20240513_国金证券_医药健康行业合成生物学深度报告：紧跟下游重磅品种突破兼顾上游技术进步_33页.pdf

敬请参阅最后一页特别声明 1 不是你吗 合 成 生 物学：异 军突 起的 交叉 学科，有 目标 的改 造、设计 合成 生命 体。合成生物学（Synthetic Biology）是设计和建造新的生物部件、设备和系统，以及重新设计现有的自然生物系统，以达到特定实用目的的学科。这门新兴学科天然具备工程学科特点，所以有时候称之为工程生物学。这个强科技属性的行业每次都是伴随着理论创新和新技术的产生而取得重大突破。合成生物学的各个核心技术环节也与生命科学前沿研究存在密切联系，技术快速迭代。合 成 生 物学 在医 药、化工、能源 等领 域存 在巨 大的 应用 价值，可为 手性 药物 以及 天然 产物 提高 高效、低成 本的 生产路 径；可用 于解 决石 油资 源日 益耗 竭以 及石 油加 工中 带来 的环 境污 染等 问题；可用 于合 成生 物能 源缓 解石 油依赖压力；同时合成生物农业推广有望加速粮食增产和助力稀缺营养物质合成生产。政 策 端：海外 各 国政 府积 极推 进合 成生 物学 发展，国内 政策 红利 助力 产业 发展。各国政府积极响应生物技术发展，相关 政策 频出。国内 早在 2011 年国 家科 技部 在“十 二五”生物 技术 发展 规划 中提 及，生物 技术 是国 际科 技发展的主要推动力，并将合成生物学技术列为重 点需要突破的核心关键技术之一。2024 年国务院政府工作报 告 中再 次提 及，要加 快发 展新 质生 产力，加快 前沿 新兴 氢能 新材 料、创新 药等 产业 发展，积极 打造 生物 制造、商业航天低空经济等新增长引擎。合 成 生 物 学的 核 心技 术是 底盘 细胞 的 构建 和生 产规 模 的 放大。现在合成生物学的起点通常利用基因工程技术对特定的细胞进行改造，使其具有合成某种特定物质的能力，随后将细胞进行扩大培养，之后发酵等工艺进行大 规模的 生产。原有 的发 酵技 术基 础上，通过 加入 系统 生物 学技 术、合成 生物 学技 术、信息 与人 工智 能技 术、先进 材料技 术等，实现 新一 代发 酵工 程技 术 的智 能、节约 和高 效。尤其 是 AI 技术的发展加速了新一代发酵技术的落地。上游使能技术平台：关注“DNA 合成”及“高 通量 测试”环节：合成 生物 学的 上游 使能 技术 开发 涉及 设计、构建、测试和学习四个环节。具备底层技术优势的公司在服务研发过程中积累了大量的 DNA 合成与生物元件设计方面的经验，构建的研发信息数据库能够为中游及下游企业提供更简便、准确的服务。中游：技术领先是立身之本，同时关注有向下游延伸潜力的公司。下游产业化应用：关注大单品选品的成长性及产业化前景。我们积极看好合成生物学未来的发展前景以及 在医 药、化工、能源 等领 域应 用带 来的 商业 价值，建议 关注 上游 技术的开发和进步，以及下游拥有高成长性的合成生物学品种以及产业化能力的标的。具体到产业投资方面，下 游已经取得工业化、商业化生产突破的品种尤其值得重点关注。重点标的：川宁生物、华恒生物、华东医药、凯赛生物、华熙生物等。产业化进度不及预期风险、原材料成本波动的风险、行业监管政策变化的风险、市场竞争加剧的风险。行业深度研究 敬请参阅最后一页特别声明 2 内容目录 合成生物学：异军突起的交叉学科，有目标的改造、设计合成生命体.5 合成生物学的跨越发展由生命科学技术的进步驱动.5 合成生物学在 医药、化工、能源等领域存在巨大的应用价值.7 合成 生物学可为手性药物以及天然产物提高高效、低成本的生产路径.8 合成生物学在化工领域应用广泛，相比传统石油化工生产路线优势明显.9 生物燃料低碳环保，虽离产业化仍有距离但发展趋势清晰.10 合成生物学应用多方位提高粮食产量，为稀缺营养物质提供廉价替代的可能.12 政策端：海外各国政府积极推进合成生物学发展，国内政策红利助力产业发展.13 美国：合成生物学的领跑者，总统行政令推动生物技术发展.13 欧洲：主要大国持续加强生物技术政策驱动.14 中国：生物技术的发展及应用逐步被纳入国家战略计划.15 合成生物学核心技术：构建底盘细胞和放大生产规模.15 发酵技术升级助力合成生物产品产业化.18 上游使能技术平台：关注“DNA 合成”及“高通量测试”环节.20 设计：部分为海外公开数据库查询便捷，测序国内较为成熟.20 构建：DNA 