识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1 / 47 Table_Page 行业专题研究 |医药生物 2019 年 8 月 16 日 证券研究报告 Table_C ontacter 本报告联系人： Table_Title 医药生物行业 生物药前沿研究系列之血友病专题：罕见病，大市场 Table_Author 分析师： 孔令岩 分析师： 罗佳荣 SAC 执证号： S0260519080001 SAC 执证号： S0260516090004 SFC CE.no: BOR756 021-60750612 021-60750612 konglingyangf luojiaronggf 请注意，孔令岩并非香港证券及期货事务监察委员会的注册持牌人，不可在香港从事受监管活动。 Table_Summary 核心观点 ： 因子替代为当前血友病治疗的主流方法，但仍有诸多临床痛点，新途径疗法创新呈现未有之变局 血友病主要包括血友病 A（ F缺乏）、血友病 B（ F缺乏）、血友病 C（ FXI 缺乏），以及血管性血友病（ vWD）、获得性血友病等。 因子替代疗法是目前血友病的主要治疗手段，首选基因重组 F、 FIX 制剂或者病毒灭活的血源性F、 FIX 制剂 ，使得患者体内 F、 FIX 活性水平维持在 1%以上， 以 减少患者自发性出血风险。 然而，因子替代疗法仍存在诸多临床痛点，如 凝血因子供给紧缺 导致价格昂贵、 重症患者体内易产生抑制物 、受限于 vWF 导致 长效重组 F半衰期的延长存在瓶颈 。 近十年来，新治疗途径的创新呈现未有之变局 ， 2017 年 11 月 罗氏研发的双抗Emicizumab 获得 FDA 批准上市，成为全球首个治疗甲型血友病的非因子类药品。 此外， 多个 Anti-TFPI、 Anti-ATIII siRNA、 Anti-APC、基 因疗法等新治疗途径的在研药品处于临床后期 ，未来上市后有望解决现有临床治疗的痛点，让血友病患者有了更多的治疗选择，大幅提升临床上对血友病患者的护理标准。 全球血友病用药市场规模近百亿美元， 未来前景广阔 根据 Medgadget 披露， 2018 年全球血友病药物市场约 98.75 亿美元，其中 A 型血友病药物市场占比约 85%即83.94 亿美元， B 型与 C 型血友病药物市场合计市场份额约 15%，伴随着未来更多新治疗途径的药物不断上市，预计到 2025 年全球血友病药物市场将达到 158.3 亿美元。 Shire（包含子公司 Baxalta）、 Novo Nordisk、 Pfizer、 Bayer、Sanofi、 CSL 为全球主流的血友病用药供应商， 2018 年市占率分别为 38%、 15%、 11%、 11%、 11%、 10%。 国内凝血因子供需缺口较大 ，未来 国产重组凝血因子上市后有望助推行业迅速扩容 我国血友病人群 基数较大， 根据 2018 年 9 月中国第 11 届血友病年会披露，我国预计有血友病患者 91681 人，其中已经登记注册的患者有 14390 人，仅占预测人数的 16%，其中血友病 A 型患者 12533 人，患病人群基数处于全球前列。 然而，国内血友病患者的 诊疗率 仍 处于较低水平 ，且 人均用量仅 约 为全球平均水平 1/6， 国内 FVIII 供需缺口较大。基于在国内血友病人群中存在较大 未满足需求 的 现状，近年来国家 药监局对相关在研产品的审批（多个品种纳入优先评审名单）以及 医保 资金 对血友病治疗的支持力度逐步提升 ，伴随着未来更多血制品厂家的人凝血因子以及高性价比的 国产重组 凝血 因子 不断上市 ，可及性 大幅 提升有望助推行业 迅速 扩容 。 投资建议 血友病虽然为罕见病，但仍为 全球最大的慢性病种之一，用药市场规模较大，国内 外 多家上市公司均在该领域进行重点布局。 基于各公司研发能力与管线， 建议重点关注国内 人凝血因子龙头华兰生物（ 002007.SZ）以及有望拥有首个国产重组 F 上市的中国生物制药（ 01177.HK），关注同时布局 人凝血因子 以及重组 F 与 a 的天坛生物（ 600161.SH） 。 