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申港证券股份有限公司证券研究报告 敬请参阅最后一页免责声明 证券研究报告 行业研究 点评报告 从风险识别出发挖掘创新药投资机遇 医药生物 投资摘要： 1、创新药行业本身的发展机遇为相关投资带来行业层面的确定性。科技进步和需求是创新药领域长期成长的内在因素也是最关键的因素；政治因素、医改因素等作为外部因素，将影响行业成长的节奏但不改长期趋势。此外，巨头药企的研发模式弊端则为勇于冒险的研发型初创企业带来机遇。 2、影响创新药企业成长确定性的四大核心风险包括研发失败风险、市场运作风险、竞争风险、实控人风险：研发失败风险体现在研发成功率低，和研发成功率更多与适应症本身、企业前期积累高度相关以至于最顶尖的巨头药企在介入全新研发领域时不见得能比初创阶段对手更好；市场运作风险特别对这在大规模临床、营销方面不占优势的初创型企业影响较大；竞争风险轻可降低产品预期收入，重可将公司带入失控的规模战并产生巨额资产消灭；实控人风险最为关键，轻可影响公司长期成长弹性，重可导致超级黑天鹅事件。 3、研究如何控制核心风险将为投资行为具体落地提供风控层面的确定性： 控制研发风险：多研发管线平行推进分散研发风险对公司的最小研发投入体量、进而是最小营收规模产生要求。以癌症药物开发为例，为确保每年稳定推出1-2个新分子实体创新药，研发费用率分别取10%（A股药企较高水平）、20%（研发型巨头药企一般水平），创新药企业需至少分别达到年收入88-176亿美元、44-88亿美元的体量才有可能满足要求。这也从根源上决定创新药领域一定拥有非常强的头部效应。是否拥有能提升后续研发成功率的稀缺先期积累/核心研发资源是预判公司在相关方向是否具备更高成功率的关键，企业的秘藏化合物库、秘藏抗体平台等技术储备作为研发型药企真正不可复制的研发优势的精髓，对提升研发成功率有至关重要的作用。 控制市场运作风险同时对药企营收规模、销售团队建设&渠道覆盖提出要求；控制竞争风险要求公司要么拥有真正独具特色的好管线（极难），要么拥有足够分散的管线并具备经营等其他方面的强大综合优势，后者则和市场风险控制原则一起再一次增强头部效应。 实控人风险只能通过产业调研、时间检验等方法尽可能降低。特别，企业从成立起，在每一个发展关键点采取的行为方式和背后动机，以及取得的实际成果，是最能体现企业个性（如研发传统是否优秀、战略视角是否长远）、印证企业是否靠谱的客观证据。 4、投资策略 风控和确定性的双重要求，首先将投资方向指向业内最强大的头部公司，例如恒瑞医药（600276）、中国生物制药（01177.hk）、石药集团（01093.hk）。 初创企业可能通过独占特殊的化合物库或技术平台，在至关重要、往往也是新药研发中难度最大的临床前阶段，建立甚至连巨头药企也无法比肩的研发优势，为公司的长远成功带来确定性。因而对于研发型初创企业，我们更重视在临床前研究/技术平台方面有独特积累的公司，至少包括博瑞医药（688166）、百济神州（06160.hk）、微芯生物（688321）。 贝达药业（300558）则是优秀的研发型初创药企和规模型巨头药企之间的过渡性标的。 5、风险提示：要特别警惕竞争风险的影响，例如PD1单抗；初创型生物技术企业研发管线青黄不接的风险和市场运作风险。 评级 增持（维持） 2020年02月14日 曹旭特 分析师 SAC执业证书编号：S1660519040001 刘晨辰 联系人 liuchenchenshgsec 行业基本资料 股票家数 317 行业平均市盈率 36.31 市场平均市盈率 17.36 行业表现走势图 资料来源：申港证券研究所 -11%0%11%22%33%44%55%2019-02 2019-05 2019-08 2019-11 2020-02医药生物 沪深300医药生物行业专题研究 敬请参阅最后一页免责声明 2 / 26 证券研究报告 内容目录 1. 