血制品行业系列研究:静丙适应症篇.pdf
1 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 血制品行业系列研究:静丙适应症篇 国内外获批适应症有限,但实际临床应用极为广泛。静丙是从每批次数万健康人血浆中分离提取的浓缩免疫球蛋白制剂,所含抗体种类达107之多。目前静丙正式获批的适应症数量相对有限,其中 FDA 批准适应症数量为 6 种,我国批准适应症则可分为 3 类(原发性免疫球蛋白缺乏症、继发性免疫球蛋白缺陷病、自身免疫性疾病)。在经过国外50 多年、国内 30 多年的临床应用后,使用静丙治疗的疾病数量已达上百种,超适应症使用成为国内外的普遍现象。根据临床推荐用量,按平均体重60kg测算,静丙的单人单疗程用量普遍在120g左右,折合48瓶(2.5g/瓶),人均用量较大。 国内外静丙适应症差异明显,儿童是我国静丙主要使用人群。根据文献报道,国外样本医院静丙人均使用量较高,可达90-150g,折合36-60瓶(2.5g/瓶)。从适应症分布来看,免疫缺陷疾病、血液疾病、神经系统疾病是国外使用静丙最多的三种疾病大类。与国外相比,我国样本医院静丙人均用量较低,折合约 11 瓶(2.5g/瓶),与国外存在明显差距。这一方面可能与我国医疗支出及血制品供应有限有关,另一方面也可能与我国静丙使用人群中儿童占比较高、人均用量本就较低有关。适应症分布方面,感染性疾病、血液病、儿科疾病是我国使用静丙最多的三种疾病大类,与国外差异明显。 静丙纳入地方诊疗方案,助力抗击新冠肺炎疫情。从静丙适应症分布情况可以看出,在国内外临床应用中,静丙均被广泛用于肺部疾病或病毒感染的治疗。在本次新型肺炎疫情中,静丙先后被北京、深圳等地医院纳入诊疗方案,进一步凸显出专家对静丙疗效的认可。北京协和医院关于“新型冠状病毒感染的肺炎”诊疗建议方案(V2.0)推荐,重症患者依据病情可酌情早期使用静丙0.25g/kg/d,疗程3-5天。深圳市第三人民医院(国家感染性疾病临床医学研究中心)新型冠状病毒肺炎诊疗方案推荐,根据患者临床症状、胸部影像学进展情况,在病情进展期建议使用人免疫球蛋白,有条件可用 IgM 型人免疫球蛋白。此外,静丙还被应用于抗击新型肺炎一线医护人员的预防性使用。 建议关注:本次新型肺炎疫情中,静丙被纳入地方诊疗方案,销售有望受到明显提振,建议关注我国血制品行业龙头企业天坛生物、华兰生物、博雅生物。 风险提示:疫情控制不及预期,静丙对新冠患者治疗效果不及预期,Table_Tit le 2020年02月10日 生物医药 Table_BaseI nfo 行业动态分析 证券研究报告 投资评级 领先大市-A 维持评级 Table_Fir st St ock 首选股票 目标价 评级 Table_Char t 行业表现 资料来源:Wind资讯 % 1M 3M 12M 相对收益 -3.47 -2.66 -24.82 绝对收益 -9.79 -4.50 -4.73 马帅 分析师 SAC执业证书编号:S1450518120001 mashuaiessence 齐震 分析师 SAC执业证书编号:S1450519090003 qizhenessence 相关报告 疫苗批签发周度跟踪:智飞代理重磅疫苗均有批签发,看好疫苗行业发展前景 2020-02-04 疫苗批签发周度跟踪:20年批签发拉开序幕,看好疫苗 行业发展前 景 2020-01-14 2019年血制品批签发总结更新:白蛋白与静丙稳健增长,特免品种快速上量 2020-01-10 2019年疫苗批签发总结更新:行业批签发回归正常,重磅品种快速放量 2020-01-08 2019年血制品批签发总结:白蛋白与静丙稳健增长,特免品种快速上量 2020-01-05 0%10%20%30%40%50%60%70%2019-02 2019-06 2019-10生物医药 沪深300 2 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 采浆恢复不及预期等 行业动态分析/生物医药 3 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 1. 