2018单抗行业专题研究报告.pdf

请务必阅读正文之后的免责条款部分                                                         全球视野   本土智慧  行业研究  Page 1 证券研究报告 深度报告  医药保健  Table_IndustryInfo 单抗行业专题研究  超配  （维持评级）  2018 年 02月 05 日  一年该行业与 沪深 300 走势比较  行业专题   拥抱蓝海，风起“抗”林   单抗药物研发风险低，技术壁垒高  单抗类药物属于靶向大分子生物药，适应症主要是肿瘤和自身免疫疾病，疗效卓越；与化药相比，单抗类药物研发风险低、成功率较高；技术壁垒高，规模化工艺培养和纯化质控难度大。   海外单抗药蓬勃发展  全球单抗市场规模约千亿美元，经数十年发展后仍保持 10%以上增速，高于药物市场平均增速，全球药物市场销售额 top10 品种中单抗类药物占据半壁江山。单抗药物主要适应症为肿瘤和自身免疫性疾病，目前已成研发风口，全球在研产品数量众多，大部分处于临床I/II 期，美国是全球最大临床研究基地，中国位列第三。 PD-1/L1 药物、抗体 Fc 融合 蛋白药物等有广阔市场。双特异性抗体、 ADC抗体偶联药物尚处于探索阶段。单抗未来趋势在于新靶位、新适应症、新用药方案。   国内蓝海市场，研发崛起 +政策推动，有望打开市场空间  国内单抗药物市场处于起步阶段，企业快速成长，目前国内用药与海外存在用药结构差异，部分重磅产品面临专利悬崖，生物类似药前景广阔，进口替代尚未开始。中国单抗药物研发迅速崛起，热门靶点集中，竞争激烈。随着政策推动，部分药品进入医保谈判目录，相应产品未来市场有望放量。国内已涌现出一批产能和研发实力都可圈可点的企业，并有部分已开始在海外进行临床试验， 有望“出口转内销”，并有企业陆续授权国外、研发实力得到国际认可。   按靶点分析国内单抗药市场，未来纳入医保的肿瘤用药市场规模可观  通过对 VEGF、 CD20、 HER2、 TNF-、 PD-1/L1 等 不同靶点的重点单抗药物市场规模测算和竞争格局比较，未来曲妥珠单抗和贝伐珠单抗的市场增量较大、竞争格局较好。融合蛋白类药物肿瘤坏死因子受体 -抗体融合蛋白和康柏西普也将受益于医保覆盖打开市场增量空间。 PD-1/PD-L1 药物未来潜在空间巨大，国内外正处于同一起跑线。   风险提示  药物临床进展不及预期；医保控费下产品降价幅度超 过预期；医保谈判落地政策不及预期。   投资建议：关注研发进展快、产能规模领先的企业  建议关注 ： 1） 单抗药物临床布局较广、产能规模领先、 3 年内或有产品上市的企业：复星医药（ 600196.SH）、三生制药（ 1530.HK） 、 沃森生物（ 300142.SZ） ； 2） 国产 PD-1 龙头企业：恒瑞医药（ 600276.SH）； 3） 拥有唯一国产眼科 VEGF 融合蛋白药物康柏西普的康弘药业（ 002773.SZ）。同时也可关注安科生物、海正药业、丽珠集团、华兰生物、科伦药业等在单抗药物布局的公司。  重点公司盈利预测及投资评级   公司  公司  投资  昨收盘  总市值  EPS  PE 代码  名称  评级  （元）  （百万元）  2017E 2018E  2017E 2018E 600276 恒瑞医药  买入  74.28 210,409 1.11 1.34  67.0 55.3 01530 三生制药  买入  15.58 39,554 0.34 0.47  45.8 33.1 300009 安科生物  增持  22.61 16,109 0.38 0.47  59.2 48.5  资料来源： Wind、国信证券经济研究所预测       注：三生制药市值和收盘价格以港元为单位  相关研究报告：  行业经历寒冬，来年预期回暖： 2017 年血制品批签发回顾   2018-02-02 医药 2018 年 2 月投资策略：踏雪寻成长，回首看龙头   2018-01-31 医药行业快评：羟乙基淀粉替代打开白蛋白成长上限   2018-01-29 2018 年港股医药板块投资策略报告：强者恒强 -掘金最具创新优势和长线价值的医药港股   2018-01-05 行业重大事件快评：优化整顿医药市场，打造“强产品，重品质”时代   2017-12-27  证券分析师：江维娜  电话：  021-60933157 E-MAIL：  jiangw nguosen 证券投资咨询执业资格证书编码： S0980515060001 证券分析师：谢长雁  电话：  0755-82133263 E-MAIL：  xiecyguosen 