2018创新农药RNA分析报告.pdf

敬请参阅最后一页特别声明 -1- 证券研究报告 2018 年 4 月 12 日 化工专题系列 RNA 农药，农药史上的第三次革命 创新农药系列报告之一 专题 报告 据联合国预测， 到 2050 年，世界人口将从现在的 73 亿增长到 97 亿，届时，粮食需求将增长约 73%。 随着人口规模增长和平均寿命增加， 如何在环境承载能力允许的前提下提高粮食等农产品产量一直是人类发展史延续千百年的难题。从 20 世纪至今，在 农业病虫害防治 方面已 经历了两次技术革命：化学农药以及转基因作物的发明。这两次科技革命均大大缓解了农作物受到外界虫、菌、杂草等有害物质的侵扰和影响，提高了农作物的产量和品质。现阶段，人类在基因工程的基础上，又开发出 RNA 农药，有望为农业的可持续发展之路带来又一次技术革命。 在这三次 农业病虫害防治 变革中，我们可以看到如下的发展历程 : 19 世纪 30 年代化学农药的发明，改变了人类与害虫、病菌以及 杂草的长期抗争处于下风的局面，直接导致全球粮食单位产量在未来的几十年间的飞速增长。 化学农药的出现也是一把双刃剑，带来对生产力巨大促进的同时，也 带来部分高毒农药的 环境污染和残留问题 ， 引起人们的 重视 乃至抵制。 20 世纪 90 年代转基因作物成功商业化种植，可称得上农业病虫害史的第二次技术革新。 转基因技术从性状输入和输出两方面入手，使农作物在基因层面上获得了耐除草剂、抗虫、抗菌等性能，使用草甘膦作为除草剂， 极大程度的解决了杂草对农产品的侵害，便于大规模机械化种植，极大提升了劳动生产率，大豆玉米等产量有较大幅度的提升，为人类蛋白摄入量的提升做出了巨大的贡献。但民众对转基因的质疑仍在持续，转基因的争论仍有待时间给予证明 。 RNA 农药兴起于近两年，利用 RNA 干 扰技术帮助人类进行作物害虫、病菌以及杂草的杀灭。 RNA 农药利用了化学农药的喷洒方式和转基因技术防治原理，仅针对害虫而不影响农作物遗传表达，具有化学农药与转基因作物两种科技的优势结合体。虽然 RNA 农药目前仅在实验阶段，且作用范围仍较小，但它为人类农业可持续发展提供了一条全新的解决途径，定将带来又一次科技革命。 未来人类一方面需要农业可以提供足够量的食物满足人口增加和饮食结构的变革，另一方面在满足温饱之后，提出了更高的要求，希望食物更为优质安全。这意味着在未来的 农业病虫害防治 上，高效低毒低残留的化学农药、转基因 作物和 RNA 农药将扬长避短，组合使用，为未来人类生活做出更多的贡献。 分析师 裘孝锋 021-22167262 qiuxfebscn 执业证书编号： S0930517050001 联系人 肖亚平 021-22167335 xiaoyapingebscn 2018-04-12 化工 专题 敬请参阅最后一页特别声明 -2- 证券研究报告 目 录 1、 化学农 药 第一次现代农业革命 . 6 1.1、 化学农药的由来 . 6 1.2、 杀虫剂 . 7 1.3、 杀菌剂 . 8 1.4、 除草剂 . 8 1.5、 未来化学农药发展 . 9 2、 第二次农业病虫害防治史革命 转基因作物应运而生 . 10 2.1、 转基因技术 革命的发动引擎 . 10 2.2、 转基因作物 传统农业的革新 . 13 2.3、 转基因作物 第二次农业病虫害防治史革命 . 16 2.4、 转基因作物发展方向 . 19 3、 RNA 农药 农业革命的新武器 . 20 3.1、 RNA 干扰技术 核心驱动技术 . 20 3.2、 农作物的保护伞 RNA 农药横空出世 . 23 3.3、 RNA 农药 任重而道远 . 