2020年10月产业大脑数字专刊.pdf

产业大脑数字专刊（ 2020）产业大脑数字专刊（ 2020）产业大脑数字专刊（ 2020）编委会工作组主任杨红飞副主任金霞李山红何伟崔勃黄勤兵程东项曙伍卫星魏洪泽潘志华杨磊吴超张奇高峰委员杨超吴倩卓孙艳伟廖义桃柯晗宋诗恒何丽丽殷莉钱晓嫣产业大脑数字专刊（ 2020）目录领域国内外医药 CDMO 产业发展格局及市场现状分析 .1 体外诊断产业广受青睐背后的原因解析 .8 技术一个注定要被深度产业化的技术微流控解析 .12 AI+药物研发市场发展现状及趋势探讨 . 18 医疗产业搭上 5G 的快车道整体分析篇 .23 热点产业新基建战略白皮书之实践与展望篇 .28 招商影响生物医药、器械企业选址决策的 6 个关键因素 .34 新形势下生物医药产业招商引资趋势及建议 .39 政策 2020 年仿制药一致性评价进展分析 .45 彩帧 .49 产业大脑数字专刊（ 2020） 1 国内外医药 CDMO 产业发展格局及市场现状分析 MAH 制度，给中国医药产业带来了前所未有的机遇和挑战。在此条件下，我国 CDMO 产业必将获得极大的发展与成长，进而充分参与国际竞争，并在世界医药产业链中占据重要位置。结合当前世界生物医药产业发展形式，文章带你了解医药 CDMO 产业发展格局及现状，了解政策和红利驱动下 CDMO 产业发展大背景。一、 CDMO 产业服务简介 CDMO(Contract Development Manufacture Organization)业务模式包含从临床前研究、临床试验到商业化生产阶段的研发、采购、生产等整个供应链体系，为制药企业提供创新性的工艺研发及规模化生产服务，以附加值较高的技术输出取代单纯的产能输出 (CMO 代工 )。图 1 CDMO 在药品生产及研发过程中的服务环节图片来源于网络 CDMO 与传统 CMO 平台存在差异，传统 CMO 是以 “ 生产技术转移 +定制生产 ” 的模式，再结合大规模、产量化的方式为需求企业提供低成本的批量化生产，具有产线灵活、工艺纯熟的特点。而 CDMO 则是 “ 定制研发 +定制生产 ” 的模式，其核心在于 “ D” ，即 “ Development” ，能够帮助更多研发型企业进行实际的技术转化，缩短产品上市时间，促进商业化。在实际的合作推进过程中，除了以合同为纽带的契约关系之外，合同研发生产组织（ CDMO）与合作的上下游企业之间更应该是新型的合作伙伴关系。如今全球已发展成熟的生物制药领域， CDMO 平台与合作企业有多个协同发展的案例为我们展示了双方新型的合作伙伴式关系。 CDMO 企业可为药企提供创新药生产时所需的工艺流程研发及优化、配方开发及试生产服务，并在上述研发、开发等服务的基础上进一步提供从公斤级到吨级的定制生产服务。 CDMO 企业将自有的高技术附加值工艺研发能力与规模生产能力深度结合，并可通过临床试生产、商业化生产的供应模式深度对接药企的研发、采购、生产等整个供应链体系，以附加值较高的技术输出取代单纯的产能输出，推动资本密集型的 CMO 行业向技术与资本复合密集型的 CDMO 行业全面升级。产业大脑数字专刊（ 2020） 2 图 2 CDMO 在药物研发及生产全生命周期提供的主要服务图片来源：火石创造从产业链来看， CDMO 处于药物研发至商业化销售的中间关键环节，其上游为临床前研发 CRO 环节，下游为药品上市后持续的 CMO 生产环节。由于创新药领域不断发展、研发成本和风险居高不下，越来越多的下游医药制造企业会选择 CDMO 服务，以便为医药企业节约成本、控制风险并提升研发效率，可以预见 CDMO 市场规模将不断扩大。二、全球 CDMO 市场现状、规模及公司分布 1.全球 CDMO 市场规模近 1000 亿美元， 2017-2022 年年化增速 12.61% 2019 年全球 CDMO 市场规模近 800 亿美元，其中主要为小分子 CDMO 业务服务，市场规模 583 亿美元。 2012-19 年全球 CDMO 产业年化增速 11.95%，远高于同期全球医药市场年化增速 4.9%；预计 2020-2022 年年化增速为 13.3%，同样高于全球预计年化增速 5.7%。