合成价值量较高，基因编辑较为成熟.21 测试:高通量、自动化平台测试及筛选中外差距较大.21 学习：AI 赋能数据分析国外领先，但仍处发展早期阶段.21 中游：技术领先是立身之本，同时关注有向下游延伸潜力的公司.21 下游产业化应用：关注大单品选品的成长性及产业化前景.23 大宗发酵产品.23 可再生化学品与聚合材料.24 精细与医药化学品.25 天然产物.25 投资建议.26 重点标的.26 川宁生物：管线丰富的研发&生产一体化合成生物学企业.26 华恒生物：丙氨酸龙头，丁二酸等新产品有望持续上市.27 华东医药：工业微生物深耕多年，产业化资源丰富.28 凯赛生物：长链二元酸龙头.29 华熙生物：全球透明质酸行业龙头，研产销一体全产业链平台.29 花园生物：维生素 D3 产业链不断完善.30 风险提示.31 WUFUyRnQsRqRrPnOtOsNrQ7NcM7NoMmMpNtPfQpPmRkPoPnQ6MrRwPwMpNrRvPpPqM行业深度研究 敬请参阅最后一页特别声明 3 图表目录 图表 1：合成生物学融合多门学科.5 图表 2：合成生物学发展的不同阶段及进展.6 图表 3：合成生物学行业产业链.7 图表 4：合成生物学蕴含着巨 大的商业价值.7 图表 5：多种手性胺类药物前体均可通过生物法合成.8 图表 6：多种手性醇类药物前体均可通过生物法合成.8 图表 7：紫杉醇工业化生产前体巴卡亭 III 生物合成过程.9 图表 8：当前多种化工原料可通过生物法生产.9 图表 9：生物合 成法合成 1,3-丙二醇相比传统石化制造路线优势明显.10 图表 10：合成生物能源.10 图表 11：生物能源与合成生物能源发展历程.11 图表 12：未来 5-15 年合成生物能源发展方向与目标.11 图表 13：生物燃料市场规模.12 图表 14：全球生物燃料市占 率.12 图表 15：合成生物学在农业上的应用.13 图表 16：美国部分合成生物学相关政策梳理.14 图表 17：欧洲部分合成生物学相关政策梳理.14 图表 18：国内部分合成生物学相关政策梳理.15 图表 19：底盘细胞构建涉及的设计-构建-测试-学习（DBTL）循环.16 图表 20：因技术进步基因测序成本大幅下降.16 图表 21：华大智造的 BGISEQ 与国外典型的二代测序平台相比多种参数相当.17 图表 22：真迈生物的三代技术平台拥有优秀的准确率.17 图表 23：DNA 合成技术发展历程.17 图表 24：CRISPR-Cas9 相比前两代提升明显.18 图表 25：合成生物学解决方案.18 图表 26：发酵工程发展历程.19 图表 27：现代发酵工艺的组成.19 图表 28：典型发酵罐系统示意图.19 图表 29：合成 生物学上游使能技术中外差距对比.20 图表 30：代表型上游技术企业收入规模.20 图表 31：Zymergen 生物制造平台实现产品研发及转化的“三步走”.22 图表 32：Zymergen 规划中覆盖三大领域的十个产品管线.22 行业深度研究 敬请参阅最后一页特别声明 4 图表 33：Zymergen 在宣布 Hyaline 商业化受阻后股价腰斩.23 图表 34：大宗发酵产品合成生物制造新进展.23 图表 35：全球丙氨酸市场需求量（吨）及增速（%）.24 图表 36：发酵法生产丙氨酸拥有显著的成本优势.24 图表 37：可再生化学品与聚合材料合成生物制造新进展.24 图表 38：芳香族化合物合成生物制造新进展.25 图表 39：我国天然产物合成生物制造进展.26 图表 40：锐康生物产品管线产业化进度.27 图表 41：华恒生物产品下游应用场景.28 图表 42：凯赛生物主要品种定义、应用及公司相关布局.29 图表 43：华熙生物六大研发平台.30 图表 44：公司规划的产品结构发展路线图.31 G9NThWyxka9hF37rG8YDTpKvZxvDHl7CnYBIQwX/6MOojtMi8utYae/f27zHJlSh 行业深度研究 敬请参阅最后一页特别声明 5 合成生物学是一门涉及多学科多技术的实用型学科，根据 自然 杂志定义，合成生物学（Synthetic Biology）是设计和建造新的生物部件、设备和系统，以及重新设计现有的自然 生物 系统，以达 到特 定实 用目 的的 学科；根据 赵国 屏院 士在 关于 合成 生物 学发 展的 文章中（生物工程 学报，2022,25(11):4001-4011），对合 成生 物学 的定 义阐 述，另结 合李玉娟 等在 合成生物学发展脉络概述 一文 中的 表述（中国生物工程杂志,2024,44(1):52-60），我们 可以 认为 合成生物学是一个多学科交叉的领域，它以 生 物科 学为 基础，融合医学，化学，物理，数学，计算 机等 学科，采用 工程 科学 的核 心研 究理 念，对生 命体 进行有目标的改造，设计甚至重新合成，以此来揭示生命运行规律。