创新药行业的发展机遇为相关投资带来行业层面的确定性 . 3 1.1 未被满足的医疗需求和技术进步是驱动创新药领域长期成长的内因 . 3 1.2 助推创新药领域发展的外因 . 6 1.3 靶点荒与大量潜在靶点仍未得到有效开发的现象并存为研发型企业带来机会 . 7 2. 创新药企业有四大核心风险特别值得关注 . 8 2.1 新品种开发失败风险是创新药开发需面对的首个重大风险 . 8 2.2 市场运作风险是创新药开发成功后即需面对的风险 . 10 2.3 本应被充分重视但却往往被低估的竞争风险 . 12 2.4 不易识别但影响深远的实控人风险 . 17 3. 从风险管控的角度出发寻找企业稳健成长的确定性 . 18 3.1 从研发风险的把控层面寻找确定性 . 18 3.2 从市场运作风险的把控层面寻找确定性 . 22 3.3 从竞争风险的把控层面寻找确定性 . 22 3.4 降低实控人风险 . 23 4. 投资策略 . 23 4.1 行业极强的头部效应让我们必须特别重视头部公司 . 23 4.2 强大的临床前实力和特色技术平台可增强研发型初创药企的确定性 . 24 4.3 头部企业和初创企业之间的企业 . 24 5. 风险提示 . 24 图表目录 图1： 单一可成药新靶点得到验证将让该靶点涉及的上下游通路对应蛋白均成为潜在靶点 . 3 图2： 当前仍有大量未成药潜在靶点有待开发 . 4 图3： 2000年以前使用频率最高的10种母核一览 . 5 图4： 计算机模拟技术有望极大加速全新分子实体小分子靶向药物的开发 . 6 图5： 新药研发各阶段的典型成功率一览 . 9 图6： 创新药研发成功率的高低更多与适应症有关 . 9 图7： 竞争的案例竞争导致市场独占权时间缩短. 12 图8： 欧美PD1专利保护范围覆盖了一切开发该靶点的抑制剂并将其用于癌症治疗的做法 . 13 图9： 中国PD1单抗专利则明确限制了抗体序列 . 14 图10： 后发者靠低价取胜的案例 . 15 图11： 后发者靠低价取胜的案例 . 16 图12： PD1单抗所在的抗体药领域规模优势就非常显著 . 17 图13： 实现永续内生研发的创新药企业最小安全规模的测算 . 19 表1： 批文扎堆情况暗示我国PD1单抗管线未来竞争有可能会非常惨烈 . 14 医药生物行业专题研究 敬请参阅最后一页免责声明 3 / 26 证券研究报告 1. 创新药行业的发展机遇为相关投资带来行业层面的确定性 1.1 未被满足的医疗需求和技术进步是驱动创新药领域长期成长的内因 未满足的医疗需求方面，以癌症、艾滋病、心脑血管疾病、帕金森等为代表的疑难杂症长期得不到根本解决，这让医疗领域始终存在迫切的待解决的需求。此部分作为常识，这里不予介绍。 技术进步对创新药领域发展的推动，主要体现在新机理/新靶点的持续发现，以及提供越来越强大的研发工具两方面。 1）靶点的持续发现和众多存量潜在靶点未得到有效开发意味着创新药未来仍存在巨大的空间。 新靶点增长的来源有两方面：某基因在疾病中的作用机制得到揭示，让该基因成为对应疾病药物开发的潜在新靶点；该基因在药物开发中得到原理验证，可额外让约 4-10 个（经验数值）相关联的上下游信号通路涉及的其他基因同时成为同一机制潜在靶点（我们在图1中以IBD药物开发为例对此进行了展示）。 