细胞及基因疗法 CDMO 服务在 2017 年市场规模仅 12 亿美元，但增速也很快，预计 2022 年可达 36 亿美元，年化增速 24%。图 3 2012-2021 年全球 CDMO 市场规模图片来源：火石创造根据公开资料整理制图产业大脑数字专刊（ 2020） 3 2.全球 CDMO 产业分布情况（ 1） CDMO 行业发展从欧洲兴起，向亚太转移 1996 年之前，从事 CDMO 业务的公司较少，原料药和中间体主要由药厂自己生产或由化工企业提供，主要分布在欧洲地区。 1997 年至 2007 年，是 CDMO 行业兴起的 10 年，几家重要的 CDMO 公司均在这一阶段实现了快速发展，为其在 CDMO 领域发展为龙头企业奠定了基础： Pathon 开始进入药品 CRO 领域并大力布局欧洲、北美市场； Catalent 从包材、灌封业务切入口服药业务，并从母公司独立；目前的生物药 CDMO 龙头 Lonza 从 1996 年正式介入生物制药领域并开始一系列布局扩张，为未来发展奠定了基础。图 4 1995-2006 年 CDMO 龙头企业发展事件图片来源于网络在此阶段， CDMO 得以快速发展，其原因可归为大批专利药过期导致药企出现闲置产能，为了降低运营成本，药企将闲置产能出售给 CDMO 公司，使其壮大。同时，早期生物科技公司进入快速发展期，包括 Celgene、 Gilead、 Shire 等，这些公司普遍成立于上个世纪七八十年代，进入九十年代后陆续有产品获批上市，有些尚未建立大规模生产线，因此促进了外包生产业务的发展。第三方面， Covance、 Quintiles 等临床 CRO 公司在这一阶段取得了成功，并与大型生物医药企业开始建立长期联系，使得医药外包服务这种形式逐渐被市场认可，也成为了制药企业在生产、研发方面的另一选择。 2007-2018 年，新药加速获批助理行业再次快速发展，经历了金融危机后，行业开始回暖。根据 pharmaTech 公司发布消息， 2013 年起 CDMO 行业增速在 10-15%，小分子 API 业务快速增长，主要原因在于创新药获批增加，重磅药频出；根据 Evaluate Pharma 统计和预测的 2001-2017 年新药获批数量和 5 年销售情况，从数量上看， 2010 年后新药获批数量有所增加，并在 2014-2015 年迅猛增长，分别达到 51 和 56 个； GBI Health 发布 2017 年新药审评总结报告，报告数据显示， 2017 年进口药获批数量达到 39 个，国产 1 类新药申报数 174 个，均创下近 10 年之最。（ 2）全球 CDMO 公司分布 CDMO 模式最早应用于欧美市场，在先发优势之下，欧美的 CDMO 行业占据了全球非常重要的市场份额。据 Informa 统计， 2017 年美国 CDMO 市场占了全球 41.4%，而欧洲 CDMO 市场占了全球 21.2%，两者合计超过了 60%。而我国 CDMO 市场 2018 年为 82 亿美元，仅占全球 9.7%。产业大脑数字专刊（ 2020） 4 图 5 全球 CDMO 公司分布情况图片来源于网络全球 CDMO 公司中营业收入超过 5 亿美元的有 5 家，占整体公司数量的 2.6%，其销售总收入占整体市场规模的 26%；营业收入在 2.5-5 亿美元之间的有 8 家，占整体公司数量的 4.1%， top13 公司整体收入占比 46%。因此 CDMO 行业公司较多，集中度相对较低。图 6 按公司收入规模统计的 CDMO 市场格局图 7 全球 CDMO 公司收入规模分布公司业务布局方面，在全球规模较大的 280 家 CDMO 公司中，有 33 家公司业务范围针对全球，其余为区域性公司或者本土公司。图 8 按业务范围统计的 CDMO 公司格局图片来源：火石创造根据公开资料整理制图产业大脑数字专刊（ 2020） 5 从龙头公司的竞争要素业务来看， CDMO 行业竞争包括两个维度，一是技术能力，包括对生产工艺的优化、放大，创新药生产制造能力等；二是服务广度，包括客户分布广度（供应链管理能力等）以及服务项目广度，在 CDMO 服务之外，注册服务、市场咨询甚至临床试验服务都可能成为公司新的增长点。