20240613_平安证券_医药行业ADC药物全景图系列（一）：新技术平台崭露头角乳腺癌治疗迎来突破_37页.pdf

ADC 2024 06 13:S1060514100001 YEYIN757PINGAN.COM.CN:S1060524030001 HEMINXIU894PINGAN.COM.CN投资要点1 截至2023 年底 全 球已 有15 款ADC 获 批上市，2023 年已 上 市ADC 药物 全球 销 售额 合 计超 过100 亿美元，两款HER2 ADC 规模 超过20 亿美 元：第一 三共 和AZ 联 合研 发的 重 磅HER2 ADC 德曲妥 珠 单抗（Enhertu），2019 年12 月在 美获 批HER2 阳 性乳 腺 癌，2022 年8 月 在美 获批HER2 低表 达乳 腺 癌，适应 症的 突 破推 动产 品高 速 放量，2022 年Enhertu 全 球销 售额12 亿美 元，2023 年 反超 恩美 曲妥珠 单抗，达24.56 亿 美元；罗 氏开 发的 恩美 曲妥珠 单抗，2022 年 全球 销 售额 达21.83 亿美 元，2023年在Enhertu 的竞 争下，销 售略有 下滑 达21.26 亿美 元。此外 吉利 德旗 下Trop2 ADC 戈沙 妥珠 单 抗（Trodelvy）和安 斯泰 莱&Seagen 合作 开发Nectin4 ADC 维 迪西 妥单 抗（Padcev）2023 年 全球销 售额 均突 破10 亿美元，2023 年2 月Trodelvy 在美 新增获 批HR+/HER2-BC，2023 年4 月Padcev 在 美新增 获批联 合K 药一线 治疗UC，新适 应症 开 拓对 应 带动 产 品销 售 增长。截至2024 年6 月全 球已 有1000+ADC 管线 在研，超过60%处于临 床前 阶段，5 款处 于上 市申 请阶 段：分别 为第 一 三共/MSD 合作 开发的patritumab deruxtecan（HER3 ADC）、第 一三 共/AZ 合 作开发 的德 达博 妥单 抗（Trop2 ADC）、科伦 博泰 博度 曲妥 珠 单抗（HER2 ADC）、科伦博 泰芦康 沙妥珠 单抗（Trop2 ADC）和Medac&Byondis 合作 研发的Trastuzumab duocarmazin（HER2 ADC）。第 三代ADC 代表 药物Enhertu 全方 位布 局 乳腺 癌适 应症，奠定HER2 ADC 王者 地位。AZ/第 一三 共 联合 开发 的HER2 ADC 重磅 产品Enhertu（DS-8201）从ADC 结构 优化 设计、临 床试 验开发 节奏、后 续在 研方案 布局 等为 后来 者作出 表率：（1）从ADC 结构 优 化上，不 同于T-DM1 的不 可裂 解连 接子，Enhertu 首次 应用 四 肽连 接子，PKPD 数据 表现 为优 异的 循环 稳定性 且清 除率 低，此外 通过 定点 偶联 技 术，Enhertu 的DAR 值为8，是T-DM1 的2 倍以上（DAR=3.5）；在 毒素payload 上，Enhertu 选择DNA 损伤 剂Dxd，不同 于T-DM1 的 微管 蛋白 抑制剂，DNA损 伤剂发 挥毒素 杀伤作 用不依 赖于细 胞分裂 周期。（2）从临 床开 发 节奏 上：Enhertu 从后线 起步，逐步 向 前线 布 局，2019 年12 月在美 加速获 批治疗3L+HER2 阳 性乳 腺 癌；与T-DM1头 对头 直 接打 败T-DM1 获批2L HER 阳性 乳 腺癌；而后 进 一步 探 索HER2 低表达 人群，HER2 低 表达适 应症2022 年8 月在 美获 批，2023 年7 月国 内 获批，将HER2 ADC 应用 市 场从HER2 阳性 乳腺癌（占 乳腺 癌15%）拓展至HR+/HER2-（占乳 腺癌达70%）；（3）后 续在研 全方位 布局乳 腺癌：DB-06 在往 前探 索HER2 更 低表 达 的患 者；DB-09 探 索联合 或部联 合K 药一 线 治疗BC（临床3 期），DB-05 探 索辅 助 治疗HER2 阳性BC（临床3 期），DB-11 探索 新辅 助 治疗 高 风险HER2 阳性 早期BC（临床3 期）。