图1：单一可成药新靶点得到验证将让该靶点涉及的上下游通路对应蛋白均成为潜在靶点 资料来源：DH Kim. IMMUNE NETWORK Vol. 17, No. 1: 25-40, February, 2017 *此图中涉及的IBD治疗药物包括 1）调节抗炎因子：抗-TNF 单抗类的英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗；作用于 IL-12/23 通路的Ustekinumab和apilimod；作用于IL-17A通路的Secukinumab； 2）抗整合素、抑制淋巴细胞转运的Natalizumab和Vedolizumab； 医药生物行业专题研究 敬请参阅最后一页免责声明 4 / 26 证券研究报告 3）调节细胞内/外信号通路的JAK抑制剂:tofacitinib, filgotinib, , upadacitinib 目前，尚未有效成药的靶点在数量上则远远多于已成药靶点。我们在图2中，仅以癌症靶点为例，有研究人员统计过被FDA批准的154个癌症药物，其中有85个为靶向药，这85个靶向药总共可作用于109个癌症相关靶点；但同时期，已被确认为和癌症发生有直接联系的癌症驱动基因数目却多达553个，且这85个靶向药涉及的109个靶点与553个“癌症驱动基因”间的交集仅有30个。 图2：当前仍有大量未成药潜在靶点有待开发 资料来源：A comprehensive map of molecular drug targets， Nature Reviews Drug Discovery， DOI: 10.1038/nrd.2016.230。这里以抗癌药研发为例对为成药靶点数量众多进行了说明。 2）技术进步正在为创新药开发提供越来越强大的工具。靶向药物理性设计无疑是制药业的主流趋势，结构生物学+计算机辅助分子设计等技术的进步则为以靶向药为代表的药物理性设计带来了越来越强大的工具。 小分子靶向药研发遇到难以克服的技术瓶颈正是导致易成药靶点几乎被开发殆尽、未成药靶点中难以攻克的“硬骨头”越来越多，以及全球整体药物研发呈现研发投入日趋增大、研发周期日趋延长、每年新药报批数量却未出现显著增长的关键原因，同时也是作为“半现代化”的、以抗体为代表的靶向生物药会在 2000年以后大量涌现的关键契机。 靶向化药设计的一般思路是，从自然界或制药界已发现的某种能与目标靶点结合的起始分子出发，对这种分子的母核、侧链等进行调整和改进，持续提高被改进的分子与目标靶点相互作用的特异性和作用强度，改善其药代动力学特性、生物利用度等药理学性状，最终创造出拥有特异性高、亲和性高、药代动力学特性优异、与不希望发生相互作用的分子相互作用的可能性低或不存在不希望的相互作用的全新分子实体。 但自然界和制药界以往发现的、核心结构差别较大的特异性靶向型分子的种类相对有限，且在对母核进行微调时，如何添加特定的侧链一定程度同样存在明显套路，以至于业内的药物化学家往往是在围绕非常有限的基本骨架做着相对较小的改动。加之这种工作本身拥有“半科学半艺术”的特性，如何能在没有已知先例的情况下找到能和某个特定靶标特异性结合的全新初始母核，同时在此基础上超越原有的对分子进行微调的惯用路径，是特别在21世纪之前，困扰药物化学家的难题。 医药生物行业专题研究 敬请参阅最后一页免责声明 5 / 26 证券研究报告 图3：2000年以前使用频率最高的10种母核一览 资料来源：申港证券研究所。21世纪以前，药物化学家在定向设计靶向化药时，所用的分子的母核库整体而言没有太大差异，这极大限制了有突破性的新靶向化药的成功开发，此图展示的即为2000年以前使用频率最高的10种母核。 以抗体和重组蛋白为代表的生物药在上世纪末本世纪初得以大量涌现并快速崛起，很大程度正是被靶向化药开发遇到技术瓶颈所驱动。这是由于一方面，靶向化药的理性设计遇到瓶颈；但另一方面，制药业却可以直接利用哺乳动物免疫系统生成靶向抗体的天然机制、或生物信号通路中天然具备靶向性的蛋白，来更便捷地解决靶向药物定向开发的技术问题。 但业界一般认为蛋白类靶向药物是靶向药研发技术在发展中经历的过渡型药物。