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白皮书第期 2021 年 01 月 W H I T E P A P E R AI驱动新药研发深度发展 Pharmaceutical R&D is Deeply Driven by AI Technology 敬请关注第 19 期 2021 年 01月名人名言：人工智能发现药物分子是2020 年“全球十大突破性技术”之一。麻省理工科技评论AI 驱动新药研发深度发展 Pharmaceutical R&D is deeply driven by AI Technology 新药研发是守护人类生命健康的重要手段。近年来确因风险高、成本高、研发周期过长等问题，呈现出发展速度渐缓的趋势，但人工智能技术的应用赋予了新药研发成功概率的提升希望，降本增效的可能。本期白皮书将重点讨论 AI 驱动新药研发深度发展的缘由、现状，以及我国 AI 新药研发发展面临的机遇与挑战，为业界相关主体提供观点参考。本期导读李莹莹张建楠 imit imit 战略咨询中心战略咨询中心朱烨琳内容摘要 1 （一）AI 之于新药研发的意义（四）AI 新药研发行业发展现状（五）我国AI 新药研发发展面临的机遇（六）我国AI 新药研发发展面临的挑战（七）总结与展望（二）全球AI 新药研发发展环境（三）AI 新药研发技术与应用现状 IMIT 白皮书 2021 年 01 月第19 期 AI 驱动新药研发深度发展结合AI 技术赋能作用和传统新药研发痛点问题，阐明 AI 在新药研发全生命周期中的应用价值，强调 AI 成熟化发展背景下对新药研发和制药工业产生的变革性意义：1 ）赋予了新药研发由关系数据驱动的新科学研究范式；2 ）一定意义上拓宽了传统计算机辅助药物研发的作用边界。为积极应对新药创制国际大环境变化，国际社会部分国家已积极拥抱AI ，并在其国家政策中明确AI 赋能新药研发发展。通过梳理中国、美国、日本、印度四国在新药研发背景下发布的AI 应用政策，明确各国 AI 新药研发政策环境和相关布局，以及我国 AI 新药研发发展所处的国际形势。概述了AI 新药研发在应对不同场景应用需求时的实现模式，即大体都需要经历问题设置、数据集整合和算法模型构建和评价过程。并通过描述和案例相结合的方式分别梳理了该模式下AI 新药研发的数据利用现状、AI 技术发展现状及应用场景现状。依照AI 技术赋能模式梳理AI 新药研发上中下游产业链框架。结合研究、专利、产业细分领域分布情况分析了AI 在药物研发全生命周期中技术渗透情况，即 AI 药物靶点发现和药物设计环节处于高聚集态势。以全球人工智能+ 新药研发企业为样本，梳理并分析了AI 新药研发企业发展布局和合作情况，并将部分AI 新药研发企业具体情况收录于白皮书附录部分。从源头端、服务端、生产端分别剖析了我国未来AI 新药研发发展面临的重大机遇。在源头端主要是国外小分子药物和大分子生物药基于AI 靶点发现和分子设计的成熟可落地对我国发展的借鉴，以及 AI 对于我国瑰宝中医药的深度挖掘分析的潜在价值。在服务端主要是CRO 临床服务数字化和智能化升级在降本提效新药开发中可产生的巨大作用。在生产段主要是 AI 赋能下针对新药研发制药工艺的提升和优化潜力。剖析了我国AI 新药研发发展面临的挑战在于：技术支撑基础层面，模型训练可利用数据的不足和数据资源的闭塞；复合人才方面，技术迭代加速情况下市场快速供需上的不匹配；产业基础方面，新药研发基础、氛围和竞争力薄弱，且作为 AI 新药研发的基础，制药企业数字化变革相对滞后。