艾滋病行业报告：创新引领，方兴未“艾”.pdf

证券研究报告 新三板医药 专题报告 【 艾滋病行业报告 】 创新引领， 方兴未“艾” 2018.04.28 赵巧敏 (分析师 ) 胡家嘉 （ 研究助理 ） 电话： 020-88836110 邮箱： zhaoqmgzgzhs hu.jiajiagzgzhs 执业编号： A1310514080001 A1310117100002 本篇报告亮点： 1）为市场上首篇艾滋病行业深度报告。 2）我们认为国家免费用 药 政策的用药并不能满足患者需求，抗艾创新药大有可为。 艾滋病已成为一种药物可控的慢性疾病 艾滋病是当前全球范围内最棘手的医学难题之一 ， 鸡尾酒疗法使艾滋病成为一种慢性病，治愈疗法仍在不断探索。 艾滋病治疗的探索可分为三个阶段： 1）初步探索 ， 早期抗艾药 多为 单一用药 ， 患者容易产生耐药性。 2） 鸡尾酒疗法使艾滋病由绝症发展为慢性病 ， 鸡尾酒疗法使得艾滋病发病和死亡 人数 下降 了近50%， 是 当今全球主要疗法。 3）从慢性病到逐渐实现治愈艾滋病 ， 未来发展 将从寻求治愈、 疫苗 预防 、 持续改良 这 3 个方面 进行 。 患者需求与 官方支持 促发展 ， 2022 年全球抗艾市场约 314416 亿美元 患者规模增长和当前用药局限性共同驱动 。 1）国内外患者规模持续扩大，艾滋病用药需求仍在增长。 增量市场：全球新增 HIV 感染者略有下降，我国艾滋病发病率却持续走高。 我国走高 或与 既往 HIV 感染者陆续进入发病期 、 同性传播呈高流行水平 、 年轻化 等 有关 。 存量市场：国内外存活 HIV 感染者和AIDS 患者的数量均在增长。 患者认知率和治疗率 的 逐步 提高将持续扩大存量规模 。 2）现有药物或易耐药或副作用严重，患者用药诉求未能满足。 当前药物仍无法根治，单一用药易产生耐药性 ， 鸡尾酒疗法 的 副作用 复杂 且 严重。 国内外官方高度重视，政策资金全方位支持。 1）全球：联合国领头艾滋病防治，力争 2020 年实现“ 90-90-90”目标。 联合国每 5 年召开特别会议督促各成员国 抗艾 工作 ， “ 90-90-90”倡议 推动实现 对疫情 的 控制。 2）国内：免费用药政策先把蛋糕做大，高竞争力抗艾新药具有前景。 国务院持续关注 抗艾 防治， 每个 5 年计划都会 涵括 。国家逐年放开艾滋病免费用药 限制 ， 并将抗艾药纳入医保 。我们认为 免费用药 对于创新抗艾药研发企业而言利大于弊 ， 由国家先把市场蛋糕先做大 ， 高疗效、高安全性、低价的抗艾新药 在市场竞争中 前景 广阔 。 2022 年全球抗 HIV 市场达 314416 亿美元，我国市场 2027 年约 175 亿元 1）全球市场： 2016年抗 HIV市场规模超 235亿美元，预计 2022年将达 314416亿美元。 2）国内市场： 2016 年我国抗 HIV 市场约 1825 亿元，预计 2027 年能达 175 亿元。 国内抗 HIV 药物市场分为政府专项渠道供应和医院自费药。 2016年我国重点城市公立医院抗 HIV 药物销售额 为 2.92 亿元。 2017 年政府对于国家免费用药范围的抗 HIV 药物采购费用，金额达 6.27 亿元。 预计 我国 2016 年抗HIV 药物市场规模为 1825 亿元 ， 2027 年我国抗艾药市场空间能达到 175亿元。 吉利德为艾滋病行业霸主，我国创新布局较 少 1） 全球： 吉利德占据全球 50%以上市场 ，创新能力是行业核心竞争力 。 全球市场中吉利德 的 占有率攀升 至 2016 年的 54%。在研格局 也 相似， 全球目前已有多个在研抗 HIV 药物 ， 吉利德和 GSK 等领先。 