这是由于，虽生物药可更容易地解决靶向难题，但生物药绝大多数必须通过注射给药，且保存条件相对严格，让生物药在应用中，相对通常能通过口服方式给药、保存条件要求不那么苛刻的小分子靶向化药存在天然劣势。这意味着，假如未来某款靶向生物药所在的领域，开发出了机理、效果相若、能口服的靶向小分子化药，这种小分子化药大概率会快速抢占对应生物药绝大部分份额。最典型的例子是，即便对胰岛素这种应用数十年的成熟药物，产学界现在依然在研究能否有分子量更小的、可以口服的胰岛素，或是推进着将注射型胰岛素改造成气雾剂等的探索。 在结构生物学、生物信息学、药物化学、计算机科学等技术快速发展的基础上，作为交叉学科的计算机辅助分子设计技术（CADD）近年来取得的巨大进步有望在未来极大促进以靶向化药为代表的新药开发工作。 CADD通过模拟和计算靶蛋白关键位点与人工设计的配体（药物开发所需的准前体化合物）的相互作用，可以通过“干实验”方式进行高通量虚拟筛选，找到那些最有潜力与靶蛋白相结合、结合力强、特异性强的小分子，并在此基础上进行一定程度的优化，最终在研究机构庞大的分子库中，筛选到少量的最有潜力的前体化合物用于真实世界中的实验验证。 医药生物行业专题研究 敬请参阅最后一页免责声明 6 / 26 证券研究报告 CADD可以显著降低传统靶向化药开发中的随机性和盲目性，显著降低实验筛选化合物数量，缩短研究周期，节约研究成本。图表4则是一个CADD用于发现目标靶标配体的研究实例 图4：计算机模拟技术有望极大加速全新分子实体小分子靶向药物的开发 资料来源：Computational modeling of the olfactory receptor Olfr73 suggests a molecular basis for low potency of olfactory receptor-activating compounds （DOI：10.1038/s42003-019-0384-8） 说明：在该研究中，研究人员采用计算机辅助分子设计的方式，从一个包含约158万个候选分子的库中，筛选到64个理论上能与Olfr73相互作用的潜在拮抗剂，并在这64个潜在拮抗剂中，对25个便于获得的化合物（25 available compounds）进行了实验验证，发现其中有17个确实能与 Olfr73相互作用，命中率达68%左右。其步骤包括通过计算机模拟方法构建出嗅觉受体蛋白Olf73的结构，并对其进行优化（上图中a d的过程）； 从25个已被报导的化合物出发，对这25个化合物和 Olfr73的相互作用特征进行研究，进行相互作用指纹图谱分析（d, e）；利用上一步骤所得到的信息，在拥有158万个化合物的库中进行虚拟筛选，得到64个潜在目标分子；对可得到的25个目标分子进行实验验证，验证其是否能和Olf73相互作用。 1.2 助推创新药领域发展的外因 大国运势决定国家将长远支持国内创新药产业的发展，行业扶持政策只会随时间推进不断推出。 随中美在以 IT 科技、现代生命科技/医疗科技等代表性的高新技术领域事实上已成为竞争对手，从中国制造转向中国创新，从核心技术依赖转向核心技术自立，进而从技术输入转向技术输出，这些重大历史变迁的推进程度将从根本上决定我国长远国运。 国家亦在战略层面以各种形式的产业政策大手笔鼓励和押注创新，创新药/创新医医药生物行业专题研究 敬请参阅最后一页免责声明 7 / 26 证券研究报告 疗器械正属于国家重点扶持的新兴产业。在当前经济仍不断下行，经济转型成功对国运起关键作用的背景下，相关领域的政策支持力度未来大概率持续加大会是预期之中的事件，绝不会仅限于已推出的优先评审、上市许可持有人制度、“863计划”/“973计划”/“自然科学基金”对创新药基础研究的扶持等政策。 医改深化、带量采购则将进一步倒逼药企加速创新转型。