成功的概率； WIP needed for 1 lanuch:本阶段到最终能上市所需研究的化合物数量； cost per WIP per phase:本阶段每个化合物所需的研发费用； cycle time:本阶段到下阶段研发周期； cost per launch (out of pocket)：本阶段需要药企的实际研发花费（百万美元）； % Total cost per NME:本阶段研发支出占总研发费用的比例； cost of capital: 资本成本； Cost per launch(capitalzed)：本阶段资本化后的研发费用（百万美元）。 从上图，笔者可以得出以下结论： 上图统计得出的药企研发出个新药实际花费为 8.73 亿美金、资本化后的研发费用 17.78 亿美元，与 Tufts Center 统计出的结果相差并不大，差异可能来源于样本的选择。备注：不同靶点、不同适应症、不同药企的开发成本存在较大差异。 4 深度：新药研发成本大揭秘 2018 年 09 月 25 日 请参阅本文最后一页免责声明 临床前过程中，化合物结构优化阶段花费巨大，约为 1.46亿美金（共 14.6 个化合物），临床开发过程中 III 期临床开发花费巨大，平均每个药物花费 1.5 亿美金。 药物开发周期从临床前靶点筛选到最终上市，平均至少13.5 年（不包括靶点确认阶段），临床前开发所需时间为 5.5 年，临床平均开发时间为 8 年。 资本化后的研发费用中，临床前结构优化阶段（ 14.6 个药物）花费 4.14 亿美金其实比 III 期临床试验（ 1.6 个药物） 3.14亿美金，花费还巨大。（这结果出乎笔者意料） 以上的统计数据均是药物开发成本均值，这让笔者很难理解，也很难信服。于是笔者特地找了些具体的开发成本实例，供读者分享。 2. 肿瘤药物开发成本的具体实例 Vinay Prasad 等人统计了 2006 年 1 月 1 日和 2015 年 12 月31 日期间的 10 种 FDA 批准上市的抗肿瘤药物开发成本，结果下表所示： 5 深度：新药研发成本大揭秘 2018 年 09 月 25 日 请参阅本文最后一页免责声明 数据来源： JAMA internal medicine, 2017, 177(11): 1569-1575 从图中笔者可以得出以下结论： 这 10 个 FDA 批准上市的抗肿瘤药物平均研发成本为 7.2亿美金，和上面统计的平均药物开发成本比较吻合。 单个新药的研发成本相差巨大， pralatrexate（普拉曲沙）研发成本只需 1.78 亿美金，而 cabozantinib（卡博替尼胶囊）开发竟然高达 19.5 亿美金。因此不同药物之间的开发成本相互参考的价值不大。 笔者在若干年前读书时期，老师就教导我们新药上市要耗资10 亿美元之巨，可如今却暴涨到 26 亿美金。这不让笔者有这样的疑问，不同时期下，新药研发的成本有着怎样的差异？ 6 深度：新药研发成本大揭秘 2018 年 09 月 25 日 请参阅本文最后一页免责声明 3. 不同时期下的新药研发成本变化 Steve Morgan 等人综述了近半个世纪以来所报道的新药开发成本变化，如下所示： 数据来源： The cost of drug development: A systematic review 恰好 Tufts Center 中心也统计了相关的数据： 数据来源： Cost of Developing a New Drug 从图中笔者得出如下结论： 不同时期，单个新药上市的开发成本相差巨大， 1960s 时期，平均药物的开发成本只需 0.92 亿美金，而到了 2000 年，平均药物的开发成本已经高达 6-8 亿美金。 随着时间进展，新药开发的成本陡然上升，成本在每隔研究者 时期 主要的数据来源 研发成本（百万美元） 资本化研发成本（百万美元）Hansen and Chien 196 3 197 5 Confidential surveys $92 $161Wiggins 197 0 198 5All types of newpharmaceutical compounds$113 $218DiMasi 197 0 198 2 Confidential surveys $193 $391DiMasi 197 0 198 2 Confidential surveys $69 1 40 $98 2 29DiMasi et al 197 0 198 2 Confidential surveys $20 2 238 $38 8 581Young and Surrusco 199 0 200 0 All drug approvals by