三、国内 CDMO 市场现状及发展趋势虽然欧美的 CDMO 行业占据了全球非常重要的市场份额，但是近年来受环保、研发等成本压力因素制约，欧美医药外包服务产业正在逐步向具有工程师红利、市场潜力更大的新兴市场转移。考虑到人才、成本、政策等多重优势，我国反而成为承接产业转移的重要对象国。与此同时， MAH 制度的尘埃落定也推动了国内 CDMO 行业进入收获期。 1.国内 CDMO 发展现状及规模根据 Evaluate Phama 数据显示， 2019 年，全球 CDMO 行业规模为 798 亿元，同比增长 13.19%，随着 CDMO 产能转移的逐步推进， 2019 年我国 CDMO 行业规模达 441 亿元，同比增长 19.19%，远高于全球市场规模增速。目前国内领先的 CDMO 企业主要包括药明康德旗下合全药业、药明生物、凯莱英、博腾股份、普洛药业等。合全药业合全药业是药明康德控股子公司，拥有卓越的小分子创新药研发和生产能力，是全球小分子创新药 CDMO 领域的领军企业，其质量管理体系已经得到美国 FDA、中国 CFDA、欧盟 EMA 等 8 个全球监管机构的认可。药明生物药明生物建立于 2008 年，经过长期积累，已经成为国内最大的生物药 CDMO 企业，拥有从概念到商业化生产的开放式生物制剂技术平台，致力于为全球生物制药和生物技术企业提供全方位的端到端研发服务，加速全球生物药研发进程，降低研发成本。凯莱英天津凯莱英公司是国内领先的创新药 CDMO 企业，主要致力于全球制药工艺的技术创新和商业化应用，为国内外大中型制药企业和生物技术企业提供药物研发、生产一站式服务。博腾股份重庆博腾制药成立于 2005 年，是一家按照国际标准建立的 CDMO 企业，主要业务包括为创新药提供医药中间体的工艺研究开发、质量研究和安全性研究，以及为创新药提供医药中间体的定制生产服务，包括研发阶段的小规模生产服务到商业化阶段的大规模生产服务。普洛药业普洛药业成立于 1989 年，是一家集研究、开发、生产原料药中间体、 CDMO、制剂的大产业大脑数字专刊（ 2020） 6 型综合性制药企业。目前在横店和上海拥有 CDMO 研发中心， CDMO 业务已经实现 “ 起始物料 +注册中间体 ” 向 “ 注册中间体 +原料药 ” 模式的转变，已成为部分国际领先的大型药企的战略供应商，具备国内外大型创新药企的合格供应商的资质。表 1 国内主要 CDMO 企业上市时间及业务简介类型公司上市时间交易所简介化学 CDMO 博滕股份 2014 年 1 月深圳中间体业务成熟九洲药业 2014 年 10 月上海原料药和中间体业务成熟合全药业 2015 年 4 月新三板原料药业务成熟，制剂业务后续大力发展海步药业 2016 年 3 月新三板中间体业务成熟，开始涉足制剂产业泓博医药 2016 年 5 月新三板中间体业务成熟，原料药技术开发乐威医药 2016 年 8 月新三板中间体业务成熟爱思特 2016 年 8 月新三板中间体业务成熟凯莱英 2016 年 11 月深圳中间体业务成熟，开始涉足生物药斯芬克斯 2016 年 12 月新三板中间体业务成熟药石科技 2017 年 11 月深圳砌块业务成熟，属于中间体业务上游，另辟蹊径皓元医药 2016 年 5 月新三板中间体业务成熟，原料药技术开发生物 CDMO 药明生物 2017 年 6 月香港大分子 CDMO 独角兽资料来源：火石创造根据公开资料整理 2.国内 CDMO 行业发展趋势分析（ 1）业务升级：向高附加值业务延伸相较于海外 CDMO 龙头企业，国内企业在业务延伸和发展上还有巨大的成长空间。欧美 CDMO 企业集中在产业链下游高附加值业务。在化学药领域包括创新药原料药（ API）生产、制剂生产与包装以及新型给药技术的开发与应用等；在生物药领域则不仅能提供从药物发现到商业化大规模生产供应的一站式服务，而且在细胞治疗、基因治疗等前沿生物领域拥有绝对技术优势。这些领域不仅业务附加值高，而且市场空间更大。而国内 CDMO 企业则更多是为这些欧美 CDMO 企业提供 API 生产所需的中间体，业务附加值低，且单产品市场空间小。