Enhertu 作为 乳腺 癌ADC 产品标 杆，全方 位 的探 索 不断 打 破市 场规 模 天花 板，乳腺 癌适应 症国内 在研进 度靠前 的有：科伦博 泰博度 曲妥珠 单抗（HER2 ADC）和 芦康 沙 妥珠 单 抗（TROP2 ADC）国内 上 市申 请 中，百 利天 恒BL-M07D1（HER2 ADC）临床3 期，BioNTech&映 恩生 物DB-1302（HER2 ADC）临床3 期，石 药集团SYA1501（HER2 ADC）临床3 期，恒 瑞医 药SHR-A1811（HER2 ADC）临床3 期等。ADC 治 疗预 后 差异 质 性强 的 乳腺 癌 亚型（三阴 性 乳腺 癌）中推 荐级别 靠前，Trop2 靶点治 疗三阴 性乳腺 癌大有 可为。三阴 性 乳腺 癌（TNBC）与其 他乳 腺 癌亚 型相 比，异质 性强、侵袭 性强、易复 发 且预 后 较差，约占全 部乳腺 癌15%-20%。对于TNBC 患 者一 线 治疗 推 荐化 疗 或化 疗 联合 免 疫治 疗，一线 治疗失 败后首 选ADC 治疗（Enhertu 和戈 沙妥珠 单抗）。研究 证实Trop2 靶点 在80%以上 转移 性TNBC 患者 高表 达，目 前科 伦博 泰SKB264（Trop2 ADC）末 线治 疗TNBC 国内 已于2023 年12 月申 请 上市，一 线治 疗PD-L1 阴性TNBC 国内3 期中，辅助 治疗TNBC 海外3 期中（MSD主导）；AZ&第一 三 共DS-1062（Trop2 ADC）一 线治 疗PD-L1 阴性TNBC、辅助 治 疗TNBC、联合 度伐 利 尤单 抗 一线 治 疗PD-L1 阳 性临 床3 期 中；百 利天 恒EGFR&HER3双抗ADCBL-B01D1 末 线治疗TNBC国内3 期中。WUBYuNsPnOoPpRpMnQsNmN9P9R9PtRmMnPrNjMqQpRlOqRsO8OnNyRwMnNtNNZpMoO投资要点2 投 资建 议：自2010 年全 球首 款ADC 上 市以 来，ADC 药物 研发 围绕 抗体、连接 子、毒素 不断 优化 改进，作为 兼具“高 效与 靶向 化疗”的魔 法子 弹，一方 面单药 治疗 突破 后线 治疗或 靶标 低表 达困 境，另一 方面 与 免疫 疗法IO 联 用潜 力挑 战 前线 已上 市药 物的 地位。ADC 药 物创新 在研 呈现“后 来者 居上”、“突破0-1 后，强者 有望 恒强”的态 势，前者 主要源 于后 来者 始终 可就 抗体、连接 子、毒素 三部 分优 化改 进，进 一步 提高 疗效 和/或降 低毒 性，后者 主要 源 于产 品实 现0-1 是 对公 司ADC 研 发平 台、ADC 多环节 生产 工艺 等的 正反馈 验证，在此基 础上 有望不 断产出。因而 针对 该 领域，我们 建议 关 注管 线 靠前 和/或 产品、平台 获海外Pharma 认可的 企业：科伦博 泰（核 心产 品Trop2 ADC 海外 已开展9 项 全球3 期，2024 年ASCO 大会 上 公告TNBC 和NSCLC 数据，结果 优 异；SKB264 末线 治 疗TNBC 已于2023 年12 月国内 申请上 市）、百利 天恒（BL-B01D1 双抗ADC 国内 已 启动6 项 临床3 期，海外治疗NSCLC 临床1 期入 组中，海外 由 合作 伙 伴BMS 主导；BL-M07D1 HER2 ADC 与恩美 曲妥珠 单抗头 对头国 内3 期中）、恒 瑞医 药（截至2024 年6 月，公司 已有19 款ADC 在研，国 内在研 布局 数 量位 居第 二，仅次 于杭州 多禧生 物，公司 已 有3 款（分 别为Claudin18.2 ADC；Trop2 ADC；HER2 ADC）临床3 期中，3 款（分别 为CD79b ADC；HER3 ADC；Nectin4 ADC）临床1/2 期）等。风 险提示：行业 政策 变 动风 险；研 发 进展 不 及预 期 风险；竞争 加 剧风 险；产 品 上市 后 商业 化 表现 不 及预 期。目录C O N T E NT S1：ADC 药物精 准靶向治疗，抗体、连接子、毒素优化空 间大2：Enhertu 全面布局乳 腺癌适应症，引领HER2 ADC 在乳 腺癌价值挖掘3：Trop2 ADC 治疗三 阴 性乳腺 癌取得 突破性 进展34：投 资建议5：风 险提示DYOXTqPx+S9HF82KxrdBCJDzSda0ryHb0G1WUCrSdD4u+/u1A2V0tYtxQOy0wGv8 1.1 抗体偶联药物（ADC）“魔法子弹”，精准 靶向治疗 抗体 偶联 药 物（antibody-drug conjugates,ADC）是一 类由 单 克隆 抗 体和 小 分子 细胞 毒性 药 物通 过 连接 子偶 联而 成 的新 型 生 物治 疗药 物。