风险提示 医保控费压力与日俱增、在研产品进度不达预期、新技术潜在竞争风险 相关研究 ： 医药生物行业 :糖尿病用药专题研究之 GLP-1 受体激动剂：最具市场潜力降糖药 2019-03-11 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 2 / 47 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 Table_impcom 重点公司估值和财务分析表 股票简称 股票代码 货币 最新 最近 评级 合理价值 EPS(元 ) PE(x) EV/EBITDA(x) ROE(%) 收盘价 报告日期 （元 /股） 2019E 2020E 2019E 2020E 2019E 2020E 2019E 2020E 华兰生物 002007.SZ 人民币 32.6 2019/4/26 买入 47.4 1.01 1.16 32 28 6.51 5.57 25.23 22.56 中国生物 制药 01177.HK 港币 9.06 2019/4/1 买入 8.80 0.24 0.25 37.75 36.24 11.49 11.15 8.78 8.46 数据来源： Wind、广发证券发展研究中心 *最新收盘价日期为 2019 年 8 月 15 日 ， 华兰生物已除权 备注 ：表中估值指标按照最新收盘价计算 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 3 / 47 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 目录索引 前言 . 6 血友病 ：临床治疗存在较大未满足需求 . 6 血友病概述 . 6 因子替代为当前血友病的主流疗法 ，凝血 因子经过血源 重组 长效的发展历程 . 9 临床治疗仍存在诸多痛点 ，患者未满足需求较大 . 10 全球血友病用药市场近 百亿美元，未来前景广阔 . 14 全球血友病新 途径 疗法创新呈现未有之变局 . 16 凝血级联反应 （ 瀑布学说 ）及血友病治疗新路径 . 16 因子替代疗法 ：长效重组凝血因子是未来发展趋势 . 18 非凝血因子疗法 （ NFTS）：有望解决诸多临床痛点 . 21 基因疗法：有潜力彻底治愈血友病，前景广阔 . 26 国内凝血因子供需缺口较大 ，国产重组因子有望上市助推行业迅速扩容 . 36 国内供需缺口较大 ，进口重组凝血因子占主导 . 36 医保支持力度增加 ， 预防治疗占比有望获得提升 . 38 国产重组因子研发步入收获期 ， 可及性提升有望助推行业扩容 . 41 风险提示 . 43 附录 . 43 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 4 / 47 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 图表索引 图 1：血友病 A 与 B 为 X 染色体连锁的隐性遗传性疾病 . 7 图 2： 血友病分型 . 8 图 3：血友病在不同收入水平国家的分型占比情况 . 8 图 4：全球历年血友病患者分布情况 . 8 图 5：血友病的诊断率与治疗率仍然偏低 . 8 图 6：凝血因子替代疗法不同发展阶段所面临的临床问题 . 9 图 7：血友病治疗发展历程 . 10 图 8：近两年全球 F使用情况 . 11 图 9：近两年全球 FIX 使用情况 . 11 图 10：全球各国血友病预防性治疗患者比例 . 11 图 11：美国无医保支付的血友病患者年均治疗费用 . 12 图 12：美国有医保支付的血友病患者年均治疗费用 . 12 图 13： vWF 在人体内生物学作用 . 13 图 14： 2018 年全球血友病用药市场情况及未来预测 . 14 图 15： 2018 年全球血友病用药市场竞争格局 . 14 图 16：全球血友病用药厂商产品线布局情况 . 14 图 17： 2018 年全球血友病药物细分领域市场销售情况 . 16 图 18：人体内凝血级联反应过程 . 17 图 19：血友病新治疗路径 . 18 图 20： FVIII 与 FIX 的分子结构 . 19 图 21：全球已上市与在研重组 FVIII 及长效 重组 FVIII 的分子结构情况 . 20 图 22： BIVV001 分子结构 . 21 图 23： Emicizumab 生理学作用 . 22 图 24： Emicizumab 不同给药频次下体内药物浓度曲线 . 22 图 25： Emicizumab 相较于凝血因子预防治疗与按需治疗明显降低年化出血率 . 22 图 26： Emicizumab 的目标覆盖患者人群 . 23 图 27： Emicizumab 上市后各季度销售情况 . 23 图 28： TFPI 生理学作用 . 23 图 29： Fitusiran 通过 RNA 干扰减少抗凝血酶表达 . 