国内外获批适应症有限,但实际临床应用极为广泛 静注人免疫球蛋白(简称静丙,IVIG)是从每批次数万健康人血浆中分离提取的浓缩免疫球蛋白(主要为 IgG)制剂,每个健康成年人在日常生活中要接触很多种病毒、细菌等微生物和食物、环境中的很多抗原物,血浆中相应有很多种抗体,从数万人份血浆中提取的静丙抗体谱很广,种类达 107之多。 静丙的作用机制尚未完全清楚,目前的研究显示,静丙作用主要有以下几种途径:阻止补体结合,减少抗体产生及加速抗体代谢,调节细胞的增殖和凋亡,中和自身抗体,中和细胞因子,抑制细胞黏附作用,提高糖皮质激素受体的敏感性,抑制 T 淋巴细胞活化,影响抗体依赖细胞介导的细胞毒作用,阻止自身抗体的结合,抑制致热原生成等。 表 1:美国已上市的静丙产品及其获批适应症 静丙产品 生产企业 适应症 Bivigam Biotest Pharmaceuticals Corporation 原发性体液免疫缺陷 Carimune NF CSL Behring 免疫性血小板减少性紫癜、原发性体液免疫缺陷 Flebogamma DIF 5% & 10% Grifols 原发性体液免疫缺陷 Gammagard Liquid Baxter 多灶性运动神经病、原发性体液免疫缺陷 Gammagard S/D Baxter B细胞慢性淋巴细胞白血病、川崎病、免疫性血小板减少性紫癜、原发性体液免疫缺陷 Gammaked 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病 Gammaplex Bio Products Laboratory 免疫性血小板减少性紫癜、原发性体液免疫缺陷 Gamunex-C Grifols 免疫性血小板减少性紫癜、原发性体液免疫缺陷 Octagam Octapharma 原发性体液免疫缺陷 Privigen CSL Behring 免疫性血小板减少性紫癜、原发性体液免疫缺陷 资料来源:FDA、安信证券研究中心 在国内外市场,静丙正式获批的适应症数量均相对有限。其中,FDA 批准静丙 6 种适应症,分别为 B细胞慢性淋巴细胞白血病、川崎病、免疫性血小板减少性紫癜、原发性体液免疫缺陷、多灶性运动神经病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病;我国静丙的获批适应症主要集中在原发性免疫球蛋白缺乏症、继发性免疫球蛋白缺陷病、自身免疫性疾病。 表 2:国内静丙产品的获批适应症 适应症 具体疾病举例 原发性免疫球蛋白缺乏症 X联锁低免疫球蛋白血症,常见变异性免疫缺陷病,免疫球蛋白 G亚型缺陷病等 继发性免疫球蛋白缺陷病 重症感染,新生儿败血症等 自身免疫性疾病 原发性血小板减少性紫癜,川崎病 其他 重症系统红斑狼疮、原发和继发性抗磷脂综合征等 资料来源:产品说明书、安信证券研究中心 在经过国外 50 多年、国内30 多年的临床应用后,除内科、外科、妇产科、儿科外,ICU病房、干细胞移植、器官移植科室(肝移植、肾移植等科室)对静丙的使用量也逐年增加,使用静丙治疗的疾病数量已达上百种,超适应症使用成为国内外的普遍现象。目前,各科室应用静丙的文献报告很多,但符合循证医学原则的资料不多;各国近年所用指南对静丙临床应用适应证的推荐等级也不一致。 在众多适应症中,原发性免疫缺陷症、川崎病、免疫性血小板减少性紫癜等疾病被认为是静丙疗效确定的疾病;感染性疾病(特别是病毒感染性疾病)、免疫性疾病等被认为是静丙在行业动态分析/生物医药 4 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 临床中有一定效果的疾病。根据临床推荐用量,按平均体重 60kg测算,静丙的单人单疗程用量普遍在 120g左右,折合 48 瓶(2.5g/瓶),人均用量较大。 