抗体偶联药物 由抗体、具有 一 定细 胞 毒性 的 药物 和连 接子 三 部分 组 成，是一 种利用 抗体对 特定抗 原的精准 识别，将药物 递送到 目 标细胞的 靶向疗法。抗体和在 肿瘤细胞 相关抗 原结合 之后，形成ADC-抗原 复 合物，进一步被 肿瘤细 胞内化，在内 体、溶酶 体中连 接子断 裂或抗 体 被消化，释放细胞毒性药物，通过 损 伤DNA 或者抑制微 管蛋白的 合成促 使细胞 死亡，产 生旁观 者效应 损伤邻 近的肿瘤 细胞。与传 统 的细 胞 毒性 药 物相 比，ADC 具有靶向性强、毒副 作 用小 等 优势，精准 的将 小分 子 细胞 毒 性药 物 递送 至肿 瘤细 胞，从而 实现 肿 瘤特 异性 杀伤 效 果，减 少对正 常 细胞的毒 性损伤，在临床上 展现较 好的治 疗潜力。4 资料来源：ADC药物的抗体组成及其作用靶点研究进展，平安证券研究所ADC 药物的结构示意图及其生物学特性ADC药物体内发挥精准靶向治疗示意图1.2 选择什么抗体：组 织特异性强、抗原稳定性高、抗原高效内 化 等 目前获批ADC 药物针对的靶抗原主 要是癌细胞过表达 的特异性蛋白，包 括实体瘤中靶点HER2、Trop2、Nectin5 和EGFR，以及 血液 恶性 肿瘤 靶点CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA 和CD79b。在肿 瘤学 和免 疫 学基 础 研究 的推 动下，ADC 靶抗 原 的选 择已 逐渐 从 传统 的 肿瘤 细 胞 抗原 扩展 至肿 瘤微环境的靶 标。5 资料来源：医药魔方，平安 证券研究所 注：图表数据单位为个。全球ADC 在研管线前十大靶点分布情况全球ADC 在研管线所处临床阶段全球ADC 在研管线适应症布局情况1.3 选择什么连接子：从“可裂解”-“不可 裂解”-“更好裂解”第一代ADC 药物采用可裂解连接 子，稳定 性较 差且 毒性 药物 易脱 落。第一代ADC 药物以Mylotarg 为代表使用的是酸 敏感腙键和GSH 敏感二硫键的可裂解连 接子，Mylotarg 是2000 年首 款 在美 获批 上市 的ADC 药物，由于连接 子不够 稳定，毒性 药物 较易 脱 落，加 之当 时ADC 制 备技 术存 在局 限，抗体偶联 率（Drug-to-Antibody Ratio，DAR）低等 因 素导 致 疗效 不 足，该 药物于2010 年撤市，改进 给 药策 略 后该 药 于2017 年 重获市场 认可。第二代ADC 药物改进连接子设 计策略，以不可 裂解连接子及可 切割连接子为 主。第二代不可 裂解连接子以2013 年获批的恩美 曲妥珠单抗为代表，连接子为N-琥珀 酰 亚胺 基-4-（N-马来 酰亚 胺 甲基）环己烷-1-羧酸酯（SMCC），不可 裂解 的 连接 子在 血液 循 环和 肿 瘤细 胞 内 都不 会发 挥断 裂，通常不能 发挥旁 观者效 应且具 有较长 的半衰 期。第三代ADC 药物多采用肽连接 子，且采用定点 偶联技术提高药 物抗体比（DAR）的均一性。在第三代ADC药物中肽连接子的 应 用遍地开花，肽类的连接子 可在细胞 内溶酶 体的酶 催化下迅 速裂解，肽类 连接子 相当于一 个加固 型的“活结”，不会 轻 易断 裂，而是 到达 预 定 终点 肿瘤 组织，进入肿瘤细胞内方发生断裂释放药物。如2019年获批上市的Padecev 采用的是缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子（Val-Cit），2020 年获批上市的Trodelvy 采用的 是丙氨酸-丙 氨酸 二 肽连 接子（Ala-Ala），上 述这 类二 肽连 接 子通 常 与对 氨 基苄 基氨 基甲 酸 酯（PABA）和马 来酰亚胺（MC）间隔子 结合 使用，以获得更好的 组织蛋白酶 结合能力和 更好的血浆稳 定性；2019 年Enhertu 获批上 市，甘氨酸-甘 氨酸-苯丙氨酸-甘 氨酸（MC-GGFG-AM）四肽连接子首 次得到应用，研究 表明Enhertu 具有 优异 的血 液循 环 稳定 性且 血液 清除 率低。除了倾向 选择肽连接子 上，第三代ADC 在偶联策略 上采用 定点偶 联技术，获批 的Enhertu、Padcev、Trodelvy 均是 采 用定 点 偶联 技 术获 得。