证券投资咨询执业资格证书编码： S0980517100003 联系人：朱寒青  电话：  0755-81981837 E-MAIL：  zhuhanqingguosen 独立性声明：  作者保证报告所采用的数据均来自合规渠道，分析逻辑基于本人的职业理解，通过合理判断并得出结论，力求客观、公正，其结论不受其它任何第三方的授意、影响，特此声明  0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 F-17 A-17 J-17 A-17 O-17 D-17医药保健 沪深 300 请务必阅读正文之后的免责条款部分                                                            全球视野   本土智慧  Page  2 投资摘要  关键结论与投资建议  单抗类药物属于靶向大分子生物药，疗效卓越；与化药相比，单抗类药物研发风险低、成功率较高；研发技术壁垒高，规模化工艺培养和纯化质控难度大。  全球单抗市场规模约千亿美元，经过数十年发展后，近五年复合增速约 11%，仍高于医药行业平均增速。全球药物市场销售额 top10 品种中单抗类药物占据半壁江山。单抗药物适应症主要是肿瘤和自身免疫疾病，目前已成研发风口，全球在研产品数量众多，大部分处于临床 I/II 期，美国是全球最大临床研究基地，中国位列第三。 PD-1/L1 药物、抗体 Fc 融合蛋白药物等有广阔市场。双特异性抗体、 ADC 抗体偶联药物尚处于探索阶段。单抗未来趋势在于新靶位、新适应症、新用药方案。  国内单抗药物市场处于起步阶段，企业快速成长，目前国内用药与海外存在用药结构差异，部分重磅产品面临专利悬崖，生物类似药前景广阔，进口 替代尚未开始。中国单抗药物研发迅速崛起，热门靶点集中，竞争激烈。随着政策推动，部分药品进入医保谈判目录，相应产品未来市场有望放量。国内已涌现出一批产能和研发实力都可圈可点的企业，并有部分已开始在海外进行临床试验，有望“出口转内销”，并有企业陆续授权国外、研发实力得到国际认可。  单抗靶点主要在 VEGF/VEGFR、 HER2、 PD-1/PD-L1、 CD20、 TNF-等，通过分别测算相应药物市场空间，我们认为目前渗透率较低、患者群体广阔的药物未来市场空间较大，其中曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、 TNF-抗体融合蛋白有望通过“以价换量”的方式实现销售额的迅速增长，市场空间在 20-50 亿。国产单抗类似物则可通过价格优势和本土渠道优势抢占进口产品 30%以上的市占率，实现国产替代。  结论：我们推荐关注单抗领域布局较广、临床进展位居前列、产能规模较大、未来三年内产品有望上市的企业。 从品种来看， 贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、 PD-1单抗、康柏西普和肿瘤坏死因子抗体受体融合蛋白药物市场空间较大 ，相关企业有望受益。从研发管线和临床进展来看，复星医药的复宏汉霖、三生制药的三生国健、沃森生物的嘉和生物、康弘药业属于国内单抗在研产品较多，进展较快 的。  恒瑞医药是国内 PD-1 单抗药物研发进度最快的企业之一，目前已有多个项目进入临床 III 期。安科生物、海正药业、华兰生物、丽珠集团、科伦药业等企业单抗药物布局也较广。  核心假设或逻辑  第一，  医药行业改革政策持续落地，医保谈判作为重要成果将有望迅速推进，在各地得以顺利执行。在强有力的政策推动下，单抗类药物的渗透率将迅速提升；  第二，  短期内由于价格下降，整体市场将受影响，但长期来看，一方面单抗药物在现有患者中渗透率增长，另一方面随着单抗药物的研发推进和适应症扩大，整体市场空间将会增大；  第三，  国产第一批单抗企业已经迅速成长，未 来 2-3 年将会陆续有产品获批上市，生物类似药空间巨大，未来有望分享医保带来的红利空间。  与市场预期不同之处  第一，市场整体对谈判药物落地政策持有怀疑态度，认为在医保控费的大前提下，价格昂贵的单抗类药物难以真正实现医保覆盖。我们认为目前政府医改决心坚定，虽然医保整体承压，但医保目录内部品种改善将会为疗效更好的单抗 请务必阅读正文之后的免责条款部分                                                            全球视野   本土智慧  Page  3 类药物“腾笼换鸟”，目前已有部分省市下达相关政策推动谈判药物进入医保。  第二，市场认为国产单抗目前呈现扎堆热门药物的局势，未来竞争格局不容乐观。