但近年来中国在制药领域的政策环境、质量体系建设、技术和人才储备已经使国内 CDMO 企业有足够能力将自身业务向下游高附加值领域推进，实际上在生物药 CDMO 领域，药明生物的表现已经足够与全球领先的生物药 CDMO 企业抗衡。国内 CDMO 企业实现业务升级大致可分为积累期、扩张期、整合期三个阶段进行：即在第一阶段完成客户资源、项目管理及资金实力的初始积累；在第二阶段，通过并购、战略合作等方式实现产业链的业务升级及扩充；在第三阶段，通过整合全产业链资源，不断推出新型的商业模式，满足客户的多样化需求，实现真正的 “ 一站式服务 ” ，这也正是国内众多 CDMO 企业的发展方向。产业大脑数字专刊（ 2020） 7 （ 2）转移承接：欧美 CDMO 业务向亚太地区转移，中国受益明显数据显示， 2011 年欧美 CDMO 业务占据全球市场份额的 77%，而在 2017 年总额下降为 70%，其中欧美下降的市场份额主要由亚太地区、拉丁美洲等地区承接，其中中国受益最为明显。据 Roots Analysis 预计， 2028 年亚太地区 CDMO 市场份额将达到 34%，接近北美。未来中国承接欧美 CDMO 业务的趋势将进一步强化，其主要原因在于：一方面，中国拥有强大的产业链供应能力和相对低成本的技术人才；另一方面，中国 CDMO 企业在项目管理能力及知识产权保护等软实力方面的提升，也将吸引更多药企将生产业务进行外包。（ 3）政策利好：政策支持为国内 CDMO 行业发展创造机遇 2016 年 6 月，国务院同意并印发药品上市许可持有人制度试点方案，采取药品上市许可与生产许可分离的管理模式。持有药品上市许可的企业可以自行生产，也可将产品委托给具备 GMP 条件的生产商生产。这一制度模式下，避免了规模化的固定资产投资却同样能获得足够的药品生产规模。 2019 年 12 月，药品管理法实施，这标志着试点 4 年的药品上市许可持有人制度（ MAH 制度）正式确立。这项制度的实施将带动 CDMO 行业进一步快速发展。 2017 年，国务院印发关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见，标志着医疗器械上市许可持有人制度正式在国内开始施行。 2019 年 8 月，国家药监局发布关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知，将试点范围扩大至 21 个省市。医疗器械注册人制度是国际社会普遍采用的医疗器械管理制度，制度的实施实现了生产与研发的解绑，有利于促进医疗器械企业、研发单位与 CDMO 机构的合作，医疗器械 CDMO 行业将迎来重大发展机遇。四、 CDMO 市场发展建议在详细梳理全球 CDMO 行业发展历史后我们发现，行业发展的推动力主要来自药企外包生产意愿增加、创新药获批加速、以及医药外包行业整体兴起的带动。因此我们认为国内 CDMO 行业已经具备天时地利人和，龙头企业凭借一流的技术能力及相对低的生产成本，在收益欧美药企生产转移的同时也将享受国内创新药爆发带来的红利，而 MAH 的落地为创新药生产外包奠定了制度基础。 CDMO 企业每年面对的将是 300 亿美元的处方药外包生产空间以及每年新增 20 亿美元的创新药商业化生产市场空间。与此同时，医疗器械持证人制度的出台也是对医疗器械 CDMO 产业的重大利好，对于中小企业可以大大减少厂房建设成本，缩短产品的上市周期，极大地推动医疗器械产业飞速发展。（文：胡泊洋）产业大脑数字专刊（ 2020） 8 体外诊断产业广受青睐背后的原因解析 2019 年我国体外诊断市场规模约为 722 亿元，同比增长 19.53%， 2015-2019 年复合增长率为 18.84%。图 1 我国体外诊断试剂市场规模（亿元）与增速数据来源：火石创造数据库一、我国体外诊断细分领域市场占比图 2 我国体外诊断细分市场占比数据来源：公开资料整理从体外诊断细分领域市场占比来看，免疫诊断、生化诊断、分子诊断是目前体外诊断主要的三大领域，占据 70%以上的市场份额。其中，免疫诊断为我国体外诊断市场规模最大的细分领域，占据 38%的市场份额。