6 资料来源：Linkers:An Assurance for Controlled Delivery of Antibody-Drug Conjugate，平安证券研究所1.3 选择什么连接子：从“可裂解”-“不可 裂解”-“更好裂解”7 资料来源：Linkers:An Assurance for Controlled Delivery of Antibody-Drug Conjugate，平安证券研究所ADC 连接子分为可裂解和不可裂解两大类可裂解连接子列举ADC 连接子1.4 选择什么毒素：高 效、低毒、稳 定、克服耐药 性等 选择何种Payload 对于决定ADC 药物疗效发挥着关 键作用，理想的payload 应具有足够的毒性、低免 疫 原性、高稳定性和 可修 饰的功能基团。常见的ADC payload 包括 微管 蛋白 抑 制剂 和DNA 损伤剂，其中 微管 蛋 白抑 制 剂占 临 床开 发 的ADC 药物 一半 以 上。ADC 药物 已经 历了 三代 革新，第一代ADC 药物payload 以甲氨蝶呤、长春 花 碱、阿霉 素等 传统 化疗 药物 为主，主要 缺陷 在于 对癌 细胞 毒性 不足、缺 乏肿瘤选 择性、在靶细胞 内蓄 积率 低、疗效 甚至不 如母体 载荷；第二代ADC 药物payload 主要以微管蛋白抑制剂（DM1、DM4、MMAE、MMAF 等）为主，其药 效 比传 统化 疗药 物 高出100-1000 倍，单独用于杀灭肿瘤时毒副作用严 重，然而 这些 高 细胞 毒性 化合 物是ADC 的理想payload，通过破坏肿瘤细胞的骨架 结构和干扰有 丝分裂来 杀死肿瘤细胞，对于 分裂活 跃的肿 瘤细胞 非常有 效，然 而对 于 静态 癌 细胞 效 果较 差。第三代ADC 大多选择可以靶向 整个细胞周期的DNA 损伤剂（喜树碱 类、SN38、Dxd 等）作为payload，通过双链断裂、烷基化、嵌合和交联来破坏DNA 结构，从 而杀 死 肿瘤 细 胞。8 资料来源：Antibody-drug conjugates:Recent advances on payloads，平安证券研究所三代payload 演变1.5 治疗实体瘤ADC 产品详况（重 点上市及在研 项目）9 资料来源：医药魔方，平安证券研究所商品名 企业 Antibody linker payload DAR FDA 获批 国内阶段 适应症（中）医保 医保价格年治疗费用/万元恩美曲妥珠单抗Kadcyla/赫赛莱/T-DM1罗氏 HER2 不可裂解硫醚键 DM1美登毒素衍生物 3.52019年5月 2020 年1月上市 早期HER2+乳腺癌non-PcR 患者2023 年3580 元/瓶/100mg11.52013年2月 2021 年6月上市2L HER2+乳腺癌德曲妥珠单抗EnhertuTM/DS-8201/优赫得AZ/第一三共HER2 可裂解四肽链拓扑异构酶1（TOP1）抑制剂DXd82019年12 月 2023 年2月上市2L HER 阳性乳腺癌2023 年底未进入医保-42.52022年8月 2023 年7月上市HER2低表达乳腺癌（IHC1+和IHC2+/ISH-）2021年1月 2023年12月上市受理2L 晚期胃癌/胃食管交界处癌2022年8月 2024年2月上市受理2L NSCLC维迪西妥单抗爱地希/RC48荣昌生物 HER2 可裂解半胱氨酸偶联 MMAE 4-2021 年6月上市3L HER2 过表达乳腺癌 2021年上市首年即进入医保3800 元/支/60mg27.36 2021 年12月上市2L mUC 18.24 戈沙妥珠单抗/Trodelvy/拓达维Gilead Trop2 可水解的CL2A连接子伊立替康的活性代谢物SN-387.6 2020年4 月 2022 年6 月3L TNBC2023年2 月 3L HR+/HER2-BC德达博妥单抗DS-1062/Dato-DxdAZ/第一三共Trop2 可裂解四肽链拓扑异构酶1（TOP1）抑制剂DXd42024 年4 月递交BLA，预计25Q1 下结论2024年3月上市受理3L HR+/HER2-mBC2024 年4 月递交BLA，PDUFA 是2024 年12月20 日国内3期2L非鳞状NSCLC（注：临床3期OS未获益)SKB264/MK-2870科伦博泰/MSDTrop2 2-甲基磺酰基嘧啶贝洛替康衍生物KL6100237.4-2023 年12上市受理3L TNBCPadcev/EV安斯泰来/SeagenNectin4 缬氨酸-瓜氨酸连接子 MMAE 42019年12 月 