24 图 30： Fitusiran 治疗血友病的信号通途 . 24 图 31： Fitusiran 临床 2 期结果 . 25 图 32： Fitusiran 临床 3 期试验方案 . 25 图 33：基因治疗血友病的原理 . 26 图 34： BMN 270 研发历程 . 28 图 35： BMN 270 分子结构 . 28 图 36：各血清型 AAV 在人群中感染率对比 . 29 图 37： BMN 270 在受试者中具有较低的免疫原性 . 29 图 38： BMN 270 临床 2 期结果 . 29 图 39： BMN 270 关于 6e13vg/kg 剂量组的三期临床中期数据 . 30 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 5 / 47 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 图 40： BMN 270 在不同剂量下持续表达情况 . 30 图 41： SB-525 临床 I/Iia 期试验入组情况 . 31 图 42： SB-525 受试者接受治疗后体内 FVIII 活性水平变化 . 31 图 43： SB-525 临床 I/IIa 期结果之自发出血情况 . 31 图 44： SB-525 临床 I/IIa 期结果之 FVII 使用情况 . 31 图 45： SPK-8011 临床 I/IIa 期结果 . 32 图 46： AMT 060/061a 分子结构 . 33 图 47： AMT 060 临床 I/IIa 期试验方案 . 33 图 48： AMT 060 临床 I/IIa 期试验结果 . 34 图 49： AMT 061 临床 I/IIa 期试验结果 . 35 图 50：国内血源性 FVIII 历年批签发量 . 36 图 51：重点城市样本医院重组 FVIII 历年销量（万， IU） . 36 图 52： 2019 年 FVIII 招标价格（元） . 37 图 53：重点城市样本医院 FVIII 历年销售情况（亿元） . 37 图 54：国内重点城市样本医院重组 FIX 历年销售情况 . 37 图 55：国内 PCC 历年批签发量 . 38 图 56：重点城市样本医院重组 F a 历年销售情况 . 38 图 57：重组人凝血因子临床试验基本程序 . 44 图 58：重组人凝血因子临床试验基本程序 . 45 表 1：血友病常见出血部位发生率 . 7 表 2：全球长效重组凝血因子产品已上市及报产情况 . 13 表 3：全球已上市的主要血友病用药概况 . 15 表 4：全球 Anti-TFPI 主要在研产品情况 . 24 表 5：全球血友病基因疗法在研情况 . 27 表 6：国内血友病用药纳入医保情况 . 39 表 7： 2018 年各省血友病用药医保报销上限情况 . 40 表 8：不同剂量的预防性治疗年均费用情况 . 41 表 9：国内人凝血因子在研情况 . 41 表 10：国内重组人凝血因子及长效剂型研发进展 . 42 表 11：国内人凝血因子与重组人凝血因子 IX 及长效剂型研发进展 . 42 表 12：国内旁路制剂及新途径治疗药品的研发进展 . 43 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 6 / 47 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 前言 血友病是一种罕见的疾病，其治疗方案在过去 50年几乎没有改变。然而，近十年来 ，在治疗血友病的 选择 上出现了爆炸式的创新， 2017年 11月罗氏研发的双抗Emicizumab获得 FDA批准上市 ， 成为全球首个治疗甲型血友病的非因子类药品 ，不仅 满足了体内有抑制物产生患者的治疗需求 ， 而且给药频次降至每周一次 ， 大大提升了患者的依从性 。 此外 ，在研的 新途径疗法正如雨后春笋般不断涌出 ，呈现未有之变局， 如 Anti-TFPI、 Anti-ATIII siRNA、 Anti-APC、基因疗法等多个新治疗途径的药品处于临床后期，未来 上市后有望解决现有临床治疗的痛点 ， 让血友病患者有了更多的治疗选择 ，大幅提升临床上 对血友病患者的护理标准。 