表 3:静丙在临床应用中的主要适应症及推荐用量 适应症 适应症细分 静丙推荐用量 免疫缺陷病 淋巴细胞缺陷、联合免疫缺陷、其他无 IgG降低的原发性免疫缺陷病、继发性免疫缺陷病、粒细胞缺乏症等 150-500mg/kg/次,2-4周输注 1次 感染性疾病 脓毒症等重症感染和重症肺炎 200-300mg/kg/天,2天 新生儿感染(如新生儿败血症) 500mg/kg/天,3-6天 病毒感染(如巨细胞病毒、艾滋病、手足口病等) 重症手足口病 300-400mg/kg/天,3天 血液病 免疫性血小板减少性紫癜、免疫性粒细胞减少 400mg/kg/天,5天;1000mg/kg/天,2天;2000mg/kg/天,1天;以后每 4-6周 1次 溶血性尿毒综合征 400mg/kg/天,3-5天 自身免疫性溶血、新生儿溶血症 1000mg/kg/天,4天 白血病 400mg/kg/次,1-3周输注 1次 干细胞移植与器官移植 免疫抑制治疗后使用 200-500mg/kg/次 神经系统疾病 吉兰-巴雷综合征 250-400mg/kg/天,7-14 天 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病 2000mg/kg/天,1天 多灶性运动神经病 2000mg/kg/天,1天,周期性治疗 阿尔茨海默病 1200mg/kg/次,每月 1次,6个月 自身免疫性疾病 川崎病 2000mg/kg/天,1天 哮喘 400mg/kg/天,3天 重症肌无力 500mg/kg/天,6天 多发性硬化症 400mg/kg/天,5天 结缔组织疾病 1000mg/kg/次,4次 系统性红斑狼疮 400mg/kg/天,3-5天 资料来源:静脉注射免疫球蛋白的临床应用、安信证券研究中心 2. 国外静丙人均用量较大,不同国家适应症分布趋同 文献Clinical indications for intravenous immunoglobulin utilization in a tertiary medical center: a 9-year retrospective study统计了,2007-2015 年期间,以色列一家医院 1117 名患者的静丙使用情况,其中静丙人均用量高达 148g,折合 59.2 瓶(2.5g/瓶)。 从适应症分布角度来看,免疫缺陷病、血液病、神经系统疾病是静丙使用患者数量最多的三种疾病大类,占比分别为 35%、27%、20%。从患者年龄分布角度来看,成人与未成年人的占比分别为44%和 56%,未成年人占比相对较高。 行业动态分析/生物医药 5 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 1:2007-2015年以色列一家医院的静丙适应症占比 资料来源:doi:10.1111/trf.14427、安信证券研究中心 就具体适应症而言,特发性血小板减少性紫癜和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的占比分别高达 24%和 20%,显著高于其他适应症。 表 4:2007-2015年以色列一家医院的静丙适应症分布情况 适应症 适应症明细 病例数 病例占比 免疫缺陷病 慢性阻塞性肺疾病 228 20% 慢性淋巴细胞性白血病 29 3% 多发性骨髓瘤 13 1% 常见可变免疫缺陷综合征 37 3% 共济失调-毛细血管扩张症 29 3% 严重免疫缺陷综合症 19 2% 低球蛋白血症 16 1% 其他 16 1% 血液病 特发性血小板减少性紫癜 268 24% 自身免疫性溶血 12 1% Evans 综合征 10 1% 其他 15 1% 神经系统疾病 重症肌无力 61 5% 古兰巴雷综合征 34 3% 多发性硬化 34 3% 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病 33 3% 副肿瘤性综合征 10 1% 持续性癫痫病 9 1% 其他 47 3% 自身免疫性疾病 川崎病 46 4% 自身免疫性炎症性肌病 