2019年4-5月仿制药行业动态.pdf

助力企业实现价值增长 【仿制药行业动态】 2019年4-5月 1 目 录 第一部分：欧洲药品第 15 届法务会议报道（节选） . . 2 制药行业激励机制评论 . . . . 2 第二部分：美国简化新药申请（ ANDA ）与 505 ( B) (2) 进展 . . 4 第三 部分：生物类似药（ A BLA ）申请和批准情况 . . 7 第四部分：专利挑战 P I V . . . . 8 第五部分：仿制药重大交易 . . . 9 2 第一部分： 欧洲药品第 15 届法务会议报道（节选） 除美国市场以外，欧洲市场也是中国企业传统关注的重点市场。欧盟市场约 4 0 % 的制剂来自于海外，约 8 0 % 的 API 来自于欧盟境外（来源： E M A ）， 这也可以解释为什么中国制药企业“出海”业务通常先从欧洲市 场拓展开始。在 2019 年 3 月欧洲药品第 15 届法务会议集中讨论了制药行业热点话题，尤其关注仿制药和 生物类似药行业在知识产权（ IP ）面临的主要挑战。 科睿唯安 N e w po r t Pr e m i u m 编辑团队参加了此次会议并对会议内容、信息和专家意见做了收集、整理以 及报道。近期，我们听到越来越多儿科药、孤儿药选题立项的声音，有积极的也有消极的。本文节选自会 议专题报道，与大家分享各方行业专家在欧洲儿科药和孤儿药激励机制上的意见和评论，以便大家提前洞 悉行业趋势和市场变化。 制药行业激励机制评论 在荷兰担任欧盟轮值主席国期间，受荷兰卫生部委托，哥本哈根大学的 S v e n B os t y n 先生对药品专利和法 规激励机制进行评论，激 励机制的目的是激励或奖励 创新。主要激励机制有专利 补充保护证书（ SPC ）、 儿科药延期、市场和数据独占期、孤儿药认证选定、降低审评程序费用和各种赋税优惠体系等。 其中，对 SPC 的相关讨论较多。他认为 SPC 法规的初衷是为创新者提供奖励，体系简单，但由于法规措辞 可能产生多种不同的解读，随着时间的推移，这个体系日趋复杂，甚至已有多起向欧盟法院（ C JE U ）提起 的相关诉讼。这在很大程度上导致了当前令人不满的局面， C JE U 已经提出了至少 7 种部分互相矛盾的“基 本专利保护产品”定义（ SP C 法规第 3 ( a ) 条）。 N e ur i m 案件及其后续判决也出现了这类问题，应该何时为 第二种医疗用途授予 SPC ，又是否值得这样做都是我们关注的问题。 类似地，在申请人对上市许可（ MA ）对应的创新产品无贡献的 情况下，利用无关第三方 MA 、针对权利要 求宽泛的专利申请， S PC 这种做法是否仍然处于 SPC 体系的合理范围内。总之， SP C 通常对 R PS EU D O EPH EDRIN E H YDROC H LO RI D E Un ich e m Ph a r m a ce u t i ca l s U S A I n c ce t ir iz in e h y d r o ch l o r id e | p seud o e p h e d r in e h y d r o ch l o r id e 盐酸西替利 嗪 / 盐酸伪麻黄 碱 - 2 0 1 9 - 04 - 26 B O S U T I NI B 1 0 0 MG , 5 0 0 MG S u n Ph a r m a ce u t i ca l In c bo su t in ib m o n o h y d r a t e 博舒替尼一水化合 物 片剂 2 0 1 9 - 04 - 30 F O S A PRE PITA NT D I MEGL UMINE Lu p in L t d f o sa p r e p it a n t di m e g l u m i n e 福沙吡坦二甲葡胺 - 2 0 1 9 - 05 - 06 D I MET H YL F U MARA T E 1 2 0 MG , 2 4 0 MG S u n Ph a r m a ce u t i ca l In c d im e t h y l fu m a r a t e 富马酸二甲酯 缓释胶囊 2 0 1 9 - 05 - 20 数据来源：科睿唯安 N ew po r t Pr emi um 在 4+ 7 集采招标后，越来越多的中国药企开始更多思考未满足的临床需求以及产品本身价值，改良剂型成 为众多企业关注的方向之一。 