肯定了AI 新药研发发展的可行性和重要性，对我国AI 新药研发发展作出展望研究简介（一）研究背景（二）研究目标（三）研究方法 2 （四）浙江数字医疗卫生技术研究院（五）版权说明新药研发正处于数字化衰退阶段，即一些简单的药物已被发现，往后的新药发现将越发困难。21 世纪以来，随着疾病复杂程度的不断提升，新药研发难度和成本迅速增加，但全球新药研发成功率呈明显下降趋势。据（CSDD ）统计，新药临床 I 期至批准上市的成功率已经从80 年代的23% 大幅下降至现在的12% 左右 1 ；而新药研发投资成本从2015 年的1,498 亿美元每年平均增加 2.8% ，到2022 年将达到1,820 亿美元 2 ；另德勤2017 年的报告显示，2017 年全球 TOP12 制药巨头在研发上的投资回报率仅有 3.2% ，相比2010 年的10.1% 降幅显著 3 。同时，我国创新药市场基本被跨国药企占据，由我国自主研发的新药对于全球创新药物市场的贡献率约为4% ，仅为美国市场贡献度的 1/12 ，日本市场贡献度的1/3 4 ，新药研发水平落后。作为降本增效的优质解决方案，“AI+ 新药研发”可通过将机器学习、深度学习、图像识别、认知计算等系列 AI 技术有机嵌入至新药研发的各环节如药物结构预测、药物靶标发现、新药分子设计及试验设计等大大缩短新药研发过程，提升新药研发效率。AI 赋能新药研发将助力开创新的药物研究范式和开发流程，加速疾病特效药、候选药的诞生，用科技深度守护人类生命健康。大力发展“AI+ 新药研发 ”将为我国新药研发带来实质性的驱动力，对我国立足全球新药研发市场意义重大。明确人工智能驱动对我国“ ”、 “ ” 药物研发革新产生的影响。通过梳理人工智能在新药研发中的应用分布、行业发展现况以及国内外战略规划，分析智能新药研发发展面临的机遇与挑战，并针对人工智能在新药研发应用中的未来发展趋势提出相关建议和展望。希望通过本期白皮书，能够为国内智能新药创制行业发展提供坚实参考和发展建议。本文通过对国内外相关文献和资料进行检索和研究归纳，同时选取国内有代表性的医疗 IT 领域的意见领袖进行深度访谈，准确把握人工智能在新药研发领域的应用模式。浙江数字医疗卫生技术研究院（简称“ 数研院 ”，imit TM ）是中国首家致力于数字与信息化技术在医疗卫生健康服务领域研发与应用的专业性非营利研究机构（NPO/ NGO ），院长为杨胜利院士，理事长为李兰娟院士，常务副院长为郑杰先生。数研院聚集众多业内的资深院士和专家学者、全球著名的医疗保健设备厂商、国内外领先的行业软件企业来共同从事该领域的研究开发、顾问咨询、认证评估、国际合作、成果转化等工作，并引领政、产、学、研、用、资六位一体的公益事业公共服务支撑平台，进而营造出可生存可持续发展的数字医疗卫生产业链生态环境。本白皮书版权属于浙江数字医疗卫生技术研究院，并受法律保护。转载、摘编或利用其它使用本白皮书文字或观点内容，请注明 “来源：浙江数字医疗卫生技术研究院”，若违反上述声明者，本院将追究其相关法律责任。 IMIT 白皮书 2021 年 01 月第19 期 AI 驱动新药研发深度发展3 一、AI 之于新药研发的意义（一）AI 对症新药研发之痛（二）AI 在新药研发中的应用价值 21 世纪以来，人类疾病复杂程度不断提升，全球范围内用药需求面临挑战。新药研发难度和研发成本迅速增加，研发一个新药大概平均要花26 亿美元，超过12 年的研发周期，而最终失败率超过90% ， “投入高、周期长、风险大、成功率低”已成为新药研发行业魔咒。对此，人工智能技术的发展应用为新药研发带来了新的技术手段，AI 可针对新药研发痛点问题在整体新药研发的工作流中提供单点式辅助性的解决方案，具体见图 1 。