21 2% 其他 12 1% 干细胞移植与器官移植 免疫抑制治疗后期 40 4% 传染性疾病 麻疹 11 1% 甲型肝炎 10 1% 呼吸多核体病毒 9 1% 其他 9 1% 资料来源:doi:10.1111/trf.14427、安信证券研究中心 文献Audit of provincial IVIG Request Forms and efficacy documentation in four Ontario 35% 27% 20% 7% 4% 3% 4% 免疫缺陷病 血液病 神经系统疾病 自身免疫性疾病 干细胞移植与器官移植 传染性疾病 其他 行业动态分析/生物医药 6 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 tertiary care centres统计了,2014 年加拿大一家医院 178 名患者的静丙使用情况,其中静丙人均用量高达 90g,折合 36.1 瓶(2.5g/瓶)。 从适应症分布角度来看,血液病、神经系统疾病是静丙使用患者数量最多的两种疾病大类,占比分别为 38%、11 %,与以色列医院统计数据趋同。 图 2:2014年加拿大一家医院的静丙适应症占比 资料来源:doi: 10.1111/tme.12391、安信证券研究中心 3. 国内静丙人均用量较低,国内外适应症分布差异明显 文献1411 例住院患者使用静注人免疫球蛋白的合理性研究统计了,2013-2015 年中国某综合性三甲医院 1411 名患者的静丙使用情况,其中静丙人均用量为27.4g,折合 11 瓶( 2.5g/瓶),与国外人均用量存在明显差距。从适应症分布角度来看,感染性疾病、血液病、儿科疾病是静丙使用患者数量最多的三种疾病大类,占比分别为 27 %、24%、17%。由此可以看出,我国静丙适应症分布与国外存在明显差异,除血液病同样位居前三大适应症外,感染性疾病和儿科疾病在国外使用静丙的比例均相对较少。 图 3:2013-2015年中国某三甲医院的静丙适应症占比 资料来源:1411例住院患者使用静注人免疫球蛋白的合理性研究、安信证券研究中心 就具体适应症而言,血液病中的白血病(占比10.8%),感染性疾病中的重症肺炎(占比6.4%)、病毒感染(占比 5.9%)、肺部感染(4.5%),儿科疾病中的新生儿溶血症(占比 5.1%)使用静丙较多。 38% 11% 9% 6% 3% 3% 3% 2% 0% 1% 16% 8% 血液病 神经系统疾病 内科 重症监护 肿瘤 自身免疫性疾病 免疫学 肾脏疾病 物理医学与康复 皮肤科 27% 24% 17% 11% 10% 2% 2% 2% 1% 4% 感染性疾病 血液病 儿科疾病 免疫学 神经系统疾病 皮肤科 肾脏疾病 心血管疾病 肿瘤 其他 行业动态分析/生物医药 7 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 表 5:2013-2015年中国某三甲医院的静丙适应症分布情况 适应症 适应症明细 病例数 病例占比 感染性疾病 重症肺炎 90 6.4% 病毒感染 83 5.9% 肺部感染 64 4.5% 重度烧伤/烫伤 33 2.3% 脓毒症 22 1.6% 败血症 20 1.4% 化脓性脑膜脑炎 19 1.3% 血液病 白血病 153 10.8% 淋巴瘤 46 3.3% 血小板减少性紫癜 39 2.8% 免疫相关性血小板减少症 29 2.1% 再生障碍性贫血 17 1.2% 自身免疫性溶血性贫血 12 0.9% 儿科疾病 新生儿溶血症 72 5.1% 新生儿败血症 45 3.2% 新生儿呼吸窘迫综合征 32 2.3% 早产儿 29 2.1% 川崎病 27 1.9% 婴儿痉挛综合征 10 0.7% 免疫学 系统性红斑狼疮 51 3.6% 多肌炎/皮肌炎 43 3.0% 自体免疫性脑炎 21 1.5% 类风湿性关节炎 19 1.3% 结缔组织病 13 0.9% 神经系统疾病 格林巴利综合征 35 2.5% 癫痫 22 1.6% 炎性脱髓鞘病 14 1.0% 重症肌无力 12 0.9% 小脑共济失调 10 0.7% 资料来源:1411例住院患者使用静注人免疫球蛋白的合理性研究、安信证券研究中心 从患者年龄分布角度来看,我国静丙使用患者中成人与未成年人的占比分别为39%和61%,未成年人占比略高于国外(56%);未成年人中,又以 10 岁以下儿童为主,占比达到 51%。