2019 年 4 - 5 月美国 F DA 仅批准了费森尤斯美国（ F r e s e ni us U SA I nc ）按 5 0 5 ( b ) ( 2 ) 新增规格申报的 左甲状 腺素 钠口服溶液（规格： 1 0 0 M C G/ 5 M L ( 2 0 M C G/ M L ) 、 2 0 0 M C G/ 5 M L ( 4 0 M C G/ M L ) 和 5 0 0 M C G/ 5 M L ( 1 0 0 M C G/ M L ) ）。 左甲状腺素 钠 适用于甲状腺激素缺乏的替代治疗 ，其上市剂型较多，包括片剂、胶囊、 注射液、粉针和口服液。 另外，在 F DA 已递交但尚未批准的 5 0 5 ( b ) ( 2 ) 的药品还有 2 6 个，以注射剂为主，具体信息如下表。希望通 过此类信息能给您带来一些启发。 商品 名 申请人 活性成分 剂型 A C ETAMI NO PH EN B B r a u n Me d ica l In c A ce t a m in o p h e n 对乙酰氨基酚 注射剂 A C ETAMI NO PH EN A g il a S p e cia l t ie s A ce t a m in o p h e n 对乙酰氨基酚 注射剂 A C ETAMI NO PH EN 1 0 MG / ML A l t a n Ph a r m a Li m it e d A ce t a m in o p h e n 对乙酰氨基酚 输液 A C ETAMI NO PH EN 1 0 MG / ML I n n o Ph a r m a A ce t a m in o p h e n 对乙酰氨基酚 注射剂 6 （接上页表格） 商品 名 申请人 活性成分 剂型 B EN D A MUS T I NE 1 0 0 M G/4 ML S l a y ba ck Ph a r m a ben d a m u st i n e h y d r o ch l o r id e 盐酸苯达莫司汀 注射剂 B O RTEZ O MI B 2 . 5 MG / ML A ct a v is I n c bo r t e z o m ib 硼替佐米 注射剂 C A B A Z I T A X EL 4 5 M G/4.5 ML , 6 0 M G/6M L S a n d o z In c ca ba z it a x e l 卡巴他赛 注射剂 C A B A Z I T A X EL 6 0 M G/3M L F r e se n iu s Ka bi ca ba z it a x e l 卡巴他赛 注射剂 D O X YC YC LIN E 4 0 M G Re d d y - C h e m i n o r In c d o x y cy cl i n e 多西环素 胶囊 D O X YC YC LIN E 4 0 M G S u n Ph a r m a ce u t i ca l In c d o x y cy cl i n e 多西环素 片剂 EPI NE PH RI NE 1 MG / 1 0 ML H o sp ir a In c e p in e p h r in e 肾上腺素 注射剂 EPI NE PH RI NE 1 MG / 1 0 ML I n t e r n a t io n a l M e d ica t io n S y st e m s Lt d e p in e p h r in e 肾上腺素 注射剂 F ULVE S T RA NT T e v a Ph a r m a ce u t ica l I n d u st r ies Lt d f u l v e st r a n t 氟维司群 注射剂 I NS ULIN GL A RGINE 3 M L C A RTRIDG E S , 1 0 0 UNI T S / ML Eli Lil l y a n d C o m p a n y in su l i n g l a r g in e 甘精胰岛素 注射剂 I NS ULIN GL A RGINE , 1 0 0 UNI T S / M L Myla n Ph a r m a ce u t i ca l s In c in su l i n g l a r g in e 甘精胰岛素 注射剂 O X YC O D O NE H C L I n t e l l ip h a r m a c e u t ics C o r p o x y co d o n e h y d r o ch l o r id e 盐酸羟可待酮 缓释片 PA C LITA X EL 1 0 0 MG / VI A