我们通过品种分析发现，虽然目前大品种药物在研管线数量众多 ，但进度较快的企业数量并不多，真正有实力的企业在研管线、临床进度和产能规模各方面都位居前列，未来大浪淘沙始见金。  股价变化的催化因素  第一，药物临床进展顺利，产品获批顺利；  第二，谈判药物相关医保政策落地顺利；  核心假设或逻辑的主要风险  第一，药物临床进展不及预期；  第二，医保控费下产品降价幅度超过预期；  第三，医保谈判落地政策不及预期。   请务必阅读正文之后的免责条款部分                                                            全球视野   本土智慧  Page  4 内容目录  单抗类药物研发风险低，技术壁垒高  . 8 靶向明确，研发风险小  . 8 技术壁垒高，规模化生产是关键  . 9 海外单抗药蓬勃发展 . 16 单抗药蓬勃发展，占全球销售 Top10 半壁江山  . 16 PD-1/PD-L1 药物有望开创下一个单抗时代 . 19 单抗类药物成研发风口  . 20 适应症以肿瘤和自身免疫疾病为主  . 21 抗体 Fc 融合蛋白药物市场前景广阔  . 24 双特异性抗体、 ADC 抗体偶联药物尚处于探索阶段  . 26 未来研发趋势：新靶位、新适应症、新用药方案  . 27 国内蓝海，蓄势待发 . 27 市场处于起步阶段，企业快速成长  . 27 国内外用药代差明显，进口替代尚未开始  . 28 面临专利悬崖，生物类似药前景良好  . 29 单抗研发热门靶点集中，内资企业研发实力渐显  . 30 内资企业海外临床拉开帷幕  . 31 按适应症各类单抗药物国内市场分析  . 32 政策推动国产化实现，医保谈判成功以价换量  . 35 我国单抗产业化水平较低，外包或是较佳解决途径  . 36 按靶点分析中国市场内的单抗药物  . 38 血管内皮生长因子（ VEGF）  . 38 CD20 . 41 人表皮生长因子受体 -2（ HER2）  . 42 表皮生长因子受体（ EGFR）  . 44 肿瘤坏死因子 -（ TNF-）  . 45 PD-1/PD-L1. 47 ADCs（抗体偶联药物）  . 49 国产单抗药物市场空间汇总  . 50 国内布局单抗重点企业分析  . 50 复宏汉霖（复星医药控股 71.34%） . 50 三生国健（三生制药 100%控股子公司）  . 51 嘉和生物（沃森生物控股 70.86%） . 52 康弘药业  . 53 华兰基因（华兰生物控股 40%）  . 54 华海药业  . 54 单抗研发公司情况梳理  . 55 单抗研发公司综合对比  . 56 投资建议  . 57 风险提示  . 57 附录：他山之石 海外单抗企业兴起之路  . 58 罗氏 并购基因泰克，成单抗王者  . 58 Celltrion 从 CMO 到生物类似药龙头企业的进阶之路  . 62 Bioepis 生物类似药进军欧美  . 64  请务必阅读正文之后的免责条款部分                                                            全球视野   本土智慧  Page  5 国信证券投资评级 . 66 分析师承诺 . 66 风险提示 . 66 证券投资咨询业务的说明  . 66  请务必阅读正文之后的免责条款部分                                                            全球视野   本土智慧  Page  6 图表 目录  图 1：单抗药物发展里程碑  . 8 图 2：单抗与小分子药物临床成功率差异  . 8 图 3：单抗药物发展过程  . 10 图 4：不同工艺累计现金流对比  . 11 图 5：不同工艺年现金流对比  . 11 图 6：单抗药物的工业化生产纯化流程示意图  . 11 图 7：连续色谱处理示意图  . 12 图 8：流加式单抗药物生产过程  . 13 图 9：灌流式单抗药物生产过程  . 14 图 10： 流加法和灌流法上游工艺单位成本对比  . 14 图 11：杂合式单抗药物生产过程  . 15 图 12：三种发酵方式单位成本对比（杂合式 90% 100% 首个产品上市时间  1986 1994 1997 2006 代表产品  Orthoclone-OKT3 Rituxan （利妥昔单抗）  Herceptin （曲妥珠单抗）  Humira （阿达木单抗）  资料来源 : 中国生物学杂志 、 国信证券经济研究所整理  技术壁垒高，规模化生产是关键  技术壁垒高，工艺质控难度大。 目前国际药企对于一个单抗的投资成本都在 1亿美元以上。