国家医疗保障局成为事实上的超级购买方，让医保部门在医保谈判中的议价能力得到大幅提升。企业方与“超级医保局”谈判，核心议价能力在于药品性能是否优异以及药品是否稀缺。 医保谈判当前以仿制药为起点，很大程度无非是仿制药竞争格局更不容乐观，企业溢价能力更弱而已，医保控费作为医改全局性的政策趋势，长期影响力绝不可能仅仅局限在仿制药领域，一定会从“最容易下手”的仿制药起，继续向普通医疗器械、普通医疗耗材，最终向创新药和创新医疗器械等整个医药制造业终端产品全面渗透。当前，指望仿制药未来继续享受往昔高价格已决不可取； 而未来，随创新药研发竞争日趋激烈，即便对创新药企业而言，借助进医保以价换量，迅速取得远超竞争对手的市场优势和医生端影响力大概率也将成为不得不面对的情形在这个过程中，只有最稀缺的创新好药，才能拥有最强的议价能力，并最大程度保障品种的盈利空间，让大力推动创新药研发、以追求能以足够快的节奏持续推出创新好药，成为我国药企维护自己长远盈利水平、在产业整合中存活和占据相对优势地位、确保长期发展空间的必由之路。 资本介入已推动了生物医药初创企业近年来的井喷式出现，而香港科创板改革、上海科创板推出更在制度层面，为人民币资本医药项目，进一步完善了退出途径，这对推进特别是风险最高的全新机理/全新靶点/罕有成功先例的早期创新药项目推进有着至关重要的意义。产业中企业的研发特征已决定，能更有效推动以全新靶点/全新机理创新药研发为代表的高风险项目的，是政府投资和风投资本支持的研发型创新药企业，而非我们通常所知的、被大众长期标榜的研发型巨头药企。 1.3 靶点荒与大量潜在靶点仍未得到有效开发的现象并存为研发型企业带来机会 虽有待开发的靶点众多，但当前制药界却真实存在靶点荒，这种矛盾现象的根源，和大型药企的研发特征有很大关系。有违大家对跨国巨头药企研发强大、致力于创新的第一印象，跨国巨头药企开展研发时通常反而是极端保守的，与其积极针对没有成药先例的全新靶点进行药物开发，巨头药企更崇尚“发现新药的捷径依然是从老药出发”这一研发理念，这是由巨头药企本身的局限性，以及该路径客观上的可行性共同决定的。 1）巨头药企的局限性主要体现在如下方面 其一，规模公司的风险控制诉求通常远超初创型企业或小规模企业，这种对待风险的态度，很大程度制约了大型药企介入以往没有先例、但可能真正具备突破性质的、医学角度非常值得对其进行针对性药物开发的靶点的动力。毕竟，如果公司推出的某个药物一旦出现严重问题，公司不仅很容易成为舆论的靶子，更可能面临因诉讼导致巨额赔偿甚至破产。 其二，在管理方面，因公司研发部门主管的任期经常远短于最耗时的研发项目，医药生物行业专题研究 敬请参阅最后一页免责声明 8 / 26 证券研究报告 让此类项目长期可持续的推进面临管理上的阻碍（部门主管一般更喜欢那些能在自己任期内取得成果的项目）。而针对无成药先例的靶点开发药物，光从零开始做临床前研究可能就需要花费5-8年的时间，加上从临床到注册申报的额外8年左右时间，总共13-16年研发周期无疑正属于耗时最长的研发项目。 2）客观方面，以老药为基础采用Me-better模式进行新药研发同时拥有确实可行、周期短、确定性高的优点。 推进First-in-Class型原始创新项目不确定性极高，且很难进行项目管理。虽平均而言，一个药物从开发到最终获批成功率不到 5%，但剔除相对高确定性的Me-Better型创新后，First-in-Class型的平均成功率将低到1%左右，对药企业，如此低成功率的项目仅管理就有巨大难度。相比之下 Me-better 模式下不仅不需要原理验证，前体化合物筛选也得到大幅简化。 一般而言，当针对某个靶点市场上已存在第一款靶向化药时，Me-better 模式仍有着较大发挥余地。