2）我国 ： 抗 HIV 市场由进口药主导， 临床在研 1 类创新药仅 6 个 ,南京前沿进展最快 。 国内 2016 年 TOP5 市场份额占 96.5%。仿制药市场市场竞争激烈 ，创新药市场 在研究企业和药物较少 。 建议 关注企业： 1） 吉利德：全球抗 HIV 领域当之无愧的龙头。 从合作 研发 三合一制剂到全自主研发四合一制剂，日服一次颠覆传统服药方式。高水平制剂、新药频出保证强大的市场竞争力。 2） 南京前沿：中国抗艾新药领军企业。 3 位 “千人 计划 ”专家 引领高水平研发管理团队。自主研发的艾博韦泰 为 国内 首 个治疗艾滋病的创新药 、 全球第 2 个长效抗艾新药， 将 于 2018 年底左右 上市。 引进 单抗 3BNC117联合艾博韦泰打造全球首个长效、全注射配方，有望取代口服。 相关 报告 ： 1、【新三板医药专题】 Biobetter 药物正当时，长效化蛋白蓝海待掘金 2、【调研最前线】诺思兰德（ 430047）：基因疗法给严重下肢动脉缺血患者带来治疗希望 3、【调研最前线】中美福源（ 833178）：情系白蛋白，专注长效化创新药研发 4、【调研最前线】泽生科技（ 871392）：十七年磨一剑，全球领先的心衰原创新药研发公司 广证恒生 做中国新三板研究极客 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 2 页 共 32 页 艾滋病 专题 报告 目录 图表目录 . 3 1. 艾滋病已成为一种药物可控的慢性疾病 . 5 1.1艾滋病是当前全球范围内最棘手的医学难题之一 . 5 1.2 鸡尾酒疗法使艾滋病成为一种慢 性病，治愈疗法仍在不断探索 . 6 1.2.1 第一阶段：抗艾药的初步探究 . 7 1.2.2 第二阶段：鸡尾酒疗法使艾滋病从绝症发展为慢性病 . 8 1.2.3 第三阶段：从慢性病到逐渐实现治愈艾滋病 . 10 2. 患者需求与官方支持促发展， 2022 年全球抗艾市场约 314416 亿美元 . 12 2.1患者规模增长和当前用药局限性共同驱动 . 12 2.1.1 国内外患者规模持续扩大，艾滋病用药需求仍在增长 . 12 2.1.2 现有药物或易耐药或副作用严重，患者用药诉求未能满足 . 16 2.2国内外官方高度重视，政策资金全方位支持 . 17 2.2.1 全球 ： 联合国领头艾滋病防治 ， 力争 2020年实现 “90-90-90”目标 . 17 2.2.2 国内：免费用药政策先把蛋糕做大，高竞争力抗艾新药具有前景 . 18 2.3 预计全球抗 HIV市场 2022年达 314416亿美元，我国市场 2027年约 175亿元 . 21 2.3.1 2016年全球抗 HIV市场规模超 235亿美元， 2022年将达 314416亿美元 . 21 2.3.2 2016 年我国抗 HIV 市场约 1825 亿元，预计 2027 年能达 175 亿元 . 22 3. 吉利德为艾滋病行业霸主，我国创新布局较少 . 24 3.1 全球：吉利德占全球 50%以上市场，创新能力是行业核心竞争力 . 24 3.2 我国：抗 HIV市场由进口药主导，临床在研 1类创新药仅 6个 . 25 4. 建议关注企业 . 27 4.1 吉利德：全球抗 HIV领域当之无愧的龙头 . 27 4.2 南京前沿：中国抗艾新药领军企业 . 29 5. 风险提示 . 30 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 3 页 共 32 页 艾滋病 专题 报告 图表目录 图表 1. HIV 的生命周期 . 