单抗类药物的生产主要包括细胞系构建、规模化工艺培养以及纯化质控三个关键技术环节。   请务必阅读正文之后的免责条款部分                                                            全球视野   本土智慧  Page  10 图 3：单抗药物发展过程  资料来源 : 中国生物工程杂志、国信证券经济研究所整理   细胞系构建  用于抗体药物生产的细胞系需具备 以下 特性 ：   生长特性良好，无血清悬浮培养密度高；   异源蛋白表达能力强，具备正确的翻译后修饰能力；   宿主及重组细胞系遗传背景清晰、表型稳定。  目前海内外细胞系表达水平差距较大， 国际上用于抗体生产的工程细胞系表达水平可达  2070 PCD（ pg/cell/day），而 我国细胞系的表达水平 目前低于国际水平，不足 20 PCD。   规模化培养  国外发达国家药企单个发酵罐 规模 在 10000L 以上，甚至达 20000L，容积产率一般可达 510g/L，而国内生物反应器规模 普遍 不超过 2000L，容积产率低于5g/L。 根据 BioProcess Technology Consultants 调查数据显示，目前海外大型生物药企业总产能均在 10 万升以上，其中罗氏目前拥有 67 万升的产能规模，随着其单抗药物陆续上市， 2021 年其产能规模预计有望超过 90 万升。随着生产规模不断扩大，单抗平均成本呈现下降趋势， 单抗类企业中 大型企业和 CMO企业在生产上成本优势更为明显 。  表 3：全球哺乳动物细胞产能排名  排名  公司  2016 年总产能（万升）  2021 年总产能（万升）  1 罗氏  67.3 90.9 2 Lonza 26.1 28.1 3 强生  23 23 4 赛诺菲  22.3 24.3 5 BI 20.5 33.8 6 安进  20.4 22.5 7 百健  19.6 31.6 8 辉瑞  14.9 - 9 Celltrion 14 - 10 礼来  13.7 - - 三星  - 36.2 - BMS - 23.7 - 诺华  - 20.5 - 其他  121.4 2106 资料来源 : American Pharmaceutical Rev iew、国信证券经济研究所整理  一次性生物反应器 技术自诞生以来，一直倍受欢迎。一次性反应器一般不超过2000L， 占地面积小， 因而 使厂房设计更加灵活 ，同时也 免去清洗 和 灭菌 等相关程序，有效降低成本 。 从投资和回报的现金流角度来分析，使用多个一次性发酵罐的前期投资和后期回报均远优于使用大规模的传统不锈钢发酵罐。 通过进一步计算和比较发现，使用多个一次性发酵罐的成本和资产回报率远高于使 请务必阅读正文之后的免责条款部分                                                            全球视野   本土智慧  Page  11 用单个大型不锈钢发酵罐（分别是下表中配臵 4、配臵 1）。  图 4： 不同工艺累计现金流对比   图 5： 不同工艺年现金流对比  资料来源 : BioProcess International、国信证券经济研究所整理   资料来源 : BioProcess International、国信证券经济研究所整理  表 4：不同配臵反应器规模成本、 NPV 计算  配臵 1 配臵 2 配臵 3 配臵 4 配臵 5 类型  不锈钢  一次性  一次性  一次性  一次性  发酵罐  1*6,000L 6*1,000L 6*1,000L 3*2,000L 3*2,000L 收获罐  1*6,000L 3*3,000L 2*2,000L 3*6,000L 1*2,000L 年总批次  30 63 94 31 94 产量（ kg/y ear）  463 486 483 478 483 总投入（百万美元）  55 36 34 35 30 单位成本（ $/g）  55 59 58 46 54 资本支出（ $/g）  25 16 15 15 13 材料费用（ $/g）  5 6 7 5 7 耗费（ $/g) 11 26 22 17 20 人工成本（ $/g) 8 7 10 5 10 NPV(10 年， r=15%) 19,768,046 30,796,762 31,745,886 46,356,828 37,616,706 总成本  55,407,224 36,348,851 33,894,697 34,924,008 30,196,598 ROI 35% 83% 92% 130% 122% 盈亏平衡点（ 2014 年开始投资）  2019 2017 2017 2016 2017 资料来源 : BioProcess International、国信证券经济研究所整理   纯化质控  根据终产品纯度、杂质含量的严格要求，单抗目前采用三步纯化策略：粗纯  （样品捕获）、中度纯化和精细纯化。