基于AI 的虚拟筛选和预测等应用区别于长周期的摸索实验可实现新药的高效率、低成本研发，将新药研发的成功率从 12 % 提高至 14 % ，同时可为药企每年节约 540 亿美元的研发费用，节省约 50% 的研发时间 5 。 AI 的成熟化发展将对新药研发领域具有变革意义。AI 应用可深入新药研发的全生命周期，包括新药的从头研发和候选药物小试等制药工艺的优化。重点来说，AI 在新药研发中的价值在于：其一，赋予了新药研发由关系数据驱动的新其一，赋予了新药研发由关系数据驱动的新科学研究范式。科学研究范式。当前的新药研发市场正在向个性化药物和精准医学的方向发展，根据个体携带的遗传信息制定针对病人需要、为个体“量身定做”的个性化预防、诊断、治疗方案的医疗模式，这是遗传药理学和药物基因组学发展带来的一场革命，而 AI 的技术赋能必将成为驱动这场革命的新引擎。面向新药研发经历的三个发展阶段（从疾病的表型到药物；从靶标到药物；从疾病的分子分型到药物），AI 基于相关关系的关联挖掘大有可为，为基于因果关系的新药研发带来新思路。通过支持疾病基因组学等高通量数据分析，找出潜在的 / 被忽视的药用通路、应答机制以及其与其他疾病的相关性，人工智能可发现疾病治疗的新靶点和新机制，辅助研究人员提出新的可供测试的假说，改变了新药研发“先假设再验证”的传统模式。与此同时，这也意味着人工智能在加快探索更广阔的化学空间和药靶蛋白空间，促进发现罕见病、癌症肿瘤等重大疾病治疗药物和单病种“孤儿药”、多病种有效药物创制中潜力无限。其二，一定意义上拓宽了传统计算机辅助药其二，一定意义上拓宽了传统计算机辅助药物研发的作用边界。物研发的作用边界。在 AI 技术应用出现以药物发现临床前研究审批上市（IV 期）临床研究（I 期、II 期、III 期）生命科学研究海量异质数据难分析新靶标发现难新分子开发难候选药物筛选难制备工艺质控难受试人群识别难临床试验风险控制难审批鉴定难不良反应监测难疾病机理难发现临床试验申请药品注册申请 3 - 6 年 6 - 7 年 0 . 5 - 2 年？ 5000-10000 个候选化合物 250 个候选药物 5 个有希望的候选药物 1 个上市药物研发特征数据分析数据整合数据挖掘疾病机理分析靶标挖掘/ 验证分子设计分子筛选药物重定向智能质控患者精准招募临床追踪系统数字化评审不良反应监测新药研发痛点研发流程 AI 解决方案来源： O M A H A 整理图 1 AI 对症新药研发之痛示意图 1 AI 1 AI IMIT 白皮书 2021 年 01 月第19 期 AI 驱动新药研发深度发展4 前，计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design ，CADD ）的方法是现代药物研发加快药物发现的常规方法之一，不过在近十余年的发展主要基于各类理论方法、计算机硬件、及工业和学术专业软件的完善与成熟。CADD 多以计算化学或计算生物学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法；通过基于受体 / 配体的虚拟筛选（virtual screening ，VS ）从大量化合物中挑选出一些有苗头的化合物进行实验活性评价。相较之下，AI 辅助药物研发主要通过将机器学习、深度学习、图像识别、认知计算等系列AI 技术有机嵌入至新药研发的各环节如药靶蛋白2D/3D 结构预测、药物靶标发现、新药分子设计及试验设计等以缩短新药研发过程，最大程度提升新药研发效率。从技术赋能角度，AI 的优势在于能够提供更高维度的数据分析，且精度和场景应用广泛性更高，具体见表 1 。 