L H B T La bs p a cl it a x e l 紫杉醇 混悬注射液 PA LO NO S ET RO N H C L A ct a v is I n c p a l o n o set r o n h y d r o ch l o r id e 盐酸帕拉诺司琼 静脉输液 PEMETRE X ED D I S O D I UM T e v a Ph a r m a ce u t ica l I n d u st r ies Lt d p e m e t r e x e d diso d iu m 培美曲塞二钠 注射剂 PEMETRE X ED D I S O D I UM 1 0 0 MG / VI A L, 5 0 0 MG / VI A L, 1 G/VI A L Re d d y - C h e m i n o r In c p e m e t r e x e d diso d iu m 培美曲塞二钠 注射剂 PEMETRE X ED D I S O D I UM 1 0 0 MG / VI A L, 5 0 0 MG / VI A L, 1 G/VI A L H o sp ir a In c p e m e t r e x e d diso d iu m 培美曲塞二钠 注射剂 PEMETRE X ED D I S O D I UM 2 5 MG / M L, 5 0 0 MG VIA L Ea g l e Ph a r m a ce u t ica l s I n c p e m e t r e x e d diso d iu m 培美曲塞二钠 注射剂 PRO PO F O L 1 0 MG / ML B io Q Ph a r m a p r o p o f o l 异丙酚 注射剂 RO MIDEP S I N T e v a Ph a r m a ce u t ica l s US A r o m id e p si n 罗米地辛 注射剂 S UC RO F ER RI C O X YH YDRO X I D E, 5 0 0 MG T e v a Ph a r m a ce u t ica l s US A su cr o f e r r ic ox y h y d r o x id e 氢氧化糖铁 咀嚼片 T I GEC YC LIN E 5 0 MG Myla n Ph a r m a ce u t i ca l s In c t ig e cy c l in e 替加环素 输液 数据来源：科睿唯安 N ew po r t Pr emi um ， 2 019 - 06 - 04 7 第三部分： 生物类似药（ aBL A ）申请和批准情况 目前，全球范围内共有 454 个生物类似药获得批准或上市（数据来源： C o r t e ll i s C omp e t i t i v e Int e ll i ge nce ， 2019 - 06 - 04 ）。 2020 年 1 月 1 日后， 197 个生物药在中国首个专利将到期（数据来源： N e w po r t Pr e m i um ， 2019 - 06 - 04 ），中国将成为生物药研发大国，各大制药企业积极布局生物创新药和类似药，可以预期未来 中国生物类似药也将面临群雄逐鹿的局面以及对于产能、生产成本控制、市场价格的挑战。 2 019 年 1 - 5 月美国生物类似药申请以及批准表 商品名 申请人 活性成分 规格 批准日期 状态 ETIC O VO S a m su n g B io e p is L t d Eta n e r c e p t 依那西 普 2 5 m g / 0 .5 m L 2 0 1 9 / 0 4 / 2 5 批准 处方药 ETIC O VO S a m su n g B io e p is L t d Eta n e r c e p t 依那西 普 5 0 m g / m L 2 0 1 9 / 0 4 / 2 5 批准 处方药 T RA Z I MERA Pfi z e r In c T r a st u z u m a b 曲妥珠单 抗 4 2 0 MG 2 0 1 9 / 0 3 / 1 1 批准 处方药 O NTRUZA NT S a m su n g B io e p is L t d T r a st u z u m a b 曲妥珠单 抗 1 5 0 MG 2 0 1 9 / 0 1 / 1 8 批准 处方药 F I LG RA S T I M A p o t e x I n c f il g r a