目前，约 70-80% 的抗体纯化使用  Protein A、  Protein G 亲和层析，一步纯化可使蛋白纯度达  95%以上。随着产业上游培养规模、抗体产率的提高，下游纯化环节的处理能力成为限制产能的瓶颈。由于平均每增加一个纯化步骤产品得率将会下降，因而在保证纯度的同时尽可能提高得率也考验着生产商的技术水平。而生产成本也逐渐向下游移动，目前 抗体纯化环节介质占 整体生产 成本 70%以上 。 提升抗体纯化技术水平 将 提 高 生产效率 ，大幅增强 企业的竞争力。  图 6： 单抗药物的工业化生产纯化流程示意图  资料来源 : 国信证券经济研究所 整理   请务必阅读正文之后的免责条款部分                                                            全球视野   本土智慧  Page  12 目前下游处理工艺也有一些新的技术涌现，以提高生产率。比如 连续生物处理 ，（ 通常 指 综合连续上游灌注和下游操作 ） ，以及大规模使用非色谱技术 ，从而减少对于 色谱 技术的依赖，提高生产能力 。  图 7： 连续色谱处理示意图  资料来源 : Bioengineering and Translational Medicine、 国信证券经济研究所 整理  另外， 在抗体 药物研发过程中， 质控也非常重要， 细胞株构建、细胞工艺开发、纯化和制剂等 各 环节都需 要 严格检测，以保证产品质量满足要求。  目前按照上游细胞培养方法的不同，生产工艺主要包括流加式（ Fed-batch）、连续灌流式（ Continuously operated）和杂合式（ Hybrid）三种：  1) 流加式  根据细胞对营养物质的需求连续流加浓缩营养物，整个发酵过程一次性完成，后期经过多道工艺进行下游纯化。发酵和 DSP1 程序是工艺的上游部分，发 酵罐可分为多用途不锈钢发酵罐（ 2000L）和一次性发酵罐（ 2000L），总体而言，发酵大致需要 14 天的时间。    请务必阅读正文之后的免责条款部分                                                            全球视野   本土智慧  Page  13 图 8：流加式单抗药物生产过程  资料来源 : Chemical Engineering Science、国信证券经济研究所整理  2) 连续灌流式  在细胞增长和产物形成过程中不断地将部分条件培养基取出 ,并灌注新的培养基。灌流式发酵罐一般规模较小，多个操作可同时进行，但需要消耗大量培养基，且人工成本较大，目前使用较少。   请务必阅读正文之后的免责条款部分                                                            全球视野   本土智慧  Page  14 图 9：灌流式单抗药物生产过程  资料来源 : Chemical Engineering Science、国信证券经济研究所整理  流加式产能取决于发酵罐的尺寸，而灌流式产能扩大伴随人工和物料成本增加。从下图可以看出，随着单抗产量的上升，上游 培养单位成本迅速下降，同等培养规模下，流加式相较灌流式培养成本更低。  图 10： 流加法和灌流法上游工艺单位成本对比  资料来源 : Chemical Engineering Science、 国信证券经济研究所 整理   请务必阅读正文之后的免责条款部分                                                            全球视野   本土智慧  Page  15 3) 杂合式  将流加式的上游一次性发酵工艺和灌流式的下游纯化工艺相结合。从方法上来说，杂合法兼顾了两种方法的优势，从而提高生产速度，降低单位生产成本。但目前杂合法尚有诸多技术限制因素，尚未完全实现大规模生产，未来有望得到高速发展。  图 11：杂合式单抗药物生产过程  资料来源 : Chemical Engineering Science、国信证券经济研究所整理  图 12：三种发酵方式单位成本对比（杂合式 1.5 亿  资料来源 : 公司官网、公司公告、 国信证券经济研究所 整理、预测  投资建议  建议关注 1） 单抗药物临床布局较广、产能规模领先、 3 年内或有产品上市的企业： 复星医药