1 1 IMIT 白皮书 2021 年 01 月第19 期 AI 驱动新药研发深度发展 1 1 9 9 期期白白皮皮书书- - 表表表 1 人工智能和传统计算机辅助药物研发的比较组别人工智能传统 C A D D “ 同 ” 是以计算机为媒介辅助药物研发的一种技术手段一定程度依赖于结构化学 / 生物学、网络药理学、化学 / 生物信息学等知识规则 “ 异 ” 数据大数据：从几百万化合物、序列、 3 D 结构中学习特征、发现关联少数据：针对某些靶标无活性化合物、某些药物临床数据很少等问题，采取迁移学习策略无标签数据：参与生成式模型的学习，甚至可以预测它们的标签高维异构数据药物发现：虚拟筛选几十万化合物构效关系研究：几十个上百个化合物通常只分析一种活性或若干种理化性质精度定量和分类模型都具有较高的准确度善于提取抽象特征活性预测命中率低 A D M E / T 预测依赖专家知识新颖性生成式模型自动化生成和优化全新结构取决于化合物库多样性和药化专家想象力解释性许多黑箱模型很难被人类理解强调相关性，不强调因果关系变量的物理 / 化学 / 生物意义非常明确5 二、全球 AI 新药研发发展环境（一）美国（二）日本（三）印度新药研发关乎人类生命健康，是全球化研发背景下各国人民健康提升和经济发展的重要支撑产业。为积极应对新药创制国际大环境变化，国际社会部分国家已积极拥抱 AI ，并在其国家政策中明确AI 赋能新药研发发展。中国、美国、日本、印度等对于 AI+ 新药研发在数据基础、算力、AI 技术基础研究等方面进行了布局，同时寄希望于通过人才保障、平台建立等促进 AI 技术在新药研发中的应用。美国新药创制发展根基稳健且AI 发展实力强劲。美国在 2016 年发布的国家人工智能 R&D 战略计划（ - ligence Research and Development Strategic Plan ）中提出了 AI 在医药卫生领域的愿景：人工智能可以支持生物信息学系统，从大规模基因组研究（如全基因组关联研究、测序研究）中识别遗传风险，并预测新药的安全性和有效性。由美国发起的人类基因组计划积累了大量的基因组学数据为 AI+ 新药研发在数据层面提供了丰富的数据源。有赖于数量庞大的国际制药公司的聚集，北美地区在药物发现市场的人工智能（AI ）应用中占据主导地位。美国境内以大型药企为中心的 AI 新药研发攻关集中在感染、肿瘤、内分泌、心血管、自身免疫、哮喘等疾病领域，这些疾病领域的用药特点是患病人群多、用药时间长、替代药物少、治疗棘手等。需要强调的是，在当前生物医药快速发展的情况下，美国AI 生物药研发环境可以说是得天独厚：其具备全球最先进的技术体系、最多的成果储备，产业链成熟完善且是全球最大的生物医药市场；另在全球最强的金融系统及全球权威标准之一的 FDA 的支持下，美国生物医药产业引领全球的创新能力，发展环境优越，资本市场结构合理，形成了发展势头良好的产业集群体系和独特的创新生态。这使得美国在推进AI 在生物医药产业的切入和发挥显得顺畅，这将可能进一步升华并巩固美国新药创制的全球领导地位。日本国内日益严重的老龄化促进了用药需求的持续提升，日本医药产业的发展遵循从点突破到面突破路线进而进入医药产业强国行列。日本医药企业以仿制药为突破完成国内医药研发能力的升级，得益于发达的化学工业基础，企业有效地获取、吸收国外先进技术成果，日本在此基础之上实现技术的扩散及产业的不断发展与升级，形成了一个高效率的技术成果消化吸收与创新体系。面向新药研发，日本政府在 2016 年打造了一个研究联盟帮助其国内公司和机构使用日本 K 超级计算机以提高药物发现效率，日本 70 家制药厂商、医疗研究机构和 IT 相关企业都参与其中，包括了 Takeda 、Fujitsu 、 NEC 、京都大学医院、日本理化学研究所，以及提供临床资料的日本国家研究发展研究所等种种“产学研”协同作战的关键机构。