因此,我国儿童(尤其是新生儿)是静丙的主要使用人群。 图 4:0-9岁静丙使用患者年龄分布情况 图 5:0-99岁静丙使用患者年龄分布情况 资料来源:1411例住院患者使用静注人免疫球蛋白的合理性研究、安信证券研究中心 资料来源:1411例住院患者使用静注人免疫球蛋白的合理性研究、安信证券研究中心 126 223 81 55 50 60 43 29 27 24 0501001502002500 1 2 3 4 5 6 7 8 9718 155 103 74 166 92 82 51 19 1 01002003004005006007008000-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99行业动态分析/生物医药 8 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 4. 静丙纳入地方诊疗方案,助力抗击新冠肺炎疫情 从静丙适应症分布情况可以看出,在国内外临床应用中,静丙均被广泛用于肺部疾病或病毒感染的治疗。在本次新型冠装病毒肺炎疫情中,静丙先后被北京、深圳等地医院纳入诊疗方案,进一步凸显出专家对静丙疗效的认可。北京协和医院关于“新型冠状病毒感染的肺炎”诊疗建议方案(V2.0)推荐,重症患者依据病情可酌情早期使用静丙 0.25g/kg/d,疗程 3-5天。深圳市第三人民医院(国家感染性疾病临床医学研究中心)新型冠状病毒肺炎诊疗方案推荐,根据患者临床症状、胸部影像学进展情况,在病情进展期建议使用人免疫球蛋白,有条件可用 IgM型人免疫球蛋白。此外,静丙还被应用于抗击新型冠状病毒肺炎一线医护人员的预防性使用。 表 6:北京协和医院关于“新型冠状病毒感染的肺炎”诊疗建议方案(V2.0) 推荐治疗方案 序号 治疗方案 方案细节 1 一般治疗 卧床休息,监测生命体征、指氧饱和度,支持对症治疗,保证热量,维持水、电解质及酸碱平衡等内环境稳定。 2 氧疗 存在低氧血症者立即进行氧疗,氧合维持目标:非怀孕成年患者SpO290%,怀孕患者SpO292-95%。 3 抗病毒治疗 目前没有循证医学证据支持现有抗病毒药物对冠状病毒有效,可酌情用洛匹那韦/利托那韦每次2粒,每日2次14天。 4 糖皮质激素 重症患者酌情早期使用糖皮质激素,剂量为甲泼尼龙 40-80mgqdiv,疗程5日;可根据患者临床病情及影像学表现酌情延长疗程。 5 人免疫球蛋白 重症患者依据病情可酌情早期使用 IVIG 0.25g/kg/d,疗程 3-5天。 6 经验性抗细菌治疗 根据患者临床和影像学表现,如不能除外合并细菌感染,轻症患者可口服针对社区获得性肺炎的抗菌药物,如二代头孢或氟喹诺酮类;重症患者需覆盖所有可能的病原体。 资料来源:北京协和医院关于“新型冠状病毒感染的肺炎”诊疗建议方案(V2.0)、安信证券研究中心 根据黄冈市政协网站披露信息,在黄冈市新型冠状病毒感染肺炎防控指挥部于1 月 29 日恳请国家及社会各界支援防控急需医疗药品和防护用品中,就包括70万瓶丙种球蛋白(静丙),而 2019 年我国静丙总批签发量也才 1201 万瓶。在抗疫一线对静丙大量需求的情况下,相关上市公司业绩有望受到明显提振。 