5 图表 2. HIV 感染后患者会经历感染早期、无症状期、艾滋病期 . 6 图表 3. 艾滋病治疗发展历程 . 6 图表 4. 抗 HIV 药物中 10 个主要的作用靶点 . 7 图表 5. 早期抗艾药主要有核苷类反转录酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂 . 7 图表 6. 鸡尾酒疗法的提出和应用使艾滋病的发病和死亡患者数呈断崖式下降 . 8 图表 7. 我国艾滋病治疗基本采取鸡尾酒疗法 . 8 图表 8. 创新抗艾药的出现为鸡尾酒组合提供了更多的可能性 . 9 图表 9. 鸡尾酒疗法中复合制剂的种类和配方 . 9 图表 10. 目前在研 HIV 预防性疫苗进展 ， 普遍处于临床 期和临床 期 .11 图表 11. 目前常用抗艾药基本需要每天服药，用药频率较高 .11 图表 12. 目前部分在研长效化抗艾药进展 . 12 图表 13. 患者规模仍在扩张、现有药物难以满需求、全球官方高度重视，艾滋病市场方兴未艾 . 12 图表 14. 全球艾滋病新增感染者数量不断减少 . 13 图表 15. 全球艾滋病死亡人数不断减少 . 13 图表 16. 我国艾滋病发病率持续走高，且增速明显高于艾滋病死亡率 . 13 图表 17. 我国 HIV 传播途径中性传播占 90%以上，同性传播比例增长迅速 . 14 图表 18. 我国同性传播感染者报告数年增速约 40% . 14 图表 19. 我国 15-24 岁学生感染者报告数高速增长 . 14 图表 20. 全球 HIV 感染者和 AIDS 患者的存活人数在不断增加 . 15 图表 21. 全球 HIV 感染者知情率不断增长 . 15 图表 22. 全球知情 HIV 感染者的治疗率亦在增长 . 15 图表 23. 我国艾滋病年累积患者数量也在持续增加 . 16 图表 24. 鸡尾酒疗法下艾滋病毒副作用的发生率高达 36.75% . 16 图表 25. 联合国每 5 年都会通过关于艾滋病毒 /艾滋病问题的政治宣言 . 17 图表 26. 国际社会 “90-90-90”倡议 . 18 图表 27. 国家高度重视艾滋病防治工作， . 18 图表 28. 国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册中免费人群扩大 . 19 图表 29. 各版国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册中免费用药范围 . 20 图表 30. 艾滋病免费药物直接纳入医保甲类，医保乙类中的自费药物在不断增加 . 20 图表 31. 2016 年全球抗 HIV 领域专利药物 TOP20 销售规模为 235 亿美元 . 21 图表 32. 我们预计 2022 年底全球艾滋病市场规模约 314416 亿美元 . 21 图表 33. 2016 国内重点城市公立医院抗 HIV 药物销售规模为 2.92 亿元 . 22 图表 34. 2017 年政府抗 HIV 药物采购费用达 6.27 亿元 . 22 图表 35. 2027 年我国存活 HIV 感染者和 AIDS 患者总数约 123.2 万人 . 23 图表 36. 预计 2027 年我国约 99.8 万人将接受抗 HIV 药物治疗 . 23 图表 37. 预计 2027 年我国抗 HIV 市场规模能达到 175 亿元 . 24 图表 38. 全球抗 HIV 药物竞争格局中，吉利德遥遥领先，市场占有率超 50% . 24 图表 39. 全球在研抗 HIV 药物数量最多为美国各研究所，其次为吉利德和 GSK . 24 图表 40. 