随着人工智能技术的发展，日本在其 2017 年 3 月发布的人工智能技术战略中制定了AI 新药研发的发展路线图，包括 AI 辅助药物发现、结合生物标志物和释药系统开发个性化 / 特异性药物并使用。在AI 战略 2019 提案中日本提出将AI 应用于药物发现和毒性评价等（2020 ），并使用 AI 构建药物发现目标搜索框架（2021 ）。日本对于 AI 赋能新药研发发展路径清晰且报以重望。印度是全球著名的 “ 仿制药房 ”。经过 30 多年的发展已成为以原料药和仿制药为核心 IMIT 白皮书 2021 年 01 月第19 期 AI 驱动新药研发深度发展6 （四）中国优势的制药强国。特定时期内部宽松的专利制度，培育了印度化工制药行业强大的仿制能力，此外印度企业基于专利前瞻性的路径选择也是其在竞争激烈的国际仿制药市场中脱颖而出的重要因素：高度垂直一体化的仿制药体系、产能提升为先导的出口区域路径选择、品种方面由 Para （专利到期后仿制）切入后向Para （专利期内抢仿）升级的选择等。不断优化生产工艺，把成本降得最低，把质量尽可能提高是印度药物研发的背景性走向。不过针对 AI 技术在医药领域的应用发展政策发布来看，印度更致力于为AI 助力新药创制打下基础。2018 年6 月，印度NITI Aayog 在人工智能国家战略中提出将人工智能作为其癌症筛查和治疗的重大突破口，通过开发大型基础注释数据集建立一个附有标注的国家病理图像储存库；另一个在讨论项目为癌症成像生物库，以期建立并明确癌症表型的成像相关性。我国药物研发主要以“me too ” 和“me ” 为主，基于新靶点的新药创制甚少。国内绝大部分企业的定位都在研发下游以仿制和承接CMO （医药生产外包服务）为主，相对来说对于小分子化药研制实力较强，生物大分子药物研发较弱。作为全球第二大药物交易市场，中国在新药研发领域依然面临严峻形势：新药研发原始创新不足，本土创新原研药数量远远落后于国外，孤儿药市场受国外垄断严重；新药研发方向同一重复现象严重，新药研发知识产权获国际专利授权比重远低于欧美国家和日本。美国在研药物数量全球份额一直稳定在50% 以上，拥有世界上约一半的生物药公司和一半的生物药专利，而我国在研药物数量在全球占比仅为 4.1% 6 。AI 新药研发发展对我国意义重大，国家层面已有多项基础性和支撑性的政策发布，政策环境相对稳定。2017 年 7 月，国务院发布新一代人工智能发展规划，特别提出基于人工智能开展大规模基因组识别、蛋白组学、代谢组学等研究和新药研发，推进医药监管智能化。而后，国家发改委 “十三五”生物产业发展规划提出将加速新药创制和产业化；加快发展精准医学新模式；构建智能诊疗生态系统作为重点发展领域加以推动，并进一步聚焦了新药创制方向。中科院上海药物所牵头的国家 “十三五” 新药创制的研究项目中将AI 技术作为最核心技术。2018 年 11 月，工信部新一代人工智能产业创新重点任务对于医学标准数据集建设和应用提出指标性要求。该政策的发布有利于AI 新药研发场景标准化数据的获取和模型训练。2019 年 5 月，我国国家药品监督管理局药品审评中心CDE 发布真实世界证据支持新药研发的基本考虑（征求意见稿），确定了真实世界证据 RWE 在罕见病治疗药物、修订适应症或联合用药范围、上市后药物的再评价、中药医院制剂的临床研发、指导临床研究设计、精准定位目标人群等场景中的应用。