“ Me-better”的典型策略有两种：在一个相对饱和的市场中，推出一个可用于治疗那些对现有疗法都没有反应的病人的新药；降低药物的副作用，改善药物的药代动力学特征（例如快速反应药物、长效化药物）。而一个领域的首款小分子靶向化药往往具有各种缺陷，毕竟仅从反应率看，甚至真正的好药通常也只有60%-70%的反应率。 此外，从市场运作看，也是更为重要的是，虽First-in-Class型新药项目无疑在资本市场中是博人眼球的题材，但回顾历史，除抗体药以外*注，史上最热销的药物中，Me-better的数量显著高于First-in-Class。 *注：最畅销的抗体类药物之所以以First-in-Class为主，是由于针对同一个靶点开发的、能成功走向商业化的不同治疗抗体，通常最多只在免疫原性、药代动力学存在差异，但药效却很难有显著差异。 相比巨头药企的保守，研发型初创药企则一般更勇于冒险，让初创企业可通过在探索方向上与巨头药企形成差异化，为自己争取到发展空间。甚至，因初创药企不具备大型药企开展大规模临床、组织大规模市场运作的能力，初创型药企还经常靠自己拥有的特色研发，与大型药企在临床和市场运作阶段开展合作，让初创药企与大型药企表现得像是产业链的不同分工者，而非直接竞争对手。 2. 创新药企业有四大核心风险特别值得关注 考虑到投资想取得长期的复利，重中之重的是风险控制和寻找高确定性，其次才是弹性。在一个长期趋势向上的行业中，只要做好风险管理，借助行业向上的势头，取得盈利甚至超越行业平均增速的收益自然可水到渠成。因而在标的筛选中，我们将遵循风控第一的原则，首先研究项目成功中面临的主要风险，其次再从控制相应风险的角度出发，自然而然地推出在创新药领域，如何进行安全和高确定性的投资。 2.1 新品种开发失败风险是创新药开发需面对的首个重大风险 创新药开发风险大、耗时长、投入大的特点始终没有改变。考虑到这已是大众常识，因而我们这里不予详述，仅列出核心数据作为参考。我们也将在后续研发风险管控部分直接使用这些数据进行相关测算。 医药生物行业专题研究 敬请参阅最后一页免责声明 9 / 26 证券研究报告 图5：新药研发各阶段的典型成功率一览 资料来源：（上）Clinical Development Success Rates for Investigational Drugs 2006-2015； （下）北京时代方略 除研发本身的长周期、高投入、高失败风险以外，更为不利的是，创新药研发各阶段成功率的差异与适应症、以及企业在相关方向上的先期积累是否深厚更紧密，这意味着，大公司在介入以往自己没有相关积累的领域时，很难通过提升研发成功率，让自己做得比同行更好，甚至，可能由于先期积累落后于初创企业，以至于研发的确定性反而不如这些企业。 图6：创新药研发成功率的高低更多与适应症有关 医药生物行业专题研究 敬请参阅最后一页免责声明 10 / 26 证券研究报告 资料来源：Clinical Development Success Rates for Investigational Drugs 2006-2015 但可以确定的是，在开发某个特定新药的过程中，任何研发环节做得更扎实都有助于提升后续阶段的成功率。特别，因临床前研究的投入远小于临床阶段投入，对临床前研究采用尽可能严格的标准进行控制，做到不放行任何一个“模棱两可”的化合物进临床，越有助于临床阶段成功和降低研发失败造成的损失。 2.2 市场运作风险是创新药开发成功后即需面对的风险 拥有一个好药和靠它来赚钱之间的差距就是市场运作的力量。在一个竞争变得越发激烈的市场中，创新药的成功除了必须有良好的效果，市场运作也至关重要。市场运作失利可以让好药失败，市场运作成功也可以让效果并非显著优于先行者的药物取得意外成功。 以险些失败的流感药物Tamiflu（达菲，口服给药）的开发为例。这本是一款效果