图表1：合 成 生 物 学融 合 多门 学科 来源：PLOS，国金证券研究所 这门新兴学科天然具备工程学科特点，所以有时候称之为工程生物学。它的内涵由学术研究出 发，自然 迈向 应用 产业 之路，并在 加速 向绿 色制 造、健康 医药、农业 生产、环境 保护、生物安全等领域渗透和应用。合 成 生 物学 的跨 越发 展由 生命 科学 技术 的进 步驱 动 1953 年沃森和克里克发现 DNA 双螺旋结构(1953)，生物 学进 入了 真正 的分 子时 代；1960-1980 年代实现蛋白质和核酸的人工合成，合成生物学有了最初期的实践操作；而2000 年后随着人类基因组学和分子生物学理论技术的不断成熟，合成生物学作为一个学科逐步成型；而 2010 年后随着基因编辑、机器学习和人工智能方面的技术取得突破，合成生物学的发展正式进入快车道。行业深度研究 敬请参阅最后一页特别声明 6 图表2：合 成 生 物 学发 展 的不 同阶 段 及进 展 来源：中国科学院院刊，国金证券研究所 总结以上合成生物学的发展过程可以发现，这个强科技属性的行业每次都是伴随着理论创新和新技术的产生而取得重大突破。合成生物学的各个核心技术环节也与生命科学前沿研究存在密切联系，技术快速迭代。基因 合成 技术：合成生物学的基础，涉及 DNA/RNA 的合成。基因编辑技术：如 CRISPR-Cas9，允许科学家精确添加、删除或替换生物体基因。高通量筛选和基因测序技术：自动化的高通量技术能够快速 筛选和鉴定 合 成 生 物 学构建的有效性。蛋白质设计技术：计算机辅助，AI 机器学习帮助预测和筛选特定功能蛋白质。生物信息学：利用计算方法分析和解释生物数据，搭建序列到结构和功能的桥梁。合成基因回路：设计能够控制基因表达的复杂回路，类似电子工程中的电路。代谢工程和途径重构：通过修改生物体的代谢途径来增强其生产特定化合物的能力。细胞 工厂 构建：通过 将特 定的 遗传 回路 和代 谢途 径整 合到 底盘 细胞 中，可以 构建 出能够生产药物、生物燃料或其他有用化合物的“细胞工厂”。生物反应器和发酵技术：生物反应器提供了适宜的环境条件，以支持细胞工厂的生长和产物的合成，可以大规模生产合成生物学产品。根据合成生物学中用到的相关技术，可以将合成生 物学产业链分为上中下游环节：上游-底层技术型，主要集中在基因合成编辑测序等相关核心技术以及组学数据分析解读这方面。国外代表性公司如 Twist Bioscience，Synthace 和 Benchling；国内代表性企业如华大智造，金斯瑞生物科技和苏州泓迅。中游-平台 型，中游 为生 物体 设计 开发 类的 通用 型平 台。国外 代表 性公 司如 Codexis，Cysbio 和 Ginkgo Bioworks；国内代表性公司如蓝晶微生物，恩和生物和弈柯莱。下游-应用型，下游主要是产品生产应用型，广泛涵盖到了人类生活的方方面面，包括医 药，化工，食品，农业等。国外代表性公司如 Moderna，CRISPR 和 Impossible Foods；国内代表性公司如川宁生物，华熙生物，华恒生物，凯赛生物，梅花生物，昊海生科，欣贝莱生物，巨子生物等。行业深度研究 敬请参阅最后一页特别声明 7 图表3：合 成 生 物 学行 业 产业 链 来源：各公司官网，2024 中国合成生物学产业白皮书，中商产业研究院，国金证券研究所 根据麦肯锡2021：定义未来的 13 个趋势 从 理 论 上 讲，全球 经济 中 多达 60%的实体 材 料 都 能 利 用生 物技 术生 产。合成 生物学应用潜力巨大，在实际应用中的核心战略意义是：1.替代传统以石油为终端原料的合成路线，以减少对石油的消耗和环境的污染，这对于传统化工、能源领域尤其重要；2.对部分使用化学合成较为困难的重要产品提供一种成 本更 低、产量 更高、更为 简便、环境 更加 友好 的生 产路 径，这点 尤其 体现 在医 药生 产和农业领域。