2023年3月申请上市用于PD-1/L1耐药并接受过含铂化疗Ia/mUC-2021年7月完全批准-同时还扩展了适应症，用于曾接受过PD-1/PD-L1治疗且不符合顺铂治疗的mUC2023年4月-联合帕博利珠单抗1L不适合接受顺铂化疗的Ia/mUC（vs SOC 化疗）9MW2821 迈威生物 Nectin4可裂解valine-citruline 二肽键MMAE 4-临床3期（2023年12 月首次公示，3期国内招募420人）与研究者选择的化疗相比对既往接受过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗的mUCPatritumabderuxtecanMSD/第一三共HER3 可裂解四肽链 Dxd 82023 年12月FDA BLA 受理，预计2024年6 月 PDUFA国内3期3L EGFR 突变NSCLCBL-B01D1 百利天恒 EGFR&HER3 AC连接子 喜树碱类衍生物ED04 8 临床1 期（非小细胞肺癌）国内3 期鼻咽癌、食管鳞状细胞癌、HR阳性乳腺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌目录C O N T E NT S1：ADC 药物精 准靶向治疗，抗体、连接子、毒素优化空 间大2：Enhertu 全面布局乳 腺癌适应症，引领HER2 ADC 在乳 腺癌价值挖掘3：Trop2 ADC 治疗三 阴性乳腺癌取 得突破性进展104：投资建议5：风险提示2.1 乳腺癌疾病介绍和 分型11 国 内乳 腺癌 存量 患者 数超200 万人，2022 年 新发 病 例数 达36 万人。Cancer incidence and mortality in china,2022 报 告显 示2022 年 我国 乳腺 癌新 发病 例 数达36 万人，在 女性 中新 发 病例 数仅 次于 肺 癌（2022 年女 性新 增肺 癌 患者 数40 万）。与 欧 美国 家不 同，中 国年 轻乳 腺癌 比 例更 高，发 病年 龄更 低，如 美 国乳 腺癌 的 中位 发病 年 龄为62-64 岁，40 岁 以下 的乳 腺癌 仅 占所 有乳 腺 癌的4.9%，而 在中 国 乳腺 癌的 中位 发 病年 龄约 为45-49 岁。与 年 长患 者相 比，年 轻乳腺 癌患者 复发转 移风险 较高，总体 生 存较 差，可能 与年 轻 乳腺 癌 的组 织 学分 级 更高 相 关。乳 腺癌 根据 分子 分型，可划 分为 激素 受体 表达 阳性HR+/HER2 受体 表达 阴性HER2-，HER2+（HR+/HR-）及TNBC（三 阴性 乳腺 癌）三大类（1）HR+/HER2-最普遍，占乳 腺 癌人 群比 例70%。早 期采 用 内分 泌治 疗 和化 疗；晚 期多 采用AI+CDK4/6 抑 制剂 治 疗；（2）HER2+（HR+/HR-）占乳 腺 癌人 群比 例 约15%，推荐HER2 靶向 治疗；（3）三阴 性乳腺 癌：人 群占比 约10%-15%左右，该乳 腺 癌亚 型 预后 差，且对 内分 泌 治疗 无 效，治 疗选择 相对有 限。乳腺癌临床分型及其对应占比资料来源：Deciphering breast cancer:from biology to the clinic，平安证券研究所2.2 乳腺癌的指南疗法12资料来源：2024版乳腺癌诊疗指南，平安证券研究所（注：TCbHP：多西他赛+卡铂+曲妥珠+帕妥珠；THP：紫杉醇类+曲妥珠+帕妥珠；TH：紫杉醇类+曲妥珠；AC：多柔比星+环磷酰胺；H：曲妥珠；P：帕妥珠。HER2 阳性乳腺癌术前新辅助治疗HER2 阳性乳腺癌解救治疗推荐意见HR+绝经后晚期内分泌解救治疗推荐 HER2 阳 性乳 腺癌：2024 版乳 腺癌 诊 疗指 南 新 辅助 治 疗 将TCbHP 方案（多 西他 赛+卡铂+曲妥珠+帕妥 珠）1A 级推 荐，THP*4 方案 由原 来的 级 推荐 调整 为 级推荐，这 一调 整 主要 基于 双靶 持 续抑 制被 认为 是HER2 阳 性 患者 治疗 的基 石，6 周 期的THP 方案 更 能确 保患 者接 受 足疗 程的 治疗；后续 解救 治 疗中 根据“曲妥 珠治疗 敏感”“曲妥 珠治 疗 失败”“TKI 治疗 失败”分层，在曲妥 珠治疗 失败中，T-Dxd 推 荐级别 调整为 级推 荐。