目前 ， 全球血友病用药市场近 百亿美元 ， 近年来伴随着新型医疗法的不断涌出 ，有望解决临床上大量的未满足需求，未来市场潜力较大，因此 受到了资本的追捧 ，并购事件不断，例如 2018年 1月赛诺菲以 116亿美元 对价 收购专注于血友病和其他罕见血液疾病疗法的生物制药公司 Bioverativ， 这笔交易使其获得了两种血友病药物，分别是用于 A型血友病的 Eloctate和用于 B型血友病的 Alprolix， 以及有望大幅延长 F半衰期的 在研品种 BIVV001 (rFVIIIFc-VWF-XTEN)； 2018年 5月 武田 制药 以 460亿英镑（约 620亿美元）的价格收购 全球血友病用药龙头 Shire； 2019年 2月罗氏公告拟以 43亿美元现金收购 Spark Therapeutics基因疗法公司，目前仍处于监管审查中，交易尚未完成 。 反观国内 ， 由于医疗保障和药品供应等原因，我国凝血因子人均用量较全球水平差距较大 ， 且 用药习惯较为落后 ， 根据 WFH估算我国采取预防性治疗的患者比例较 低， 18岁以下患者采用预防用药的比例 仅 为 3%，成年人采用预防性用药的比例仅为 1%，临床上存在着较大的未满足需求 。伴随着国内采浆量的持续提升、拥有人凝血因子生产批文的血制品企业的数量增加、未来更具性价比的国产 重组凝血因子上市，以及医保资金对血友病治疗支持力度的逐步提升，我国 血友病用药市场有望迎来快速扩容期 ， 未来前景广阔 。 本文基于全球视野梳理了血友病治疗的发展历程与 全球用药市场的情况 ，剖析了针对诸多临床痛点所开发的新治疗途径以及基因治疗的最新研发进展 ， 通过对比国内外上市 药品 及用药习惯的代际差异 ，并结合国内医保支付及相关研发进展情况，对我国未来血友病用药市场的发展前景做出前瞻性的判断。 血友病 ：临床治疗存在较大未满足需求 血友病概述 血友病主要包括血友病 A（ F缺乏）、 血友病 B（ F 缺乏）、血友病 C（ FXI缺乏）， 以及血管性血友病 （ vWD）、 获得性血友病 等。血友病 A是一种由凝血因子（ Coagulation Factor ， F）缺乏而导致的出血性疾病，是 X染色体连锁的隐性遗传性疾病，主要由凝血因子基因突变引起。 血友病 B是一种由凝血因子（ Coagulation Factor ， F）缺乏而导致的出血性疾病 ， 是 X染色体连锁的隐性遗传性疾病，主要由凝血因子基因突变引起。 FVIII和 FIX是唯一由 X染色体上的基因编码的凝血级联蛋白，甲型和乙型血友病识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 7 / 47 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 均为 X染色体隐性遗传，女性一般不发病，但可以携带致病基因 。携带致病基因的女性与正常男性的后代中，男性有 50%的概率发病，女性有 50%的概率携带致病基因。患病男性与正常女性的后代中，男性全部正常，女性全部携带致病基因。因此，这两种血友病表现为隔代遗传。而 FXI则由常染色体的基因表达，因此 丙型血友病为常染色体不全隐性遗传。 图 1： 血友病 A与 B为 X染色体连锁的隐性遗传性疾病 数据来源： World Federation of Hemophilia， 广发证券发展研究中心 血友病的临床表现主要为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。过去由于医疗保险和药品供应等原因，我国血友病患者没有充足条件实施预防治疗，导致 70左右的患者在成年后都有关节残疾，对家庭生活以及经济状况拖累较为严重。 表 1：血友病常见出血部位发生率 出血部位 发生率 关节（常见于膝关节、踝关节、肘关节） 70-80% 肌肉 10-20% 中枢神经系统 5% 其他出血部位 5-15% 数据来源： 血友病诊断与治疗中国专家共识（ 2017版 ）， 广发证券发展研究中心 根据患者 F活性水平可将血友病分为轻型（ F、 FIX水平 : 5-40 %）、中间型（ F、 FIX水平 : 1-5 %）和重型（ F、 FIX水平 : <1 %）。轻型患者一般很少出血，只有在损伤或手术后才发生；重型患者自幼可有自发性出血（可发生于身体的任何部位），出血频次一般约 2-4月 /次；中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间，出血频次一般为 4-6年 /次。临床上，血友病的严重程度主要和患者基因突变的类型有关。 