全球主要在研究抗 HIV 药物进展 . 25 图表 41. 2016 年中国抗艾药市场 TOP5 药物占领 86.5%的市场份额 . 25 图表 42. 我国抗艾药仿制药布局企业较多，整体竞争十分激烈 . 26 图表 43. 我国主要在研 1 类抗 HIV 创新药临床进展 . 27 图表 44. 吉利德四种抗艾药进入 2017 年全球药物销售额 TOP100 . 27 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 4 页 共 32 页 艾滋病 专题 报告 图表 45. 吉利德主要抗艾药 . 28 图表 46. 吉利德在抗艾药领域持续创新研发奠定行业领先地位 . 28 图表 47. 前沿生物公司发展历程 . 29 图表 48. 三位 “千人计划 ”专家打造高水平研发管理团队 . 29 图表 49. 公司在研抗 HIV 产品有艾博韦泰和 3BNC117 . 30 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 5 页 共 32 页 艾滋病 专题 报告 1. 艾滋病 已成为 一种 药物 可控的慢性疾病 1.1艾滋病是当前全球范围内最棘手的医学难题之一 艾滋病，全称“获得性免疫缺陷综合征”（ Acquired Immunodeficiency Syndrome， AIDS），是由人类免疫缺陷病毒（ HIV）感染引起的高病死率恶性传染病。 艾滋病的传染源为 HIV 病毒携带者和艾滋病患者，主要传播途径有性接触传播、血液传播、母婴传播，其中同性恋者、多性伴者、静脉吸毒者等为高危人群。艾滋病仍是当前全球范围内最棘手的医学难题之一，目前仍无相关疫苗可以预防，也没有能有效治愈的药物和方法。 HIV 病毒为 逆转录 病毒， 从微观上看 其入侵生命周期是： HIV 病毒颗粒通过受体进入细胞内， 遗 传物质 单链 RNA 逆转录合成双链 DNA 进入细胞核中，整合至宿主细胞的基因组中，随 后 转录、翻译合成新的病毒蛋白，组装 完成 的病毒颗粒 随 后重新释放到细胞外，去侵染更多的宿主细胞，循环往复。 在 感染的早期 ， HIV 的感染入侵会激发人体免疫反应以消除病毒，机体进入“潜伏期”，等到人体免疫系统已经无法对抗 HIV 病毒时，机体免疫力开始崩溃，无法抵御细菌、病毒等的侵染，产生各种并发症致患者死亡。 图表 1. HIV 的生命周期 资料来源 ： Elsevier、 广证恒生 从机体宏观角度看， 患者感染 HIV 后会经历感染早期和无症状期，该过程持续 几 年 甚至几十年 ，此时患者称为 HIV 携带者。当患者体内 CD43 岁： ABC+3TC+EFV 备选一线方案 3 岁： AZT/TDF+3TC+NVP/EFV/（ LPV/r） 二线方案 3 岁： 一线 LPV/r-方案失败，换用 NNRTI 2NRTIs， 首选 EFV 治疗失败后替换： ABC/TDF 换为 AZT， AZT/d4T 换为 TDF/ABC 母婴传播干预 推荐方案 AZT/TDF 3TC LPV/r 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 9 页 共 32 页 艾滋病 专题 报告 替代方案 TDF/AZT 3TC NVP TDF 3TC EFV HIV 暴露后预防性抗反转录病毒治疗 TDF FTC（ 3TC） LPV/r 或 RAL 备注： TDF 替诺福韦、 ABC 阿巴卡韦、 3TC 拉米夫定、 FTC 恩曲他滨、 EFV 依非韦伦、 LPV/r 洛匹那韦利托那韦、 ATV 阿扎那韦、 RAL 拉替拉韦、 AZT 齐多夫定、 NVP 奈韦拉平、 RPV 利匹韦林 资料 来源： 国家艾滋病诊疗指南（第三版） 、广证恒生 随着研究的愈发深入，整合酶抑制剂、融合抑制剂、辅助受体拮抗剂等药物的出现为鸡尾酒组合提供了更多的可能性。 