HER2 低表 达乳 腺 癌：2024 年新 版 指南 新增HER2 低 表达 乳腺 癌 解救 指 南章 节，对于HR+/HER2 低表 达 划分 为CDK4/6 经治 和 未经 治，对于HR-/HER2 低表 达 一线治 疗参照TNBC，一线治 疗失败 后首选ADC 药物。HR+乳 腺癌 患 者：2024 年新 版指南 中强调 了分层 优于分 线，联 合优 于 单药 以 及CDK4/6 抑制 剂进展 后的多 重治疗。HR+/HER2 低表达解救治疗推荐2.3 乳腺癌适应症ADC 在研管线13资料来源：医药魔方，平安证券研究所 payload DS-8201 AZ&HER2 DxdHER2 HER2 HR 3&HER2 DM1HER2 HR 2 Trodelvy Gilead Trop2 SN38HR HER2 2 HER2 2 EV&Nectin4 MMAE HR 2 HER2 MMAEHER2 3 HER2 3 HR 3 patritumab deruxtecan/HER3-Dxd&Merck HER3 DxdHR 2 HER2 2 trastuzumab duocarmazine medac&Byondis HER2 HER2 HER2 1 HR 1 A166/HER2 HER2 Dato-Dxd AZ&Trop2 Dxd HR SKB264 Trop2 KL610023 HR 3 BAT8001 HER2 batansine HER2 3 BL-M07D1 HER2 Ed-04HER2 3 HER2 1 DB-1302/BNT323 BioNTech&HER2 P1003HER2 3 HR 3 HER2 3 SYA1501 HER2 MMAE HER2 3 ESG-401&Trop2 SN38 HR 3 KN026-ADC HER2 Top HER2 3 FS-1502 Iksuda Therapeutics;LCB;HER2 MMAFHER2 3 HER2 1 TAA013 HER2 DM1 HER2 3 anvatabart opadotin&HER2 Amberstatin269HER2 2/3 HER2 2 HR 2 SHR-A1811 HER2 SHR9265HER2 3 HER2 3 HR 2 MRG002 HER2 MMAEHER2 3 HER2 2 IBI-126;Sanofi;ImmunoGen(AbbVie)CEA DM4 HR 2 BL-B01D1 EGFR&HER3 Ed-04 HR 3 MM-302 Merrimack Pharmaceuticals HER2 HER2 2/3 2.4 首个HER2 ADC（恩美曲妥珠 单抗）获批早 期HER2 阳性乳腺癌辅 助治疗 早期HER2 阳性乳腺癌辅助治疗适应症（关 键临 床试 验KATHERINE 研究）2019 年5 月美国获批，2019 年12月欧盟获批，2020 年1 月国内获批：该临床3 期纳入1486 例新辅助治疗期间接受含曲妥 珠单抗和紫衫类 化疗，手术 后 仍有 残存 病灶 的HER2 阳性早期乳腺癌患者，随 机 分组分别接受恩美曲妥珠单 抗3.6mg/kg（n=743）或曲 妥珠单 抗6mg/kg（n=743），每3 周一 次，共14 个周期。结果 表明T-DM1（恩美曲 妥珠单 抗）组和 曲 妥珠 单抗组3 年无侵袭性疾病患者百分比分 别为88.3%和77%，无浸润性肿瘤复发生存率（iDFS）绝对差值为11.3%；针对新辅助治疗后 未达到pCR 的患者，T-DM1 强化 辅 助治 疗 对比 曲 妥珠 单 抗显 著 降低50%的复 发风 险；此 外相 较 传统 靶 向治 疗，T-DM1 增加了10%以上的绝 对获益。14资料来源：The New England Journal of medicine，恩美曲妥珠单抗医保说明书，平安证券研究所恩美曲妥珠单抗早期治疗HER2 阳性乳腺癌临床数据2.4 首个HER2 ADC（恩美曲妥珠 单抗）获批二线治疗HER2+乳腺癌 二线 治疗 晚期HER2 阳性乳 腺癌适 应症（关 键临床 试验EMILIA 研究）2013 年2 月在美 获批，2021年6 月国内获批：该临 床3 期将991 名HER2 阳性晚期乳腺癌患 者随机分 配至T-DM1 治疗 组 或拉 帕替 尼加 卡 培他 滨 组，这些 患者 之 前曾 接 受过 曲 妥珠 单抗 和紫 杉 烷类 药 物化 疗，主要 终点 是PFS 和OS。研究表明 独立审 查评估T-DM1 组mPFS 为9.6 个月，拉 帕替 尼 联合 卡 培他 滨 组为mPFS 为6.4 个月；两 组mOS 分别为30.9 和25.1 个月。