26 国投瑞银2018-04-12 化工 专题 敬请参阅最后一页特别声明 -3- 证券研究报告 图表 目录 图 1： 4 代杀虫剂开发历史 . 7 图 2：转基因的种类 . 11 图 3：转基因和常规育种技术流程 . 11 图 4：转基因技术发展历程 . 12 图 5：全球转基因作物种植面积 . 13 图 6：全球转基因种植及进口国家和地区总览 . 14 图 7：全球转基因作物种植面积地域分布 . 14 图 8：全球转基因作物种植面积前五的国家 . 14 图 9：全球主要转基因作物种植面积 . 15 图 10： 2016 年全球四大转基因作物产量占比 . 15 图 11：美国转基因及常规农作物种植面积比较 . 16 图 12：转基因作物和常规作物单产比较 . 16 图 13：美国转基因作物销售额 . 16 图 14：转基因性状种类结构分布 . 16 图 15：全球抗除草剂转基因作物种植面积 . 17 图 16：全球草甘膦产能及开工率 . 17 图 17：全球草甘膦产销统计 . 17 图 18：转基因作物抗草甘膦机制 . 18 图 19：转基因棉和常规棉农药施用量对比 . 19 图 20：生物体内蛋白质合成过程 . 21 图 21： RNA 干扰机制图解 . 22 图 22： RNA 喷雾农药杀虫机理 . 23 图 23：孟山都公司 RNA 干扰技术研发历程 . 25 图 24： 2016 年全球农化巨头农业板块 R&D . 25 图 25： 2016 年全球农化巨头农业基因工程 R&D . 25 图 26： RNA 农药对植物抗虫性的研究（ 5 天） . 26 图 27： RNA 农药对植物抗虫性的研究（ 20 天） . 26 图 28： RNA 农药未知的使用风险 . 27 表 1：未使用农药时有害物对农作物影响 . 6 表 2：农药按成分不同的分类 . 6 表 3：杀菌剂的发展历史 . 8 表 4： 20 世纪 60 年代以来里程碑式杀菌剂 . 8 表 5：除草剂的发展历史 . 9 表 6： 2014 年全球主要除草剂销售额情况 . 9 2018-04-12 化工 专题 敬请参阅最后一页特别声明 -4- 证券研究报告 表 7：传统育种和转基因育种的联系与区别 . 13 表 8： 1992 年到 2016 年批准的转基因植 物 . 15 表 9：主要抗除草剂转基因作物分类 . 17 表 10：转基因棉花主要品种 . 18 表 11：转基因作物发展特点和趋势 . 19 表 12： RNAi 所用小分子 RNA 比较 . 21 表 13： RNAi 的特点 . 22 表 14： RNAi 的生物学应用 . 23 表 15：各类虫害防治方式的比较 . 24 表 16： RNA 喷剂对不同种类病害防御机制 . 24 表 17： RNA 农药成功实验案例 . 24 2018-04-12 化工 专题 敬请参阅最后一页特别声明 -5- 证券研究报告 前言 据联合国预测， 到 2050 年，世界 人口将从现在的 73 亿增长到 97 亿，且将近一半的人口增长将发生在非洲。届时，粮食 需求 将增长约 73%。 随着人口规模增长和平均寿命增加， 受益于经济的发展带来饮食结构的改变 ， 带来动物蛋 白质摄入量的增加， 全球人口对粮食、植物油、糖类、棉花和肉类的需求量均将呈现快速增长的态势 。如何在环境承载能力允许的前提下提高粮食等农产品产量 一直是 人类 发展史延续千百年的难题。 种植业属于第一产业，生产周期固定，有明显的季节性和时间周期的约束，试错成本高。 