值得一提的是，我国“十四五”规划和 2035 年远景目标纲要中更是明确将合成生物学列为科技前沿领域之一，这体现了国家对这一学科的重视。图表4：合 成 生 物 学蕴 含 着巨 大的 商 业价 值 行业深度研究 敬请参阅最后一页特别声明 8 来源：中国合成生物学产业白皮书 2024，国金证券研究所 合 成 生 物学 可为 手性 药物 以及 天然 产物 提高 高效、低 成本 的生 产路 径 手性小分子药物和天然产物的生产是合成生物学在医药领域的重要应用场景：手性药物是医药化学品的重要组成部分，在 2022 年全球销售额排位前 200 名的小分子药物中，60%以上是手性小分子药物。目前，通过化学法合成手性医药化学品存在诸如合成步骤复杂或难以合成、催化剂昂贵且易中毒失活、产品 ee 值低等问题。相比之 下，采用 生物 催化 具有 条件 温和、环境 友好、高效、高选 择性 等优 势。目前 合成生物学已在多个重磅手 性药物的合成中取得突破，其中国内 企业弈柯莱 生 物 科 技 已成功利用生物法实现 DPP-4 抑制剂西他列汀，HIV 药物度鲁特韦中间体的合成，根据BCG 咨询的数据，2021 年弈柯莱生物科技的收入达 3.3 亿元，毛利 率和 净利 率分 别 为37%和 9%。图表5：多 种 手 性 胺类 药 物前 体均 可 通过 生 物法 合成 图表6：多 种 手 性 醇类 药 物前 体均 可 通过 生 物法 合成 来源：合成生物学在医药领域的应用进展，国金证券研究所 来源：合成生物学在医药领域的应用进展，国金证券研究所 天然产物一直是潜在的先导药物的重要来源,据统 计，在近 40 年获批上市的药物中，天然产物及其衍生物占 1/4。过去来源于植物的天然产物主要依赖传统的植物 提 取方式 进行 生产，成本 高、周期 长，部分 植物 来源 的天 然产 物还 面临 植物 生长 缓慢，且提取难度较大的问题，难以满足社会发展的需求。利用微生物发酵技术可以突破植物资源 限制，环境 友好、生产 速度 更快、易于 大规 模生 产。此前 青蒿 素、吗啡、奥利 司他、长春 新碱、血管 紧张 素 II 等多种经典药物的微生物发酵法路线均已打通。此外，近期重磅抗癌药紫杉醇的生物合成的也取得了重要的突破。2024 年来自中国的科学家团队鉴定出了紫杉醇生物合成途径中缺失的关 键反 应酶，解析 了紫 杉 醇 工 业 化 生产前体巴卡亭 III 生物合成的过程，为利用合成生物学的手段实现紫杉醇的高效合成迈出了关键的一步。行业深度研究 敬请参阅最后一页特别声明 9 图表7：紫 杉 醇 工 业化 生 产前 体巴 卡 亭III 生物 合成 过程 来源：Characterization and heterologous reconstitution of Taxus biosynthetic enzymes leading to baccatin III，国金证券研究所 合 成 生 物学 在化 工领 域应 用广 泛，相比 传统 石油 化工 生产 路线 优势 明显 目 前 绝 大 多数 化 工材 料的 终端 原材 料 是石 油，而合 成生 物学 可用 于解 决石 油资 源日 益耗竭 以 及 石油 加工 中带 来的 环境 污染 等问 题。除此 以外，合成 生物 技术 还可 以合 成传 统 化 工工艺不能合成的新材料，是一种生产绿色、条件温和且原料广泛的新工艺。目前通过基因工程改造得到的大肠杆菌和谷氨酸棒状菌已被广泛用于 PHA、PHB、PLA、戊二 胺、丁二 酸等传统化学制品的生产。图表8：当 前 多 种 化工 原 料可 通过 生 物法 生 产 来源：合成生物学在化工新材料领域的应用及展望，国金证券研究所 行业深度研究 敬请参阅最后一页特别声明 10 1,3-丙二 醇是 一 种重 要的 化工 原料，广泛 应用 于聚 酯、聚醚、聚 氨酯，以及 涂料、去污 剂、黏合 剂等 的合 成。过去使用甘油作为原料生产 1,3-丙二醇的理论最大转化 率只有 0.75 mol/mol，致使生成成本过高。杜邦公司首次设计并创建了以葡萄糖为原料的生物合成途径，该途径的底物转化率可达到 0.83 mol/mol。基于这一技术，杜邦公司建立了年产4.5 万吨1,3-丙二醇的产业化生产线。在提高底物转化率的同时，与传统石化制造路线相比，生物法1,3-丙二醇技术的能耗降低40%，CO2 排放减少40%。