2020 年 2 月，工信部科技司向人工智能相关学（协）会、联盟、企事业单位发出充分发挥人工智能赋能效用协力抗击新型冠状病毒感染的肺炎疫情倡议书，强调了优化 AI 算法和算力，助力病毒基因测序、疫苗/ 药物研发、蛋白筛选等药物研发攻关 7 。 IMIT 白皮书 2021年 01月第19期 AI 驱动新药研发深度发展7 三、AI 新药研发技术与应用现状（一）AI 新药研发应用模式（二）AI新药研发的数据利用现状（三）AI 新药研发应用技术现状 AI新药研发在应对不同场景需求时大体都需要经历问题设置、数据集整合、算法模型构建和评价过程。标注数据集、算法和模型是 AI+ 新药研发中必不可少的组成部分，其共同构筑并形成了 AI+ 新药研发过程中一条完整的虚拟计算路径：1）获取目标训练数据集；2 ）AI 自主学习算法建模；3 ）多次训练优化模型；4 ）测试集应用以评估模型性能；5 ）基于模型实现分子筛选、预测、分析等预定目标。例如，Insilico Medicine 公司靶向DDR1 激酶的例子可以作较好诠释：研究人员在整个过程中通过使用包括DDR1 激酶抑制剂、作用于非激酶靶点的分子、生物活性分子的专利数据、DDR1 抑制剂的三维结构、过滤 Zinc 数据集的分子和常见激酶抑制剂在内的6 个不同专项数据集，应用自组织映射（SOM ）算法构建的药物发现模型“GENTRL ”（ - forcement learning ，生成张量强化学习模型）在 21 天内就能够设计出靶向DDR1 激酶的潜在分子架构，并在 46 天内完成初步生物学验证。在 AI 新药研发应用模式下，目标数据集的采集与应用无疑是至关重要的。2019 年， Nature 的一篇综述文章梳理了机器学习技术在药物研发中应用所需数据特性，强调了标准化的高维靶标- 疾病- 药物关联数据集、正常 / 疾病状态的综合组学数据、高度可信的文献关联分析、成功 / 失败的临床试验元数据、大量训练数据、化合物反应和规则模型、ADME “金标准 ”数据以及众多蛋白结构数据等在成功的 AI+ 药物发现应用中的重要性 8 。应对AI新药研发发展强烈的数据需求，国际上长久以来已积累了不少的开源资源数据库包含数百万个数据集，是支撑药物研发研究数据集需求的最主要来源。这其中包含一般文献数据存储库（如 PubMed ）和注释数据库（如中山大学开发的 ncRPheno 数据库 9 ）。除此以外，当前支撑AI新药研发的重要数据集还来源于高校 / 大型药企的长期数据积累、大型 AI 应用竞赛如Kaggle 、DREAM Challenge 提供的样例数据集等。当前许多数据仍是以分散的形式零落在不同持有主体中，由于药物研发数据的强资产属性和利益关联属性，训练数据的获取显得并不那么容易。不过值得惊喜的是，我们也看到了一些组织机构在这方面的努力。例如，IMI （）发起了MELLODDY 项目（起止时间为2019/6/1 2022/5/31 ），该项目通过基于区块链的创新解决方案，采用联合机器学习方法建立了一个机器学习平台，使得在尊重其高度机密性的同时可以从多套专有数据中学习，数据和资产所有者将在整个项目中保留对其信息的控制权。该项目中的制药公司正在通过以前所未有的数量提供竞争性数据（超过十亿个与药物开发相关的数据点，数百TB 的数据量）标注超过1000 万个小分子的生物效应的图像数据来证明AI药物发现的可行性 10 。人工智能基于先进的机器学习、大数据和云计算，在感知智能、计算智能和认知智能方面具有强大的处理能力。目前 AI+ 新药研发大部分场景主要涉及人工智能技术范畴下的机器学习（ML ）、深度学习（DL ）、自然语言处理技术（NLP ）、知识图谱和机器人及自动化技术。