15资料来源：The New England Journal of medicine，平安证券研究所恩美曲妥珠单抗二线治疗HER2 阳性乳腺癌临床数据2.5 DS-8201 头对头对比恩美曲妥珠单 抗，获益优势 显著 2019 年12月FDA 获批DS-8201 三线治疗HER2 阳性（IHC 3+或IHC 2+/原位杂交（ISH）+）乳腺癌，2022 年V1 版NCCN 指南已将Enhertu（DS-8201）列为HER2 阳性、复发不可切除或 期 乳腺癌二线治疗 的首选方案；2023 年2 月国 内获 批上 市 单药 治疗 既往 接 受过 一种 或一 种 以上 抗HER2 药物治疗的不可 切除或 转移性HER2 阳性 成人 乳腺 癌 患者。基于DESTINY-Breast01 研究，2019 年FDA 批准DS8201 用于HER2 阳性 乳腺 癌 后线 治疗：该注 册性2 期临 床入组184 名HER2+乳腺癌 患者（之 前接受过=2 次抗HER2 治疗），主要 终 点是ORR，次要 终点 包括DOR 和PFS，结果 表 明ORR 为60.3%，包括4.3%的完 全缓 解 率（CR，n=8）和56%的部分缓 解率（PR，n=103），中位PFS 为16.4 个月，中位DoR 为14.8 个月。基于DESTINY-Breast03 研究（首 个头 对 头对 比ADC 药物T-DM1），FDA 正式批准DS-8201 的二线 适应症：该 临床 旨在头 对头比较T-Dxd（n=261）与T-DM1（n=263）的疗效，结果表明T-Dxd 和T-DM1 组中位PFS 分别为28.8 vs 6.8 个月（HR=0.33），12 个月无进展生存率分别 为75.2%vs 33.9%，24 个月无 进展生 存率分 别为53.7%vs26.4%，两组中位OS未达 到。16资料来源：ENHERTU 官网，THE LANCET，平安证券研究所DESTINY-Breast01 数据DESTINY-Breast03 数据2.5 DS-8201 治疗HER2 低表达乳腺癌2022 年在美获批上市 2022 年8 月DS-8201 治疗HER2 低表达（IHC 1+或IHC 2+且原位杂交（ISH）-）乳腺癌在 美获批 上市，2023年7 月国内获 批上市。DESTINY-Breast04研究聚焦HER2 低表达（HER2-low 和HER2-zero）领域，结果 显 示与 标准 治疗 相 比，无论HR状态如何，患者的PFS 和OS均有统计学显著和临床意义显著的 获益，且总 体安 全可 控：该试验旨 在评估T-Dxd（5.4mg/kg）与医生选择的化 疗（卡培他滨、艾日 布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型 紫杉醇）对已接 受过一种或两 种化疗方案的不 可切除和/或转移性HR阳性或HR 阴性HER2 低表达乳腺癌 患者的疗效和安全性，试验含494 名HR 受体阳性患者（=1%的肿瘤细胞核对雌 激素或孕激素受 体有免疫反应）和63 名HR 受体阴性患者，这与HER2 低表达乳腺癌中观察到的 受体亚型 比例大 致相比，患者按 照2：1 的比 例 随机 分配 至T-Dxd 组和医生 选择的 化疗组。结果显 示（1）在HR+队列，T-Dxd 组和 化 疗组mPFS 分别为10.1 vs 5.4 个月；HR-队列，T-Dxd 组和 化疗 组mPFS 分别 为8.5 vs 2.9 个月；所有患者群体，T-Dxd 组和化疗 组mPFS 分别为9.9 vs5.1 个月。（2）在HR+队列，T-Dxd 组和化疗组mOS 分别为23.9 vs 17.5 个月；HR-队列，T-Dxd 组和化疗组mPFS 分别为18.2 vs 8.3 个月；所有 患者群体，T-Dxd 组和化疗组mPFS 分别为23.4 vs 16.8 个月。