the FDA $207 $422Global Alliance 2000 Confidential surveys 无 $13 9 291DiMasi et al 198 3 199 4 Confidential surveys $499 $993DiMasi et al 198 3 199 4 Confidential surveys $31 2 448 $46 4 609Adams and Brantner 198 9 200 2 Proprietary databases $548 $56 2 262 3DiMasi and Grabowski 199 0 200 3 Confidential surveys $614 $1,362Adams and Brantner 198 9 200 1 Proprietary databases $507 $1,535Paul et al 199 5 201 0 Confidential surveys $884 $1,8007 深度：新药研发成本大揭秘 2018 年 09 月 25 日 请参阅本文最后一页免责声明 十年中翻倍。 文中，作者并没有解释这个现象背后的原因，个人认为和新药研发的成功率不断降低、临床试验成本不断增加、监管条件更加严格等方面有比较大的关系。由于每一种新药都提高了当前的标准，这只会提高下一 个药物进入这个市场的标准，使研发更加昂贵，难度更大。当然最本质的原因还是药企正在快速地消耗已经所剩无几的可行的新药靶点！ 4. 不同临床阶段的药物开发成本分析 知名医药咨询公司 Igeahub按照不同治疗领域和不同临床阶段对新药临床开发成本进行了统计，统计结果如下图所示： 数据来源： Examination of clinical trial costs and barriers for drug development 从图中笔者可以得出如下结论： 以上的数据是 Igeahub 公司根据自己的设定的模型算出的临床研究成本，为单个药物单个适应症的临床研究成本，远比制药公司在实际的新药开发费用要小。 开展一项临床试验的成本在不同治疗领域、不同临床阶治疗领域 P ha s e 1 P ha s e 2 P ha s e 3 P ha s e 1-3 累计 N D A / BL A P ha s e 4 总共泌尿生殖系统 $3.10 $14.60 $17.50 $35.20 $2.00 $6.80 $44.00皮肤病 $1.80 $8.90 $11.50 $22.20 $2.00 $25.20 $49.30中枢神经系统 $3.90 $13.90 $19.20 $37.00 $2.00 $14.10 $53.10抗感染 $4.20 $14.20 $22.80 $41.20 $2.00 $11.00 $54.20免疫调节 $6.60 $16.00 $11.90 $34.50 $2.00 $19.80 $56.20胃肠道 $2.40 $15.80 $14.50 $32.70 $2.00 $21.80 $56.40内分泌 $1.40 $12.10 $17.00 $30.50 $2.00 $26.70 $59.10心血管 $2.20 $7.00 $25.20 $34.40 $2.00 $27.80 $64.10血液病 $1.70 $19.60 $15.00 $36.30 $2.00 $27.00 $65.20眼科 $5.30 $13.80 $30.70 $49.80 $2.00 $17.60 $69.40肿瘤 $4.50 $11.20 $22.10 $37.80 $2.00 $38.90 $78.60疼痛和麻醉 $1.40 $17.00 $52.90 $71.30 $2.00 $32.10 $105.40呼吸系统 $5.20 $12.20 $23.10 $40.50 $2.00 $72.90 $115.30单个药物临床研究成本（按阶段和治疗领域，单位：百万美元）8 深度：新药研发成本大揭秘 2018 年 09 月 25 日 请参阅本文最后一页免责声明 段都存在着很大不同。 I、 II、 III 期临床研究成本逐渐增高。在疾病的治疗领域中，呼吸系统领域的临床试验是最昂贵的， I 期至IV 期的总成本在 1.153 亿美元 临床试验费用包括哪些？ 下表提供了在美国开展临床试验预计的成本构成分解。除去现场管理费用（ 740 万美元）和其他未分类的费用（ 1710 万美元）之外，临床试验最昂贵的组成部分包括：行政人员费用（ 720 万美元）、临床程序费用（ 590 万美元）、现场监测费用（ 450 万美元）和现场保留费用（ 450 万美元）。