图表9：生 物 合 成 法合 成 1,3-丙二 醇相 比传 统 石化 制造 路 线优 势 明显 来源：华经情报网，国金证券研究所 生 物 燃 料低 碳环 保，虽离 产业 化仍 有距 离但 发展 趋势 清晰 生物燃料是以农林废物资源、城市有机垃圾资源等为原料，再通过合成生物技术生产获得的产品，生物燃料具体包括 生物乙醇、生物柴油、高级醇等生物液体燃料、生物沼气(甲烷)、生物氢气及生物电等。生 物 燃 料低 碳环 保，且是 各国 能源 安全 的重 要选 择。与化石能源相比，生物燃料具 有可再 生性、低污 染性，且生 物燃 料的 利用 可以 帮助 人们 实现 碳中 和目 标。因此，世 界各国均把发展生物燃料视为保障经济发展、能源安全和环境质量的重要战略选择。图表10：合 成 生 物 能源 来源：合成生物能源的发展状况与趋势，国金证券研究所 生 物 燃 料历 史悠 久，合成 生物 学兴 起推 动其 快速 发展。早在19 世纪 后期，生物 沼 气和生物乙醇实现了工业化的生产；之后在 19 世纪 70 年代爆发的石油危机导致生物能源发展被广泛关注，客观上加速了各类生物能源研发及产业应用；2000 年以来，随着全球对可持续发展的关注叠加合成生物学逐步兴起和发展，包括纤维素乙醇、高级醇、脂肪 烃、生物 沼气、生物 氢和 生物 电在 内的 新一 代合 成生 物能 源技 术逐 步发 展。生产方法 菌种 底物（原料）产量（g/L）生产速率（g/(L-h）底物转化率（mol/mol)天然合成 部分微生物 甘油/0.75生物合成-杜邦公司 大肠杆菌 葡萄糖 135 3.5 0.83生物合成-清华大学团队 谷氨酸杆菌 葡萄糖 110.4 2.3 0.99行业深度研究 敬请参阅最后一页特别声明 11 图表11：生 物 能 源 与合 成 生物 能源 发 展历 程 来源：合成生物能源的发展状况与趋势，国金证券研究所 合 成 生 物能 源离 产业 化仍 有距 离，但趋 势明 晰。合成生物能源面临：高昂 生产 成 本和低廉石化产品价值之间的矛盾；巨大市场需求和技术成熟度较低之间的矛盾，这两个矛盾 是合成生物能源产业化推广的 关键瓶颈。未来要实现生物资源产业化发展，一方面，需要加强生物能源的原料技术研究、提高转化效率并形成规模化产业优势；另一方面，还需要建立生物质资源从收集、储存、运输到交易的全方位商业模式。图表12：未来 5-15 年 合 成生 物能 源 发展 方向 与 目标 来源：合成生物能源的发展状况与趋势，国金证券研究所 生 物 燃 料市 场规 模达 千亿 美元，未 来生 产技 术将 成为 增加 供给 的关 键。据 statista数据显示，预计到 2024 年全球生物燃料市场规模超过 1200 亿美元，从 2021 年至2030 年全球生物燃料行业年增长率预计可达 5.4%。目前全球生物燃料的生产技术水平依 然不 高、生物 利用 度较 低，未来 随着 合成 生物 学在 能源 领域 的发 展将 为生 物燃 料市场空间的拓宽注入更多动力。另外，生物燃料在北美、巴西和欧洲的市场份额最高，分别占据 47%、24%和 15%。目前 我国 在全 球生 物燃 料中 市场 份额 有限，未来 存在 极大的可扩张空间。在美 国 通 胀削 减法 案 等各 国法 规和 政府 补贴 的刺 激下，生物 能源 产量 正在 强劲增 长。据芝 加哥 商品 交易 所发 布的 研究 显示，通过 新建 生产 设施 和改 造石 油炼厂，美国 可再 生柴 油产 能在 2021 年至 2023 年期间增长了两倍，而且到 2025 年行业深度研究 敬请参阅最后一页特别声明 12 有望进一步翻番，达到每年 1740 万吨。另外欧洲的氢化植物油(HVO)预计也将呈现类似趋势，而生物能源的快速增长势头甚至蔓延到了生物柴油和 可 持 续 航空燃料领域。图表13：生 物 燃 料 市场 规 模 图表14：全 球 生 物 燃料 市 占率 来源：statista，国金证券研究所 来源：中国报告大厅，国金证券研究所 合 成 生 物学 应用 多方 位提 高粮 食产 量，为稀 缺营 养物 质提 供廉 价替 代的 可能 传 统 策 略提 升粮 食产 量有 限，加速 合成 生物 农业 推广。农业领域又可分为育种、作 物保护、作物 营养 等赛 道，而在 该领 域的 主要 关注 点在 于两 个方 面：提高 产量 和增 加营养价 值。之前 人们 通过 大规 模开 发合 成和 天然 肥料、优化 育种 等策 略，旨在 最大 限度地改善植物结构和提高植物光合作用利用率，以获得更高的产量。