随着技术的不断迭代，分子诊断和 POCT 迎来快速发展，市场份额不断上升。产业大脑数字专刊（ 2020） 9 图 3 我国体外诊断市场 “ 橄榄型 ” 结构资料来源：根据公开资料整理 1.化学发光我国主流的免疫诊断方法，市场规模已达免疫诊断总市场的 70%以上，且基本被罗氏、雅培、丹纳赫等国外巨头垄断，进口替代领域必将取得不错的突破，有望逐步实现高端免疫诊断领域的进口替代。 2.基因测序属于分子诊断的范畴，被称为决定未来经济的 12 大颠覆技术之一。分子诊断技术发展时间较短，国内企业与海外同行技术水平差距相对较小，尤其是基因测序领域，涌现多家优秀企业，如华大基因、达安基因等。 3.POCT 具有空间小、使用方便、高效以及准确度高等多项优势，并且价格普遍偏低。目前 POCT 整体市场规模不大，但发展很快，未来随着分级诊疗政策的不断落实， POCT 市场将得到飞速发展。产业大脑数字专刊（ 2020） 10 二、体外诊断产业广受青睐，背后的原因到底是什么？ 1.以分子诊断为主的体外诊断技术是精准医疗的重要组成部分图 4 精准医疗图谱资料来源：公开资料整理精准医疗包括对风险的精确预测、疾病精确诊断、疾病精确分类、药物精确应用、疗效精确评估，与疗后精确预测。精准医疗是科学技术及医学自身发展的客观必然，也是广大民众摆脱了贫困以后对健康、教育、生活质量追求的必然。精准医疗主要包括精准诊断和精准治疗，其中以分子诊断为主的体外诊断技术是精准医疗的重要组成部分，其在靶向抗癌药物使用上是必不可少的环节。针对乳腺癌的 HER-2 基因过表达、 HER-2 基因拷贝数变异；肺癌的 EGFR 敏感性突变；非小细胞肺癌、黑色素瘤、甲状腺癌中的 ALK、 ROS1、 BRAF 基因突变；胃肠道间质瘤的 C-KIT 基因检测等均证明了分子诊断在癌症治疗过程中的必要性和重要性。 2.疫情为体外诊断领域进一步发展赢得新机遇 2020 年初新冠疫情爆发，我国在新冠检测，也就是体外诊断的应用方面，快速响应，在极短的时间内完成了检测试剂的开放和标准流程的建立，极大加速了我国控制疫情的速度。同时，这也使全国上下都知道了 “体外诊断 ”这个名词，也知道了什么是体外诊断，还知道了体外诊断在疫情防控和疾病诊断中所发挥的重要作用，这对未来体外诊断产业的发展将起到非常重要的促进作用。在 4 月初，疫情在全球范围内爆发，我国体外诊断企业全负荷生产，以应对全球检测试剂的刚性需求，这加速了我国体外诊断全球化进程。产业大脑数字专刊（ 2020） 11 3.慢病防治，催生分子诊断细分领域个体医疗应用表 1 慢病相关基因和对应药物（部分）基因对应药物 CYP2D6 卡维地洛、美托洛尔、普罗帕酮、普萘洛尔、奎尼丁 CYP2C19 氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷 Fredrickson Type 、 dysbetalipoproteinemia 普伐他汀 NAT1;NAT2 异山梨醇、肼屈嗪 LDLR 阿托伐他汀 CYP2C9、 VKORC1 法华林资料来源：公开资料整理随着基因检测技术的不断发展，其应用领域逐渐扩大，尤其在慢病精准用药领域，可以帮助患者实现真正意义上的 “一人一药、一人一量 ”。据北京朝阳医院精准用药门诊 2016 年统计数据显示，随机抽样调查的 490 名门诊患者的复诊率超过 55%，患者不适用药或大处方调整的成功干预率高达 93%，每月人均减少药费 367 元。这就意味着， 490 人全年就节省了 216 万药费，这里面还不包括患者合理用药后，病情得到稳定控制而节省的各项治疗费及检查检验费。如果全国均开展精准用药模式，那么我国一年医保支出将会极大减少，并且极大程度地减少药品浪费和潜在的疾病危害。 4.MAH 制度继续释放体外诊断领域的发展潜力医疗器械注册人制度试点工作开展之前，医疗器械注册证与医疗器械生产企业是捆绑在一起的，很多企业由于生产能力不足而无法取得医疗器械注册证，不利于研发型企业的发展。注册人制度实施后，可以避免医疗器械行业低水平重复建设，减少早期投入，加快创新产品上市步伐，激发产业创新发展活力。尤其对于体外诊断领域来说