st im - - 已申请 T RA S T UZ UMA B A m g e n In c T r a st u z u m a b 曲妥珠单 抗 - - 已申请 I NF LIXIMA B 1 0 0 MG A m g e n In c I n f l ix im a b 英夫利 昔单抗 - - 已申请 PEGF I L GRA S T I M S a n d o z Pe g f il g r a st i m 培非格司 亭 - - 已申请 RI T UX I MA B S a n d o z Rit u x i m a b 利妥昔单 抗 - - 已申请 PEGF I L GRA S T I M A p o t e x I n c Pe g f il g r a st i m 培非格司 亭 - - 已申请 A D A LIMU MAB S a m su n g B io e p is L t d A d a l im u m a b 阿达木单抗 - - 已申请 RI T UX I MA B Pfi z e r In c Rit u x i m a b 利妥昔单 抗 - - 已申请 B EVA C I Z UMAB Pfi z e r In c B e v a ciz u m a b 贝伐单 抗 - - 已申请 A D A LIMU MAB Pfi z e r I n c A d a l im u m a b 阿达木单抗 - - 已申请 8 （接上页表格） 商品名 申请人 活性成分 规格 批准日期 状态 F I LG RA S T I M Ka sh iv B io S cie n c e s F il g r a st i m 非格司 亭 - - 已申请 数据来源：科睿唯安 N ew po r t Pr emi um ， 2 019 - 05 - 31 生物类似药可及性以及持续性一直也是各国监管机构和供应链关注的话题。而生物类似药在不同市场的审 评要求差异也增加了监管立法机构和药企的开发时间和成本。 2 019 年欧洲药品第 17 届生物类似药会议对 上述议题进行了热烈的讨论。 欧洲药品第 17 届生物类似药会议报道链接： htt ps:/ / mp. w ei x i n . qq . com / s / k lG EN S BV O T 4z T elEdmiz 7g 第四部分： 专利挑战 PIV 对于仿制药开发来说，产品和时间同等重要，为避免后续的激烈竞争，率先进入并抢占渠道和市场份额已 成为很多企业的成功市场策略之一。 2019 年 4 - 5 月， F D A 公布 5 种药物出现新的 P a r a gr a p h IV 申请人。我们看到，虽然波生坦片剂已有大量仿 制药厂家，但是针对“ T a bl e t , f or s u s pe n s i o n ”剂型，目前仅 N a t co 提出专利挑战。 辉凌制药（ F e r r i n g ）在 2 0 1 2 年 7 月按照 5 0 5 ( b) ( 2 ) 途径获批 P RE P OPI K （ 1 2 GM / PAC KE T ; 3 . 5 GM / PAC KE T ; 1 0 M G / PAC KE T , F or Sol ut i o n ），自 2014 - 2019 年 He t e r o 、 N ov e l 、 Pa r 和 T e v a 先后向 F D A 提 交了专利挑战并进入到法律诉讼阶段。鉴于诉讼和 30 个月的“停滞期”，该药品尚未有 AN D A 获得批准。 与此同时， F e r r i ng 积极采取了应对措施， 2017 年成功按照 5 0 5 ( b ) ( 2 ) 途径获批新剂型的 C L E N PI Q （ 1 2 GM / BO T ; 3 . 5 GM / BO T ; 1 0 M G/ BO T , Sol ut i on ） , 同时停售 PR E POPI K 。在 2019 年 4 月 8 日， F e r r i n g 收 到了 L u pi n 提交 C L E N PIQ 仿制药申请的专利挑战。 IN JE C T A F E R 最早于 2007 年由 V i f o r Ph a r m a A G 公司在荷兰上市 ， 2013 年 7 月在美国获批上市，该产品 在 2018 年全球销售额超过 18 亿美元，在美、欧、非美欧拉丁美洲市场都表现亮眼。此次是该药品第一次 收到 PIV 通知。根据 N e w p or t Pr e m i um 数据库显示，该产品原料药供应来源有限。 