但以上传统的农业策略更侧重于个体成分的调控、难以实现提升营养的目标、且导致农业排放中的甲烷及氮氧化物占比较高，不利于环境保护。随着合成生物学在农业领域的逐渐推广，其在减少肥料使用、减少碳排放、强化病害防控、提高生长效率等方面的优势日益凸显。目前合成生物学已然在部分设计育种、固氮肥 料和微生物农药已实现商业化。以育 种为 例，合成 生物 学应 用主 要分 为三 类:通过野生植物驯化，提升产量和质量；提 高果 实质 量、固氮、抗虫 抗药 等性 能改 造；通 过合 成生 物学 来促 进羧化 反应，提高 光能 利用，降低 光呼 吸损 失。另外 从技 术角 度，相比 传统 育种 技术，基因 编辑 在新 作物 开发、性状 开发 等方 面具 有目 标明 确、成本 更低、耗时 更短等明显优势。以微生物农药为例，合成生物学还可用于新型农药开发，包括 RNAi/微生物农药和植物源农药，这类农药的除虫效率将更高。行业深度研究 敬请参阅最后一页特别声明 13 图表15：合 成 生 物 学在 农 业上 的应 用 来源：中国合成生物学产业白皮书 2024，国金证券研究所 合 成 生 物 学为 稀 缺营 养物 质提 供廉 价 替代 的可 能。在农业领域需要提高作物的营养价值以解决营养不良的问题，合成生物技术能够产生一系列 人体需要且 稀 缺 的 营 养物质、并提 高人 类的 健康 水平。例如，维生 素 A 缺乏会导致严重的健康问题，这在以大米为主食且食物多样性有限的国家尤为突出。而植物烯合 成酶和胡萝 卜 素 去 饱 和酶两个类胡萝卜素的生物合成基因，可以诱导水稻中-胡萝卜素（维生素原 A）的合成 和积 累，以解 决维 生素 A 的缺 乏。另外 还有 几种 类胡 萝卜 素及 其含 氧衍 生物 叶黄素、长链多不 饱和脂肪酸（VLC-PUFA），这 些营 养物 质主 要与 人类 的眼 睛、心血 管健康、功能 性免 疫系 统、认知 功能 以及 抗氧 化活 性等 健康 益处 相关，未来 在合 成技 术的支持下，这些营养素将会有廉价的替代品。美 国：合成 生物 学的 领跑 者，总统 行政 令推 动生 物技 术发 展 全球维度而言，美国属于较早发展合成生物学的国家。2006 年美国成立合成生物学工 程研究中心（Synberc），并 由美 国国 家自 然基 金会（NFS）为其提供 10 年 3900 万美金的资助用以推动合成生物学的发展。在 NSF 支持的 10 年中，Synberc 通过成员实验室的研究、学术 界和 行业 成员 之间 的互 动以 及支 持社 会责 任创 新的 广泛 影响 的活 动，为合 成生 物学领域的发展做出了重要的早期贡献。2022 年 9 月，美国总统拜登签署了一项启动“国家生物技术和生物制造计划”的行政命令，以促 进美 国生 物技 术创 新、提升 生物 制造 能力。同月，白宫 主办 国家 生物 技术 和生 物制造峰会，各政府部门和机构宣布投入 20 余亿美元推进该计划。总统行政令加速推动了美国生物技术的发展。行业深度研究 敬请参阅最后一页特别声明 14 图表16：美 国 部 分合 成生 物学 相关 政策 梳理 来源：白宫，EBRC，DARPA，Sciencedirect，DoD,DLDR，美国国会，中科院科技战略研究院，国金证券研究所 欧 洲：主要 大国 持续 加强 生物 技术 政策 驱动 2020 年 1 月，德国联邦政府内阁正式通过了由德国联邦教研部和农业部两部委主导、联合其他部委提出的国家生物经济 政策 战略，德 国两 部委 承诺 将在 2020 年至 2024 年期间生物经济领域的预算将达到 36 亿欧 元。此外 德国 国家 生物 经济 战略 的具 体目 标还 包括：1）推动生物技术的研究；2）提高生物基础的经济在整个国民经济的比重；3）强 化高 分子遗传研；4）制订具体财 政预算来支持生物经济等。英国在合成生物学机遇下做出积极响应，分别于 2012 年、2016 年、2018 年及 2019 年发布多份合成生物学战略计划。2012 年的 英 国合 成生 物学 战略 路线 图 2012 中，总结 了英国合成生物学发展的 5 个关 键建 议，分别 为：1）建设 多学 科网 络中 心，构建 英国 合成生物学资源体系；2）建立英国合成生物学社区；3）促进技术市场化；4）形 成国 际领 导地位；5）建立 领导 理事 会。同时 英国 政府 围绕 合成 生物 发展 路径 进行 布局，其在 2012 年底成立了英国合成生物学领导理事会（SBLC），进 一步 深化 对合成生物学的布局。