纵观近现代农业发展史， 就是一部 人类 与大自然斗争和改造的历史， 为了抵御自然环境中虫、 菌、草等害物的侵袭， 提高粮食产量，从 20 世纪 至今，在 农业病虫害防治 方面 已 经历了两次技术革命：化学农药以及转基因作物的发明。这两次科技革命均大大缓解了农作物受到外界虫、菌、杂草等有害物质的侵扰和影响，提高了农作物的产量和品质。 现阶段，人类在基因工程的基础上，又开发出 RNA 农药， 有望为 农业的可持续发展之路带来又一次技术革命。 在这三次 农业病虫害防治 变革中， 我们可以看到如下的 发展历程 ： 一、 19 世纪 30 年代化学农药的发明， 改变 了 人类与害虫、病菌 以及 杂草的长期抗争处于下风的局面， 直接导致全球粮食 单位产量 在未来的几十 年间的飞速增长。 化学农药的出现也是一把双刃剑，带来对生产力巨大促进的同时，也带来部分高毒农药的 环境污染和残留问题 ， 引起 人们的 重视 乃至抵制 。 二、 20 世纪 90 年代转基因作物成功商业化种植， 可称得上 农业病虫害史的 第二次技术革新。 转基因技术从性状输入和输出两方面入手，使农作物在基因层面上获得了 耐除草剂、抗虫、抗菌 等性能， 使用草甘膦作为除草剂， 极大程度的解决了杂草对农产品的侵害， 便于大规模 机械化 种植，极大提升了劳动生产率， 大豆玉米等产量有较大幅度的提升，为人类蛋白摄入量的提升做出了巨大的贡献。但民众对转基因的质疑 仍在持续，转基因的争论仍有待时间给予证明； 三、 RNA 农药兴起于近两年，利用 RNA 干扰技术帮助人类进行作物害虫、病菌以及杂草的杀灭。 RNA 农药利用了化学农药的喷洒方式和转基因技术防治原理，仅针对害虫而不影响农作物遗传表达， 具有化学农药与转基因作物 两种科技的优势结合体。虽然 RNA 农药目前仅在实验阶段，且作用范围仍较小，但它为人类农业可持续发展提供了一条全新的解决途径，定将带来又一次科技革命。 未来人类一方面需要 农业可以提供足够量的食物满足人口增加和饮食结构的变革，另一方面在满足温饱之后，提出了更高的要求，希望 食物更为优质安全。这 意味着 在 未来的 农业病虫害防治 上，高效低毒低残留的化学农药、转基因作物和 RNA 农药将扬长避短，组合使用，为未来人类生活做出更多的贡献。 2018-04-12 化工 专题 敬请参阅最后一页特别声明 -6- 证券研究报告 1、 化学 农药 第一次现代农业革命 1.1、 化学农药的由来 在自然界 ， 病原菌引起的植物病害超过 1500种，线虫引起的病害有 1000多种，对作物生长有害的昆虫也有数千种之多，此外还有数千种杂草，几十种鼠类等啮齿类和其他有害脊椎动物会对农作物带来巨大伤害，大幅降低农作物产量，进而对粮食安全带来严峻挑战。历史上由于病虫害引发的饥荒如爱尔兰 大饥荒对人类社会带来巨大的冲击，对 生产力带来巨大破坏。 表 1：未使用农药时有害物对农作物影响 有害物 作物 减产率（ %） 作物 减产率（ %） 病、虫 水稻 35 甜菜 40 小麦 20 柑橘 34 甘薯 23 苹果 90 马铃薯 35 黄瓜 85 大豆 26 萝卜 35 杂草 水稻 36 玉米 11 大麦 63 大豆 12 小麦 14 小豆 27 早稻 19 甘薯 10 花生 37 菜豆 40 资料来源： 农药学 ，光大证券研究所整理 人们在农业生产中， 为了抵御自然环境中虫、菌、草等害物的侵袭，就发明了农药。农药 正 是人类与大自然斗争的产物。 农药的使用可追溯到公元前 1000 多年。 当时 在古希腊 已经 有硫磺熏蒸害虫及防病的记录 。 中国 也有记录 在公元前 75 世纪用莽草，蜃炭灰、牧鞠等灭杀害虫。