行业动态分析/生物医药 9 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 行业评级体系 收益评级: 领先大市 未来 6 个月的投资收益率领先沪深 300 指数 10%以上; 同步大市 未来 6 个月的投资收益率与沪深 300 指数的变动幅度相差-10%至 10%; 落后大市 未来 6 个月的投资收益率落后沪深 300 指数 10%以上; 风险评级: A 正常风险,未来 6 个月投资收益率的波动小于等于沪深300 指数波动; B 较高风险,未来 6 个月投资收益率的波动大于沪深300 指数波动; Table_Aut hor Statement 分析师声明 马帅、齐震声明,本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格,勤勉尽责、诚实守信。本人对本报告的内容和观点负责,保证信息来源合法合规、研究方法专业审慎、研究观点独立公正、分析结论具有合理依据,特此声明。 本公司具备证券投资咨询业务资格的说明 安信证券股份有限公司(以下简称“本公司”)经中国证券监督管理委员会核准,取得证券投资咨询业务许可。本公司及其投资咨询人员可以为证券投资人或客户提供证券投资分析、预测或者建议等直接或间接的有偿咨询服务。发布证券研究报告,是证券投资咨询业务的一种基本形式,本公司可以对证券及证券相关产品的价值、市场走势或者相关影响因素进行分析,形成证券估值、投资评级等投资分析意见,制作证券研究报告,并向本公司的客户发布。 免责声明 本报告仅供安信证券股份有限公司(以下简称“本公司”)的客户使用。本公司不会因为任何机构或个人接收到本报告而视其为本公司的当然客户。 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200080 北京市 地 址: 北京市西城区阜成门北大街 2号楼国投金融大厦15层 邮 编: 100034 Tabl e_Sal es 销售联系人 上海联系人 潘艳 上海区域销售负责人 18930060852 panyanessence 侯海霞 上海区域销售总监 13391113930 houhxessence 朱贤 上海区域销售总监 13901836709 zhuxianessence 李栋 上海区域高级销售副总监 13917882257 lidong1essence 刘恭懿 上海区域销售副总监 13916816630 liugyessence 孙红 上海区域销售副总监 18221132911 sunhong1essence 苏梦 上海区域销售经理 13162829753 sumengessence 秦紫涵 上海区域销售经理 15801869965 qinzh1essence 陈盈怡 上海区域销售经理 13817674050 chenyy6essence 王银银 上海区域销售经理 18217126875 wangyy4essence 北京联系人 李倩 北京基金组主管 18500075828 liqian1essence 温鹏 北京基金组销售副总监 13811978042 wenpengessence 夏坤 北京基金组销售副总监 15210845461 xiakunessence 曹琰 北京基金组销售经理 15810388900 caoyan1essence 张莹 北京保险组主管 13901255777 zhangying1essence 姜东亚 北京保险组销售副总监 13911268326 jiangdyessence 张杨 北京保险组销售副总监 15801879050 zhangyang4essence 王帅 北京保险组销售经理 13581778515 wangshuai1essence 深圳联系人 胡珍 深圳基金组高级销售副总监 13631620111 huzhenessence 范洪群 深圳基金组销售副总监 13922833856 fanhqessence 黎欢 深圳基金组销售经理 15820484816 lihuanessence 聂欣 深圳基金组销售经理 13540211209 niexin1essence 巢莫雯 深圳基金组销售经理 18682080397 chaomwessence 杨萍 深圳基金组销售经理 13723434033 yangping1essence 黄秋琪 深圳基金组销售经理 13699750501 huangqqessence