17资料来源：The New England Journal Of Medicine，平安证券研究所2.5 DS-8201 治疗HER2 低表达乳腺癌2022 年在美获批上市18资料来源：The New England Journal Of Medicine，平安证券研究所DS-8201 治疗HER2低表达乳腺癌临床疗效数据DS-8201治疗HER2 低表达乳腺癌安全性数据2.5 DS-8201（T-Dxd）后续针对乳腺 癌开展的系列 临床19资料来源：clinical trial，第一三共官网，平安证券研究所药物 具体描述 人数 实验代称 临床阶段 首次 公示 日期DS-8201第一 部分 包括7 个队 列（膀 胱尿 路 上皮 癌、胆 道 癌、CC、子 宫 内膜 癌、卵 巢 癌、胰 腺癌 和 罕见肿 瘤）；第二部分 包括5 个队 列：HER IHC 3+的任 何肿 瘤 类型（不包 括 乳腺 癌、胃 癌 和结 直 肠癌）；HER IHC 2+/ISH+的任何肿 瘤类型（不包 括乳腺 癌、胃 癌和结 直肠癌）；HER2 IHC 2+或1+子宫 内膜 癌；HER2 IHC 2+或1+卵巢癌；HER IHC 2+或1+宫颈癌n=468 DESTINY-Pantumor02 2 期 2020 年8 月DS-8201患者 接受 过=2 线内 分泌 治 疗+/-靶向 治疗 后 疾病 出 现进 展 的HR+/HER2 BC 患者（chemo free），相比Breast04 更前线n=866 DESTINY-Breast06 3 期 2020 年7 月DS-8201 1L T-Dxd 联合 或 不联 合 帕妥 珠 单抗 vs 紫杉烷+曲妥珠 单抗+帕妥 珠单抗 n=1156 DESTINY-Breast09 3 期 2021 年4 月DS-8201T-Dxd vs T-DM1 在HER2 阳性BC 在接受 适当的 新辅助 治疗（曲妥珠 单抗+帕妥 珠单抗+化 疗）后未达到 完全缓 解n=1600 DESTINY-Breast05 3 期 2020 年12 月DS-8201新辅 助治 疗高 风 险HER2 阳性早 期乳腺 癌，患 者随机 分至三 组：T-Dxd 单药；T-Dxd 继而THP（曲妥珠+帕 妥珠+多西 他塞）；ddAC-THP。n=912 DESTINY-Breast011 3 期 2021 年10 月DS-8201 后续针对BC开展的临床试验2.6 Trodelvy（Trop2 ADC）治疗HR+/HER2-BC 于2023 年在美获批 上市 2023 年2 月FDA 批准 戈沙 妥 珠单 抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy）用于 接 受过 内分 泌治 疗 及至 少2 种针 对转 移 性疾 病 全 身治 疗的 不可 切除或转移性HR+/HER2-乳腺癌 患者。TROPiCS-02 关键3 期研究：该研究入组了543 例接受过内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂和2-4 线化疗的HR+/HER-晚期乳腺癌患者，随机1：1 分配至接受Trodelvy 或医生选定的化疗（卡培他滨、长春瑞 滨、吉西他滨、艾 立布 林），主要 终 点为PFS。研究表明Trodelvy 治疗组 和化疗组中位总生存OS 分别为14.4 vs 11.2 个月（HR=0.79），中位无进展生存PFS 分别为5.5 vs 4 个月（HR=0.66），第一年无进展生存期数 据Trodelvy 组是化疗组的3 倍（21%vs 7%），基 于该3 期临 床，Trodelvy 被证 实 可为 内 分泌 治 疗失 败 患者 带 来PFS 和OS 双重获 益的Trop2 ADC。20资料来源：THE LANCET，平安证券研究所TROPiCS-02临床3 期疗效数据TROPiCS-02临床3 期安全性数据2.7 Dato-Dxd（Trop2 ADC）治疗HR+/HER2-BC 国内申请上市 2024 年3 月16 日CDE 正式受 理第一三 共&AZ联合开发的Trop2 ADC 德达 博妥 单抗（datopotamab deruxtecan，Dato-Dxd）新药 上 市申 请，用于治疗既往在不 可切除或 转移性 疾病阶 段接受过 系统治 疗的HR 阳性、HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的不 可切 除或 转 移 性乳 腺癌 成人 患者。TROPION-Breast01 关键3 期确证性临床：试验入 组700 名患者随机1：1 分配至治疗组和研究者选 择的化疗组，主 要临床终点为PFS 和OS。结果表明经BICR 评估的Dato-Dxd组和 研究 者 选择 的 化疗 组 中位PFS 分别为6.9 vs 4.9 个月，ORR分别为36.4%vs 22.9%，OS 数据尚未 成熟。21资料来源：AZ 官网，平安证券研究所TROPION-Breast01 临床3期数据2.8 科伦博泰MK-2870/