当今农药的发展主要可分为两个阶段 ： 20 世纪 40 年代以前 的 以 天然药物及无机化合物农药为主的 时代 ； 20 世纪 40 年代 以后 的 有机合成农药时代 。按照农药作用对象的不同，可以将农药划分为杀虫剂、杀菌剂和除草剂。 表 2：农药按成分不同的分类 分 类 细分 定义 代表 产品 化学农药 有机农药 通过人工合成的对有害生物具有杀伤能力和调节其生长发育的有机化合物 敌敌畏 ，草甘膦 等 无机农药 包括天然矿物在内，可直接用来杀伤有害生物。 硫磺、硫酸铜 等 微生物农药 利用一些对病虫有毒、有杀伤作用的有益微生物 加工而成的 药剂 苏云金杆菌、白僵菌 等 植物性农药 以植物为原料加工制成的药剂 烟草、除虫菊等 资料来源：光大证券研究所 根据公开信息 整理 2018-04-12 化工 专题 敬请参阅最后一页特别声明 -7- 证券研究报告 1.2、 杀虫剂 杀虫剂的诞生与发展对人们生活的意义 不仅仅 在农业，在人类卫生事业上也扮演了重要的角色。 滴滴涕的出现在防 治 农业病虫害，减轻 疟疾伤寒 等蚊蝇传播的疾病 起到重要作用 ，发明者 因此获得诺贝尔奖 ，但滴滴涕由于高毒、高残留带来 环境污染和残留问题 引起世界重视 ，逐渐被禁用淘汰。杀虫剂的 开发已经经历了 4 代历史， 整个杀虫剂的发展从最初的高用量 、 低效率的无机杀虫剂时代 ，进入 到低用量 、 低毒 、 高效率的有机合成杀虫剂时代 。 图 1： 4 代杀虫剂开发历史 资料来源： 农药学 ，光大证券研究所整理 按照不同的年代，杀虫剂的主要使用品种也各不相同。第一时期是 20世纪 70 年代以前 ，主要应用的 杀虫剂品种为 有机氯类、有机磷类、氨基甲酸酯类 农药，其中 有机氯类 由于其 环境污染和残留问题 而被禁止。 第二时期是 20 世纪 80 年代，主要应用的杀虫剂品种为 有机磷类、拟除虫菊酯类 农药，其中 拟除虫菊酯类杀虫剂 的问世一方面大大降低单位面积农药用量，另一方面对环境友好，高效低毒，现在仍作为杀虫剂的主力品种而广泛使用。 第三时期是 20 世纪 90 年代，主要应用的杀虫剂品种为 有机磷类、 拟除虫菊酯类、 新烟碱类 农药，以 吡虫啉为代表的新烟碱类杀虫剂 的出现安全、有效地解决了当时对刺吸性害虫的防治，也很好地解决其他杀虫剂的 抗性问题 。 第四 时期是 21 世纪以来，主要应用的杀虫剂品种为 新烟碱类、鱼尼丁受体作用 剂类（即双酰胺类）、 生物源类（包括拟除虫菊酯类） ， 阿维菌素为首的微生物杀虫剂 和 双酰胺类杀虫剂 是近期杀虫剂发展的两大里程碑。 阿维菌素 的出现为当今新农药开发提供了重要启发，促使人类从微生物中寻找有效成分作为杀虫剂， 双酰胺类杀虫剂 作用于昆虫的鱼尼汀受体，具有作用机制新颖、高效、与传统农药无交互抗性、对非靶标生物安全和对环境相容性好等特点 。 2018-04-12 化工 专题 敬请参阅最后一页特别声明 -8- 证券研究报告 1.3、 杀菌剂 杀菌剂是指对病原菌起抑制或者杀灭作用的物质，具有杀死病菌孢子、菌丝体或者抑制其发育、生长的作用。农用杀 菌剂 最初是从 1882 年开始使用，该阶段主要使用的是无机杀菌剂，包括著名的波尔多液。而在 1934 年二硫代氨基甲酸衍生物（福美类）杀菌剂的出现标志着农用有机杀菌剂时代的开启。 表 3： 杀菌剂的发展历史 时期阶段 介绍 1882 年以前 以元素硫为主要成分的无剂杀菌剂时代 1882-1934 年 主要使用的杀菌剂是无机铜 ， 故也称铜时代 1934-1966 年 进入有机杀菌剂时期 ，是保护型有机杀菌剂时代 1966-1996 年 内吸性有机杀菌剂的出现和广泛使用 1996 年 -至今 甲氧基丙烯酸酯类和酰胺类杀菌剂的发展 资料来源： 农药学 ，光大证券研究所整理 20 世纪 60 年代以来，杀菌剂从非选择性进入选择性、内吸性的时代后，经历了 4 个里程碑式的发展历程。