9 活性成分 商品名 NDA 申请公司 剂型 规格 首个 A NDA 提交日期 F D A 网站首 次发布日期 一水合波生坦 T RA C LEER A ct e l io n Ph a r m a ce u t ica l s C a n a d a In c T a ble t , f o r su sp e n sio n 3 2 M G 2 0 1 9 - 04 - 08 2 0 1 9 - 02 - 08 柠檬酸、氧化镁 和匹克硫酸钠 C LENPI Q F e r r in g Ph a r m a ce u t ica l s I n c 溶液 1 2 G M/BOT; 3 .5G M/ B O T ;1 0 MG / B O T 2 0 1 9 - 04 - 08 2 0 1 9 - 02 - 11 羧基麦芽糖铁 I NJ EC T A F ER Lu it p o l d Ph a r m a ce u t ica l s I n c 注射剂 7 5 0 MG IRO N/ 1 5 M L (50 M G I RO N/ ML ) 2 0 1 9 - 05 - 07 2 0 1 9 - 03 - 27 甲磺酸乐伐替尼 LENVI MA Eisa i In c 胶囊 EQ 4 MG B A S E 2 0 1 9 - 04 - 08 2 0 1 9 - 02 - 13 甲磺酸乐伐替尼 LENVI MA Eisa i In c 胶囊 EQ 1 0 M G B A S E 2 0 1 9 - 04 - 08 2 0 1 9 - 02 - 13 数据来源：科睿唯安 N ew po r t Pr emi um 第五部分： 仿制药重大交易 2019 年 4 - 5 月 N e w por t Pr e m i um 收录仿制药行业相关交易达到 227 笔，其中生产、供应和分销的交易 13 笔，详细信息如下： 公司 名 国家 合作伙伴 国家 协议涉及产品 A ccredo H e a l t h Gr o u p In c 美国 T it a n Ph a r m a ce u t i ca l s I n c 美国 丁丙诺啡 B io sy n A r z n e i m it t e l Gm bH 德国 Neo v a cs S A 法国 钥孔戚血蓝素 C o r e Rx In c 美国 A im m u n e T h e r a p e u t i cs In c 美国 花生过敏脱敏疫苗 D e u t s ch e s Ro t e K r e u z e 德国 Re x g e n e r o Lt d 英国 r e x m y e l o c e l - T Este v e Q u i m ica S A 西班牙 A k e bia T h e r a p e u t ics I n c 美国 伐达度司他 I n t e r n a t io n a l Iso t o p e s I n c 美国 Pr o g e n ics Ph a r m a ce u t i ca l s I n c 美国 碘苄胍 I 1 3 1 Lo n z a G r o u p A G 瑞士 C h ia sm a In c 美国 醋酸奥曲肽 Mit h r a Ph a r m a ce u t i ca l s 比利时 B io S y e n t I n c 加拿大 替勃龙 Mo l t e n i F a r m a c e u t ici 意大利 S h io n o g i & C o L t d 日本 n a l d e m e d i n e t o sy l a t e S a m su n g B io Lo g ic s C o Lt d 韩国 C y t o D y n I n c 美国 l e r o n l im a b T ES A RO I n c 美国 D ish m a n Ph a r m a c e u t ica l s & C h e m ica l s Lt d 印度 尼拉帕尼 US B io serv ice s 美国 B io co d e x U S A 美国 司替戊醇 X e l l ia Ph a m a c e u t ica l s A p S 丹麦 C iv ica In c 美国 万古霉素 数据来源：科睿唯安 N ew po r t Pr emi um 10 对于生物类似药，产能与供应是关键之一。 