从每一阶段的小计成本来看，随着临床试验从 I 期向 IV 期的逐渐推进，成本的增加相当明显。 数据来源： Examination of clinical trial costs and barriers for drug development 费用类别 P ha s e 1 P ha s e 2 P ha s e 3 P ha s e 4数据管理成本 $50,331 $59,934 $39,047 $49,702审批费用 $11,962 $60,188 $114,118 $137,813文件修订费用 $1,094 $1,698 $1,919 $1,636数据验证费用 $326,437 $406,038 $400,173 $353,602病人招募费用 $37,050 $161,140 $308,672 $298,923患者治疗费用 $6,145 $15,439 $24,727 $30,568RN / CR A 人员费用 $178,237 $441,053 $939,540 $820,775医生费用 $109,681 $381,968 $805,508 $669,464临床程序总计 $475,667 $1,476,368 $2,252,208 $1,733,576中心实验室费用 $252,163 $804,821 $849,180 $419,758现场招募费用 $51,904 $233,729 $395,182 $168,343现场患者保留费用 $193,615 $1,127,005 $1,305,361 $1,835,341管理人员费用 $237,869 $1,347,390 $2,321,628 $3,323,081现场监控费用 $198,896 $1,083,186 $1,624,874 $1,549,761累计费用 (i n $ M i l l i on) $2.13 $7.60 $11.38 $11.39S i t e O ve rhe a d $528,685 $1,741,811 $2,541,313 $2,575,007其他费用 $1,139,887 $4,003,615 $5,967,193 $5,986,008临床总费用 (i n $ M i l l i on) $3.80 $13.35 $19.89 $19.959 深度：新药研发成本大揭秘 2018 年 09 月 25 日 请参阅本文最后一页免责声明 5. 国内药企新药开发成本的思考 上面笔者谈的都是国外药企开发新药的成本，这其实跟国内的实际情况差距很大。国 内药企成功开发的新药数量较少，披露出来的开发成本信息更少。有几个数据可以跟读者分享一下，海正的海泽麦布片花费 2.25 亿元，恒瑞的吡咯替尼 5.2 亿元， PD-1（报产） 1.55 亿元，阿利沙坦酯不到 3 亿元，埃克替尼的累计研发费用在 1.5 亿元左右。从中我们可以窥探出，估计国内药企大概开发一个新药的成本在 2-3 亿元左右。这个费用只是该项目的累计投入费用，不包含其他项目研发失败的投入，以及资金的机会成本。 那是不是说，国内的药企研发效率要远远高于国外呢？笔者觉得尚不能得出如此的结论，因为国内的新药研发现状和国外有巨大差 异。笔者对此有如下的思考： 1、国内目前药企做的大多是 me-too 类药物，存在较低的失败风险，而且不需要前期的靶点验证工作。加上国内临床试验资源成本偏低，研发人员工资偏低，导致国内的新药研发成本大幅度低于国外，和国外动辄数 10 亿美金相比，相形见绌。 2、带来的问题主要有以下几个方面： 国内药企新药研发同质化非常严重，同一个靶点多达十几家在研，哪怕是第一梯队已经有三四家竞争者，后续仍然有第二梯队和第三梯队的前仆后继。因此参考国外的新药产品生命周期，后续的竞争者是否分到一杯羹，还有待验证。 10 深度：新药研发成本大揭秘 2018 年 09 月 25 日 请参阅本文最后一页免责声明 国内虽然新药 研发的成本很低，但国内的患者支付能力更低，药品的售价以及新药的渗透率，远远低于国外。因此国内新药的销售峰值以及放量速度也远不如国外。 3、国外 Kelvin Stott 等人以及德勤统计了药企研发方面的内部收益率（ IRR）随着时间的变化，结果如下图所示。到 2017 年时期， IRR 竟然低至 3.2%。 关于国内新药研发的 IRR，目前笔者还没有看到大范围的数据统计，只看到申万有过几个成功案例的统计， IRR 回报率高达40%以上。但因为年数还不够长，笔者对统计的方法存在质疑。拉长时间看，国内药企研发的 IRR 也将是不断走低的过程，因为边际效益递减规律无法打破。 6. 全文观点总结 国外药企平均开发个新药成本大概在 8 亿美金以上，资本化后的成本高达 20 亿美金。