杀菌剂最新发展的品种是甲氧基丙烯酸酯类和 琥珀酸脱氢酶（ SDHI）抑制剂型酰胺 类杀菌剂。前者是目前全球市场 销售规模最大 的杀菌剂系列 ， 后者 是近些年新品种开发最多的杀菌剂种类，增长潜力巨大。 表 4： 20 世纪 60 年代以来里程碑式杀菌剂 里程碑 作用机制 主要结构 代表品种 第 一里程碑 阻碍细胞有丝 分裂 苯并咪唑类 、 苯甲酰胺类 多菌灵、甲基硫菌灵、噻菌灵、苯菌 灵 第二里程碑 破坏脱甲基甾醇 合成 三唑类 、 吗啉类 、 咪唑类 、 噻唑类 、哌啶类 、 嘧啶类等 氟环唑、苯醚甲环唑、丙环唑、噁唑菌酮 、 嘧菌环胺、烯酸吗琳 等 第三里程碑 抑制线粒体呼吸 甲氧基丙烯酸酯类 嘧菌酯、肟菌酯、 吡唑醚 菌酯、 醚 菌酯、 啶 氧菌酯 等 第四里程碑 抑制琥珀酸脱氢酶 （ SDHI） 芳基酰胺类 啶酰菌胺 、噻氟 菌胺 、环丙酰 菌胺 等 资料来源： 农药学 ，光大证券研究所整理 1.4、 除草剂 除草剂是用以消灭或控制杂草生长的物质，对作 农作物稳产意义重大。据 FAO 报道，全世界 约有 5 万种杂草， 其中 农田杂草 8000 种， 具有较强 危害 性的 约 250 种 。杂草会通过抢占农作物水、肥料、光照等来影响作物生长，而且许多杂草还是病菌、害虫的中间寄主，严重危害作物生长。 据 ISAAA 表明，来自杂草的竞争可导致玉米等作物损失 50%以上的收成。 在现代除草方式没有被发明之前，农民需要耗费大量的 人力 和时间去耕作土地，铲除杂 草以保住收成。 除草这一难题一直困扰着农民 ，除草剂的出现在一定程度上 缓解农民们的除草压力 。 1896 年，欧美等国开始小面积使用硫酸铜防除麦田杂草，一般 被认为是农田化学除草的开端。 据 USDA 统计， 目前除草剂 是当前农药中占比最大的品类 ， 2016 年的 全球农药销售总额为 499.85 亿美元 ， 其中，除草剂所占份额居于首位，约占 43%。 2018-04-12 化工 专题 敬请参阅最后一页特别声明 -9- 证券研究报告 表 5：除草剂的发展历史 时期阶段 介绍 1896 年 欧 美等国开始使用硫酸铜除杂草 ， 是农田化学除草的开端 。 1932 年 有机选择性除草剂二硝酚和地乐酚的发现 ， 使除草剂进入有机化合物领域阶段 。 1942 年 内吸选择性除草剂 2,4-D 的发现 开辟了除草剂发展新纪元。 20 世纪 50 年代 开发出多种类型有机除草剂 ， 包括氨基甲酸酯类 、 均三氮苯类等 。 20 世纪 60 年代 除草剂成为农药新品研制重点 ， 以土壤处理剂为主 。 20 世纪 70 年代 孟山都公司合成草甘膦，是有机磷除草剂的重大突破。 20 世纪 80 年代起 除草剂成为世界农药中份额最高的品种。高活性，杀草谱广，低用量、 低毒，效益高的除草剂成为主流，微生物除草剂也开始加速兴起。 资料来源： 农药学，光大证券研究所整理 除草剂品种众多，就各品种销量而言， 草甘膦 是全球最大产量，也是全球销售金额最大的农药品种 。百草枯、 2,4-滴、硝磺草酮、异丙 甲草胺、草铵膦、莠去津 等品种也位居 2014 年 全球 除草剂销售额前 15 位。 表 6： 2014 年全球 主要除草剂销售额情况 排名 品种 销售额 /亿美元 类别 上市时间 主要经营公司 1 草甘膦 57.2 氨基酸类 1972 孟山都 2 百草枯 8.5 联吡啶类 1962 先正达 3 2,4-滴 6.8