鸡尾酒疗法的不断完善 使得治疗效果逐渐提升、副作用得到一定控制、用药费用逐步降低，患者能接受更好的治疗、拥有更多的用药选择。 例如 复合制剂 Triumeq 和 Genvoya 中都在药物组合中加入了整合酶抑制剂，疗效和安全性得到一定的提升。 图表 8. 创新抗艾药 的出现为鸡尾酒组合提供了更多的可能性 抗艾药 原理 优势 局限性 主 要品种 整合酶抑制剂 抑制 HIV 整合酶，有效抑制 HIV 的逆转录 具有较高的选择性和较低的毒性 多 替拉韦 埃替拉韦 融合抑制剂(FIs) 抑制介导 HIV 与靶细胞膜融合的特异性蛋白质，从而阻止病毒进入到宿主细胞内。 在感染的初始环节 切断 HIV传播 ， 毒副作用 较小 需要通过注射的方式使用，每日两次 恩福韦肽 辅助受体拮抗剂 抑制 HIV 病毒进入靶细胞的辅助受体，从而 阻止 病毒进入宿主细胞 通常需要同抗逆转录病毒的作用靶点结合起来，才能发挥比 较好的疗效 马拉韦罗 资料 来源： 艾滋病治疗药物 _HIV 抑制剂作用机制及研究进展 、广证恒生 目前国际上已有多个鸡尾酒疗法 复合制剂 的提出， NRTIs 和 NNRTIs 仍是各个组合中的重要组分。 吉利德 在抗 HIV 复合制剂 中的积累最深 ， 20152016 连续推出了 3 个新的抗 HIV 复合制剂 Genvoya、 Descovy和 Odefsey。其中 Genvoya2017 年 销售额达 36.74 亿美元，超越了同司的 旧王者 Truvada， 成为 全球抗艾药之首。 Truvada 销售额为 31.34 亿美元居第二， GSK/辉瑞 的 Triumeq 销售额为 24.61 亿英镑居第三。 图表 9. 鸡尾酒疗法中复合制剂的种类和配方 年份 药物 组分 搭配 企业 2017 年销售额 1997 Combivir 拉米夫定、齐多夫定 2NRTIs GSK 2000 Trizivir 阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定 2NRTIs GSK 2004 Epzicom 阿巴卡韦、拉米夫定 2NRTIs GSK 2.34 亿英镑 2004 Kivexa 拉米夫定、阿巴卡韦 2NRTIs GSK 2.34 亿英镑 2004 Truvada 替诺福韦、恩曲他滨 2NRTIs 吉利德 31.34 亿美元 2005 Kaletra 洛匹那韦、利托那韦 2PIs AbbVie 4.23 亿美元 2006 Atripla 替诺福韦、恩曲他滨、依非韦仑 NRTIs+NNRTIs 吉利德 18.06 亿美元 2011 Complera 替诺福韦、恩曲他滨、利匹韦林 2NRTIs+NNRTIs 吉利德 9.66 亿美元 2012 Stribild 恩曲他滨、替诺福韦、埃替格韦、 克比斯特 2NRTIs+INSTI+药代动力学增强剂 吉利德 10.53 亿美元 2014 Triumeq 度鲁格韦、阿巴卡韦、拉米夫定 2NRTIs+INSTI GSK/辉瑞 24.61 亿英镑 2015 Genvoya 埃替格韦、克比斯特、恩曲他滨、 2NRTIs+INSTI+药 吉利德 36.74 亿美元 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 10 页 共 32 页 艾滋病 专题 报告 替诺福韦艾拉酚胺 代动力学增强剂 2016 Descovy 恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺 2NRTIs 吉利德 12.18 亿美元 2016 Odefsey 恩曲他滨、利匹韦林、替诺福韦 艾拉酚胺 2NRTIs+NNRTIs 吉利德 11.06 亿美元 资料 来源： 公开资料 、广证恒生 由于鸡尾酒疗法 属于 在剂量疗法上的创新，在机理上并未作改变，因此也具有一定局限性。 