根据 World Federation of Hemophilia在不同收入水平国家的 调研 统计 ，血友病 A重型患者占比约 43-46%， 中型患者占比约 12-14%，轻型患者占比约 10-39%， 高收识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 8 / 47 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 入国家的重型患者比例相对较高 ；血友病 B重型患者占比约 34-41%， 中型患者占比约 25-31%，轻型患者占比约 15-34%， 高收入国家的重型患者比例相对较低 。 图 2： 血友病分型 图 3： 血友病在不同收入水平国家的分型占比 情况 数据来源： World Federation of Hemophilia， 广发证券发展研究中心 数据来源： World Federation of Hemophilia， 广发证券发展研究中心 血友病的发病率没有种族或地区差异。 根据流行病学统计 ， 在男性人群中 血友病 A的发病率约为 1/5000，血友病 B的发病率约为 1/25000。所有血友病患者中，血友病 A占 80 -85，血友病 B占 15 20 ， 女性血友病患者极其罕见。 但 由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。 根据 血友病诊断与治疗中国专家共识 （ 2017年版 ）披露， 我国 1986至 1989年期间 在全国 24个省的 37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为 2.73/100000。 根据 诺和诺德 披露， 近年来全球血友病患者人数不断增加 ， 2018年全球 血 友病患者约 42万人 ， 其中血友病 A与 B患者分别约 35万人 、 7万人 ， 每 3500-4000人患者中就有一位体内产生抑制物的患者 。此外，根据 WFH调查显示 ， 全球血友病的诊断率与治疗率偏 低 ， 仅有约 45%的患者确诊 、 15%的患者接受治疗 。 图 4： 全球历年血友病患者分布情况 图 5： 血友病的诊断率与治 疗率仍然偏低 数据来源 ：诺和诺德， 广发证券发展研究中心 数据来源： 诺和诺德， 广发证券发展研究中心 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 9 / 47 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 因子替代为当前血友病的主流疗法 ，凝血 因子经过 血源 重组 长效 的发展历程 因子替代疗法是目前血友病的主流 治疗手段，首选基因重组 凝血 F 、 FIX制剂或者病毒灭活的血源性 凝血 F 、 FIX制剂，仅在无上述条件时可选用血浆冷沉淀或新鲜冰冻血浆等 ， 使得患者体内 F 、 FIX活性水平维持在 1%以上，以减少患者自发性出血风险。 因子替代疗法 自从 1947年血友病 A与 B确认以来经过几代产品的发展 ： 1） 血源性凝血因子阶段 ： 四五十 年代 主要使用 输全血或冷冻血浆 来治疗血友病 ， 五六十年代主要 使用冷沉淀 ，七十 年代 主要使用因子浓缩物 ， 然而由于血源性的凝血因子有潜在携带致病病毒的风险 ， 八十 年代 美国 发现 血友病患者出现 艾滋病及乙肝感染 的案例 。 2） 重组凝血因子阶段 ： 伴随着 1992年 第一个重组 F 、 1997年第一个重组FIX被美国 FDA批准 上市后 ，血友病治疗步入了重组凝血因子替代疗法的新时代，不仅 摆脱了 凝血因子生产对血浆的依赖， 产品供应不再受到采浆量的限制 ，而且消除了潜在的携带致病病毒的风险。此时， 除了 Baxalta、 CSL等老牌血制品企业之外，辉瑞和拜耳也加入血友病用药市场的争夺战。 3） 长效重组凝血因子阶段 ： 血友病患者需要终身用药，如果采取临床指南推荐的预防性治疗标准， A型血友病患者每周需注射 34次， B型血友病患者每周需注射 23次，均为静脉注射，给患者带来了较大痛苦，并有可能引起静脉炎。 2014年，全球首款长效重组 F Eloctate（ Biogen）、长效重组 FIX Alprolix（ BIOVERATIV）分别获批上市，均采用结合 Fc融合蛋白的模式，将产品半衰期相较于人凝血因子分别延长了 1.5倍、 4.8倍 左右，之后 CSL、 Baxalta（被 Shire收购 ）等公司也相继有长效产品问世。 然而 ， 重组凝血因子仍然面临着免疫原性的问题 ， 难以避免部分血友病患者体内产生抑制物 ，且长效重组凝血 F 的半衰期延长仍存在瓶颈，甲型血友病患者的依从性提升并不明显。 图 6： 凝血因子替代疗法不