法国整体在合成生物学政策上支持与争议并行，如法国出台了国家研究与创新战略、国家研究战略：法国-欧洲 2020、法 国国 家生 物生 产战 略、法 国健 康创 新 2030 战略 等驱 动政 策。但合 成生 物学 的发 展也 同样 受制 于法 国相 关机 构对 于生 物风 险等 伦理 安全的争议。图表17：欧 洲 部 分合 成生 物学 相关 政策 梳理 来源：中科院科技战略研究院,白宫,EBRC,DARPA,Sciencedirect,DoD,DLDR,美国国会,Candesyne,国家科技图书文献中心,Bmel,欧盟委员会，国金证券研究所 行业深度研究 敬请参阅最后一页特别声明 15 中 国：生物 技术 的发 展及 应用 逐步 被纳 入国 家战 略计 划 中国制定了一系列政策文件和规划，支持合成生物学在生物制造、医药、能源等领域的应用。例如 早在 2011 年，国家 科技 部在“十 二五”生物 技术 发展 规划 中提 及，生物 技术是国际科技发展的主要推动力，同时也成为国际竞争的焦点。因此，国家科技部将合成生物学技术列为重点需要突破的核心关键技术之一。近年随着生物技术的发展，国家陆续加强对于合成生物学的关注，2024 年国务院政府工作报 告 中再 次提 及，要加 快发 展新 质生 产力，加快 前沿 新兴 氢能 新材 料、创新 药等 产业发展，积极 打造 生物 制造、商业 航天 低空 经济 等新 增长 引擎。目前 我国 生物 制造 产业 正处于政策红利期。图表18：国 内 部 分合 成生 物学 相关 政策 梳理 来源：各政府网站，国金证券研究所 合 成 生 物 学的 核 心技 术是 底盘 细胞 的构 建和 生产 规模 的放 大。现在合成生物学的起点通常利用基因工程技术对特定的细胞进行改造，使其具有合成某种特定物质的能力，随后将细胞进行扩大培养，之后发酵等工艺进行大规模的生产。发酵工艺应用时间较长，技术门槛相 对较 低，因此 底盘 细胞 的构 建成 为了 合成 生物 学技 术的 主要 壁垒。近年 来，随着 基因测序，基因合成和基因编辑技术取得重要突破，合成生物学也得到了快速的发展。基 因 测 序，基因 合成 和基 因编 辑技 术是 构建 底盘 细胞 也是 推动 合成 生物 学进 步的 核心 合 成 生 物学 的基 础 是构 建合 适的 底盘 细胞。底盘细胞是可用于合成特定物质的宿主细胞。出于基因信息明确，易于改造，饲养成本低等原因，一般以大肠杆菌，乳酸乳球菌，谷氨酸棒 杆菌，酵母 等细 菌或 者真 菌细 胞做 为宿 主细 胞。研究 人员 需要 结合 的具 体合 成目 标选择合适的宿主细胞。菌种的改造和高效的工业化大生产工程能力是合成生物学产业化成功的关键因素，根据华恒生 物招 股书，生物 法大 部分 反应 步骤 均在 微生 物或 酶的 作用 下进 行，菌种 自身 的性 能如效率和鲁棒性很大程度上决定了其是否适合产业化。改造 底盘 细胞，使优 化的 底盘 细胞 增加 重构 途径 中的 物质 和能 量供 应，减少 细胞 内源 的消耗、杂质 的生 成，解除 引入 产物 对细 胞的 反馈 抑制 或毒 性作 用，使菌 种具 有更 好的 操作 性、鲁棒 性，这些 策略 都是 实现 高效 生物 制造 的关 键。此外，生物 制造 一般 会经 历更 为严 格的小试、中试、放大 过程，去探 索不 同条 件下 最优 的生 产条 件、工艺 参数、设备 选型 等，这些对大规模、低成本生产极为重要。在底盘细胞构建的过程中，基因测序技术主要用于关键生物酶的基因序列的测序以及检测宿主细胞是否被正确改造。基因合成技术主要应用于合成编码关键生物酶的基因片段，基因编辑技术则主要用于对宿主的基因组进行改造。行业深度研究 敬请参阅最后一页特别声明 16 图表19：底 盘 细 胞 构建 涉 及的 设计-构建-测试-学习（DBTL）循 环 来源：合成生物学时代基于非模式细菌的工业底盘细胞研究现状与展望,国金证券研究所 随 着 技 术不 断升 级 DNA 测序成本大幅下降。基因测序技术目前已历经三次迭代，第一 代 测序主要指 Sanger 测序，由于其成本高，可测量片段较短，目前已较少使用。二代是目前市场上较为主流的测序技术，与一代相比，二代的测序成本大幅下降，根据美国国家卫生研究 院（NIH）的估 计，2022 年每兆碱基的测序成本仅为 0.01 美元，而 2001 年时则需要1000 美元。