NLP 通过从海量数据中快速提炼有用信息进行数据学习及靶点发现。知识图谱通过将来自实验室的理化数据、各种 IMIT 白皮书 2021 年 01 月第19 期 AI 驱动新药研发深度发展8 （四）AI 新药研发应用现状期刊文献中的研究成果、以及临床数据等原本没有关联的数据连通，将离散的数据整合在一起，从而提供有价值的决策支持 11 。深度学习是目前解决机器学习和人工智能问题的最为流行的算法；神经网络在量子化学计算、蛋白质结构预测、蛋白质 - 蛋白质相互作用模拟、热力学或动力学参数模拟等领域已表现出重要作用 12 。深度学习通过逐层的网络学习高维实验图像的高水平特征助力药物分子筛选。2020 年 2 月，面向新药研发的人工智能筛选分子入选麻省理工学院技术评论发布的2020 年“ 全球十大突破性技术”。人工神经网络如深度神经网络或循环网络通过定量结构- 性质关系（QSPR ）或定量结构- 活性关系（QSAR ）等预测药物分子的物理化学和ADMET 性质。蒙特卡洛树搜索（MCTS ）、递归神经网络（RNN ）等被认为是AI 应用于药物分子逆合成和从头设计的先进方法。此外，人工智能技术的发展正从传统的大样本训练向小样本学习及反馈学习的模式转变，小样本学习的发展也将是AI 新药研发发展的重要方向。近年来发展的弱监督学习、小样本学习（one/few- shot learning ）乃至零样本学习（zero-shot learning ）逐渐在药物研发领域应用：2018 年 3 月底，Nature 发表了基于人工智能进行药物逆合成路线设计的工作，完全借鉴了 AlphaGo 的思想，而 AlphaGo 之后的Alpha - Go zero 版本则实现了不需要依赖训练样本的对弈模式，在药物研发领域这种模式有望发生根本性的改变 13 。 AI 新药研发应用在当前主要集中在化学小分子药、生物类似药和生物制剂的从头研发上，并多基于研发周期进行“ 单点式 ” 突破而 “ 全过程 ”（full stack ）的应用较少，见图 2 。依照新药全生命周期，据从人工智能应用程序在新药研发各阶段应用发展的潜力，系统生物学、靶点识别、先导化合物确定、药物临床、药物重定向被认为是全球 AI+ 新药研发最具变革意义的研究领域 14 。图 2 AI 在新药研发中的应用场景 2 AI 2 AI IMIT 白皮书 2021年 01 月第19 期 AI 驱动新药研发深度发展9 1. 研发前期在研发前期，研究人员需要经历长时间的文献 / 专利等知识学习过程。药物研发相关知识库、数据库、专项主题数据集、标注数据集等是AI 新药研发应用的基础来源，对此人工智能的应用体现为两个方面：1 ）扩展和优化海量数据资源。例如通过机器学习基于实体小分子化合物和化学规则可扩展构建大量虚拟化合物，加快人类对于未知化学空间的探索；2 ）海量异构数据信息资源的结整合。通过借助人工智能 NLP 、知识图谱等技术可快速提取海量信息中提取出能够推动药物研发的知识进行聚类分析，帮助提出新的可以被验证的假说，从而加速药物研发的过程。例如：英国生物科技公司 Benevolent Bio （隶属于 Benevolent AI ），利用技术平台 JACS ，从全球范围内海量的学术论文、专利、临床试验结果、患者记录等数据中，提取出有用的信息，发现新药研发的蛛丝马迹。德国制药公司Boehringer-Ingelheim （BI ）通过使用新兴公司Kairntech 的 AI 软件平台 Sherpa 以更好地利用现有的非结构化文本信息。 2. 药物发现阶段在药物发现阶段，AI 新药研发的应用聚焦于靶点的发现 / 验证，以及候选药物分子的筛选优化。