1） 对中晚期患者的 疗效一般 ，因为 其 免疫系统已被不可逆性地破坏； 2）无法彻底治愈艾滋病，只能最大程度延缓病情，如果停药后，残余的 HIV 病毒会迅速扩增，病情复发； 3）具有一定的副作用，而且由于混合多种药物，使得副作用更为复杂； 4）费用相对昂贵。 1.2.3 第三阶段： 从慢性病到逐渐实现治愈艾滋病 从 现有艾滋病疗法的治疗现状和局限性来看 ， 我们认为其未来发展主要有以下几个方向： 1）持续寻求能治愈艾滋病的药物和疗法，比如基因治疗； 2）通过艾滋病疫苗从患病源头上预防 HIV 的感染，使其像天花病毒一样 逐渐 消亡； 3）在已有抗艾药物的基础上持续改良，使得疗效更佳、副作用更小、用药更加便捷，比如优化复合制剂组合、研发长效化抗艾药等。 1、 基因治疗 &免疫治疗 ：有望成为治愈艾滋病的有效手段。 “柏林病人”让研发者看到通过基因治疗治愈艾滋病的曙光，基因编辑是其中一种可行手段。 2007年 Timothy Ray Brown 在德国接受了针对白血病的治疗后 其体内 HIV 病毒被消灭 且停药后并未复发，主要原因是 捐赠者的骨髓 细胞具有 CCR5 基因 突变 （驱动因子 CCR5 基因 突变 后，能 阻 断 HIV 病毒进入细胞 的路径 ） 。 其中基因编辑是目前较 热门的可行手段，通过 CRISPR/Cas9 基因编辑技术 对 HIV 病毒的基因进行编辑，使其失去复制感染能力。 美国天普大学胡文辉 团队以腺相关病毒为载体把 CRISPR/Cas9 转入 HIV感染小鼠体内，引导其在 HIV 病毒转录区和结构区多个位点进行多靶点基因编辑， 24 周后发现小鼠体内的 HIV 病毒基因组被有效切除。 免疫治疗也具备治愈艾滋病的可能性，目前研究较多的有抗体疗法和过继细胞疗法。 1）抗体疗法：之前已有多项研究表明，通过给 HIV 感染者注射广谱中和抗体等能诱导免疫系统产生大量抗体，延迟 HIV的复发时间。 2018 年 4 月 26 日香港大学公布，医学院研究所研制出新型抗体 BilA-SG 进行动物实验后，发现其能保护细胞不感染 HIV 并清除已被感染的细胞。 2）过继细胞疗法： 从 HIV-1 感染患者体内 分离 出CD4+T 细胞 或 CD8+TCM 细胞 等 ， 对其进行基因修饰，然后 在体外 培养 挑选出 具有 HIV-1 抗性的细胞 ，进行体外扩增之后回输到患者体内。 Van Lunzen 团队 对 10 例 HAART 治疗失败的艾滋病晚期病人回输经过重组逆转录病毒载体修饰的 CD4+T 细胞， 虽然 HIV 病毒量没有发生明显 变化 ，但是 体内 CD4+T 细胞数目有明显的增加。 艾滋病的基因疗法 和免疫疗法 仍处于基础研究阶段，但未来潜力巨大。 目前 这两种 疗法治疗艾滋病还处于早期基础研究阶段，暂未有相关药物和可用疗法的出现。但从理论上看， 二者均 具有攻克艾滋病的可行性的，随着科研的持续深入 ， 很有可能成艾滋病治愈的有效手段。 2、艾滋病预防疫苗 ：从源头上预防 HIV 病毒的感染。 艾滋病预防疫苗 能够避免 HIV 的感染， 一直都是 企业 研发 关注 的热点。 除了利用新药物和新疗法消灭 HIV 病毒，研究人员也把视线投向艾滋病预防疫苗， 力图 从源头上减少感染，使得 HIV