三代技术则主要是为了进一步延长测序片段的长度，同时在对于存在大量 重复片段的复杂序列进行测序时更加准确。图表20：因 技 术 进 步基 因 测序 成本 大 幅下 降 来源：NIH，国金证券研究所 国 内 基 因测 序平 台领 域的 代表 企业 包括 华大 智造 等。目前二代测序的代表性平台有 Roche 454、ABI SoliD、IonTorrent、Illumina、BGISEQ，华大智造推出的 BGISEQ 在灵敏度、准确性等方面跻身国际前列，是目前国内企业的龙头代表。第三代测序技术的代表性企业包括 Pacific Biosciences，Oxford Nanopore 等。行业深度研究 敬请参阅最后一页特别声明 17 图表21：华 大 智 造 的BGISEQ 与国 外典 型的 二 代测 序平 台 相比 多 种参 数相 当 来源：Nature reviews.Genetics,17(6),333351，国金证券研究所（设备成本一栏中部分平台涉及不同型号的产品，因而具有不同的价格）图表22：真 迈 生 物 的三 代 技术 平台 拥 有优 秀 的准 确率 来源：生物工程学报，国金证券研究所 随 着 生 物合 成法 的应 用，可合 成的 DNA 片段的长度已大幅提升。以亚磷酰胺法为代表 的 一代 DNA 合成技术的主要限制在于难以合成超过 300bp 的基 因片 段。二代 合成 法主 要是 基于芯片的高通量合成，相比较一代技术，二代技术具有通量高成本低的优势，国内代表性的企业是金斯瑞和华大基因。正在兴起的生物酶法技术与前两代相比反应条件更加温和，对环境更加友好，并且进一步的提升了可合成片段的长度，但目前商业化程度相对较低。图表23：DNA 合 成技 术发 展 历程 来源：DNA 合成技术与仪器研发进展概述，国金证券研究所 第三代基因编辑技术进一步提升了编辑效率并能同时编辑多个基因片段。CRISPR-Cas9 是第三代基因编辑技术，借助 sgRNA（single guide RNA）来识别目的基因组序列,与前两代相比，CRISPR-Cas9 具有设计难度低、成本低、更高的编辑效率和更低的脱靶率等优势，同时，由于 引导 元件 更小，相比 前两 代，CRISPR 在进行多基因编辑时更具优势。CRISPR-Cas9 的出现简化了对宿主细胞进行改造的难度，进一步提升了合成生物学的潜力。公司 平台 测 序 长 度（b p)通 量（G b）设 备 成 本(美 元）测 序 成 本（每 G b，美 元）备注Thermo Fisher SOLiD 50-75 80-160 251000 70-130华大智造 BGISEQ 50-100 8-200 250/250000 NAIllumina Miseq 15-300 3.3-850 99000 110-1000Illumina Hiseq 36-250 9-750 690/740/900 22-230罗氏 454 400-1000 35-700 108000-450000 9500-40000因无法准确测量同聚物的长度，且成本相对较高，已基本退出市场Thermo Fisher Ion PGM 200-400 60Mb-50Gb 49 25-3500Thermo Fisher Ion Proton 0-200 0-10 224 80公司 平台 测序长度 测 序 时 间（h）通量 测序准确率Helicos Heliscope 25-55bp 4 8 28.0Gb 9 9%RS 6 0bp 6 2.0Gb 87-92%Sequel 1 00b p 2 0 20.0Gb 87-92%Sequel 2 00b p 3 0 160.0Gb 87-92%Flongle 2 Mb 1 6 2.0Gb 87.0-98.3%MinION 1 500 kb 4 8 30.0Gb 87.0-98.3%GridION 1 500 kb 4 8 150.0Gb 87.0-98.3%PromethION 1 000 kb 7 2 8.6Tb 98.3%Qnome QNome9604 150kb 8 1.5Gb 99.8%真迈生物 Geno Care1600 5 0kb 2 4 16.0Gb 9 9.0%PacificBiosciencesOxfordNanopore行业深度研究 敬请参阅最后一页特别声明 18 图表24：CRISPR-Cas9 相 比前 两 代提 升明 显 来源：中国细胞与基因治疗产业发展白皮书（弗若