当前来看，AI 药物发现在药物靶点发现和药物设计环节的技术应用相对成熟：研究层面，据 Nature 文献报道，现有人工智能解决方案在药物发现阶段更具先进性 8 ；专利层面，AI 新药研发领域的专利发布数量尽管还较少但主要技术指向还是集中分布在药物的靶向确定和化合物筛选这两个技术分支 15 。在加快靶点发现上，AI 应用 NLP/ML 技术访问针对目标和非目标的大型数据集，系统地用于训练机器学习模型从而驱动数据集的预测属性，可以帮助研究者充分理解疾病机制、药靶蛋白的结构与功能等，或从免疫系统、信号通路、分子立体结构等不同角度筛选靶点，从而缩短靶点发现周期。例如，Deep - Mind 研发的 AlphaFold 工具能够成功预测蛋白质折叠方式，解决科学界最棘手的蛋白结构表征问题。Cyclica 开发Ligand Express 的云端蛋白质组（proteome ）筛选平台，利用人工智能辅助基于分子结构的蛋白质组筛选，作用于发现小分子化合物结合的新靶点。 GeniusMED 通过整合药物信息和疾病信息两大系统，形成药物相似性网络、疾病相似性网络和已知的药物疾病关联性网络。 BERG 基于人工智能的平台技术，通过对多种癌细胞和健康人类细胞样本进行高通量对比测试，来寻找治疗疾病的新靶点和诊断疾病的生物标志物。针对药物筛选和药物设计，从结构生物学出发的AI 分子筛选技术、AI 分子生成技术可加速先导化合物的发现和优化，加快候选药物分子产生。以 AI 在分子对接中的应用为例，分子对接是一种新的基于理论模拟的药物设计方法，主要是研究分子间的相互作用即按照受体与配体形状、性质互补的原则寻找已知数据的小分子与靶标大分子作用的最佳构象，预测受体的特征以及受体和药物分子之间的结合模式和亲和力。对此，人工智能面向小分子和生物大分子主要有两种应用方案：一种基于简化分子线性输入规范（ - ，SMILE ）利用深度学习等开发的虚拟筛选技术，通过特征模型构建以较低的时间成本以量子力学级别的精度预测小分子的物理和化学特性，筛选出满足特定物 / 化特征需求的候选化合物。另一种是利用人工智能图像识别技术优化高通量筛选过程，比如基于蛋白分子结构、基因分子分型尽可能以直观的方式定性推测生理活性物质结构及其活性作用，继而匹配得到最佳分子构象。例如，公司是第一家将药物设计自动化的公司，新型化合物会通过其 AI 系统自动 IMIT 白皮书 2021 年 01 月第19 期 AI 驱动新药研发深度发展10 进行设计并根据药效、选择性、ADME 等其他条件确定合成的优先级。 3. 临床前试验阶段在临床前试验阶段，新药研发的主要工作是通过提前预测候选药物的ADME/T （药物的吸收、分配、代谢、排泄和毒性）在后续药物发展中起到关键作用的性质，从而极大缩小实验范围，预测化合物不良反应，并评估通过人类临床试验的可能性，降低后续药物临床的失败概率。过去药物 ADMET 性质研究以体外研究技术与计算机模拟等方法相结合，研究药物在生物体内的动力学表现。而 AI 通过深度神经网络算法有效提取结构特征的预测方式，可进一步提升 ADMET 性质预测的准确度。例如，Atomwise 公司开发的 AtomNet 平台基于深度神经网络已经学会识别重要的化学基团如氢键、芳香烃和单键碳，以及分析化合物的构效关系，识别医药化学中的基础模块，用于新药发现和评估新药风险。此外，针对候选药物提取、合成、纯化等工艺优化，人工神经网络可解决依靠传统数理方法建模难以解决的多变量优化问题，例如ANN 等非常适合处理配方设计时复杂的多元非线性关系 10 。晶泰科技通过应用人工智能高效地动态配置药物晶型，能完整预测一个小分子药物的所有可能的晶型，大大缩短晶型开发周期，更有