今年 5 月， L o nza 与 C h r . H a n s e n 建立 5 0/50 合资公司，为生 物药和制药公司提供 C D M O 业务。合资公司总部设在瑞士巴塞尔，生产工厂分别位于丹麦和瑞士。该项目 预计投资 9 000 万欧元，为期三年建造符合 c GMP 要求的生产工厂。 涉及中国公司相关交易有 3 3 笔，主要集中在集团内外的收并购。我们也看到一些中国制药公司通过外部合 作，增强企业实力或者拓展业务版图。 1 ）先声牵手 D SM P en t a ph a r m 2019 年 5 月 2 7 日，先声 药业与 D SM P e nt a pha r m 宣布签署独家合作协议，将在中国共同开发以及商业化 巴曲酶浓缩液 D e f i br a s e 。根据协议内容， D SM Pe nta pha r m 将负责巴曲酶浓缩液 D e f i br a s e 在中国境内的 申报注册，协助先声药业进行巴曲酶注射液的开发，并向先声药业独家供应巴曲酶浓缩液 D e f i br a s e ；先声 药业将负责巴曲酶注射液的开发、上市许可申报、生产及销售。 2 ） 绿叶联合 P ha r m a M a r ，狙击小细胞肺癌 2019 年 4 月 26 日，绿叶制药集团宣布，与西班牙生物制药公司 Ph a r m a M a r 就处于临床 III 期的肿瘤创新 药 Ze ps y r e （ L u r bi nect e di n ）达成授权研发合作协议 。 3 ）药明海利携手新建疫苗基地 2019 年 5 月 2 0 日，药明生物 与海利生物签署协议，建立合资公司“药明海德”， 新建集疫苗原液（ DS ） 及制剂 （ DP ）生产、质量控制（ QC ）实验室于一体的综合疫苗生产基地，并为疫苗合作伙伴生产疫苗。 11 结束语 全球和中国仿制药市场监管环境、政策和产品需求变化速度前所未有，当前仿制药企业面临越来越小的利 润空间、激烈的同业竞争、生物类似药的兴起、日益严峻的法规监管以及供应链的生态环境问题，无论是 走出去，还是立足全球第二大医药市场中国，中国仿制药企业都正在面临更加艰难的生存环境和挑战。 “独门秘籍”或是“看家本领”的背后都是一双双能够迅速洞悉商业机会的慧眼以及科学的数据分析。随 着医疗改革逐渐深入，科睿唯安希望在产品线规划、选题立项、商务拓展、生产供应、交易等方面，通过 综合情报以及科学的数据分析，帮助企业在新一轮的产业升级中实现价值增长。 全文数据来源 N e w por t Pr e m i um 全球著名的仿制药、原料药和中间体的研发、销售、商务拓展和专利信息的综合情报 数据库。该数据库收集来自全球仿制药市场的可靠信息，为生产企业在寻找评估新产品项目、制定企业发 展战略的过程中提供权威的分析数据。科睿唯安 借助该数据库提供的战略情报和竞争性分析信息，为仿制 药企业提供最新的报告。 C or t e ll i s Re gul a t or y Int e ll i gence C or t e ll i s 全球药政法规情报是监控法规变化、理解注册路径和本地化实 施、对比各国法规要求、进行上市前 / 后监控的唯一可靠来源。 欲了解更多 N e w p o rt P r e m ium 相关信息 可扫描上方二维码联系我们 N e w p o r t P r e m ium 助力您选择正确的产品，最佳的市场，适当的时机 我们可以帮助您: 将时间用于产品策略和谈判，而不是数据收集 根据公司战略和生产能力，选择最佳市场进入 在恰当的时机选择正确的合作伙伴，构筑未来 尽早发现或可替代的A PI 供应来源 发掘助力企业成长机会，包括内外部投资兼并购 N e wp or t P re m i u m 用于全球仿制药市场的产品筛选、商务拓展以及行业权威原料药（A P I ）采购体系的领 先数据库。不同规模、不同商业模式、不同策略和不同区域范围的公司，都能通过该数据库快速扩充产品 组合，找到独家原料药供应商，渗透进入新市场、筛选合作伙伴并监测竞争。 1 4 0 , 000 + 制剂 7 1 , 0 00 + 生产商& 经销商 12 , 5 0 0 + A PI s N e w p o r t P r e m ium 全球2 0 强的仿制药和原料药厂商有8 5 % 都在使用并信赖N e w p o r t P r e mi u m 数据库。 联系我们，了解更多 全球仿制药、生物类似药和原料药生产商展望：趋势、机遇与挑战 如 何具备持续合规的五种能力 全球原料药制造的动态变化 生物类似药在欧盟、美国和俄罗斯的机遇与挑战 扫描左方二维码，下载我们的行业白皮书