,罕见病科学分析报告,2016.9.8 ,1.上帝的使者  罕见病患者    2.罕见病    不罕见 ,3.罕见病基因检测  4.基因诊断罕见病指南和工具  5.孤儿药及罕见病诊疗  6.国内外罕见病政策  7.罕见病病友和公益组织  8.挑战和机遇 ,目录 ,63%大众不了解罕见病；65%患者被误诊 ,n 63.0%  的公众对罕见病“听说过  但不了解”；  n 65.6%  的罕见病患者在病情确诊之前，被误诊过；  n 82.9%  的罕见病患者有参加病友/公益组织的意愿；  n 31.2%  的受访者将罕见病和基因联系； ,n 45.6%  的就诊患者选择去省/直辖市的省市级医院； ,数据来源：2016中国罕见病调研报告，由腾讯新闻今日话题联合瓷娃娃罕见病关爱中心发起，南京航空航天大学社会学研究所和香港浸会大学林思琪东西学术交流研究所提供问卷支持。共收集109496份有效大众问卷，1171份病友问卷。 ,1.  上帝的使者：罕见病患者 ,ARB是高血压用药的第二大类别，2013-2015该类药物的复合增长率为16.6%（145亿到196亿） ,80-­90年代，耶鲁Richard  P  Li/on发现一种罕见的高血压，通过基因数据分析发现共有AGT基因突变以及相关通路angiotensin  pathway ,大多数高血压跟angiotensin  pathway被激活有关，ARB作为angiotensin  pathway的抑制剂被研制。,从罕见高血压病例，到降血压药 ,参考：中国罕见病公众号，作者  朱成  Cell.  1992;  71(1):169-80. ,2015年，减少心血管疾病发生率和死亡率的PCSK9抑制剂Repatha和Praluent问世，拯救了全世界无数高胆固醇患者。 ,在法国一个高胆固醇家族遗传的家族里，基因数据分析指向PCSK9基因突变，导致异常高的血脂和固醇。后被美国德克萨斯州的一位罕见的低血脂患者Tracy再次验证。 ,基因PCSK9被确定为药物降脂靶点 ,从罕见低血脂病例，到降血脂药物 ,参考：中国罕见病公众号，作者  朱成  Nat  Genet  2003;34:154156 ,前有多个公司的SCN9A抑制剂药物在临床试验中 ,对无痛症患者的研究发现，该病是SCN9A基因发生了突变致大脑感受不到身体其它部位传来的痛觉(doi:10.1038)。 ,抑制SCN9A活性可以降低疼痛，且无严重副作用。现在的止痛药，抑或效果弱，抑或有成瘾性。 ,从罕见的无痛症患者，到新型止痛药 ,参考：健康不是闹着玩公众号 ,2.  罕见病    不罕见 ,发表黑洞辐射理论轰动,硬化症（ALS)，被告知只能再活几年 ,32岁  21岁  霍金患肌肉萎缩性侧索 物理界 ,斯蒂芬·威廉·霍金和渐冻症  37-67岁 ,英国剑桥大学卢卡斯数学教席，英国最崇尚的教授职位,2014年，美国发起“冰桶挑战”，关注渐冻症  美国170万人参与挑战，250万人捐款，共计1.15亿美元。中国各界积极参与。 ,关注渐冻症 ,2016年4月浙江省将渐冻症等3种罕见病特殊药品纳入医保。（甬人社发2016）72号）文件。  其中渐冻症药品为利鲁唑（商品名：力如太，英文名  Riluzole  Tablets),  生产获批企业为： ,法国  Aventis  Pharma  S.A.  鲁南贝特制药有限公司  赛诺菲安万特(北京)制药有限公司  江苏恩华药业股份有限公司  万特制药(海南)有限公司 ,冰桶挑战 ,渐冻症药进医保 ,渐冻症是罕见病的一种 ,20万：中国渐冻人数目 ,10%：五年存活率  5%-10%：家族性ALS比例  49岁-55岁：平均发病年龄 ,罕见病是什么 ,欧盟  患病人数占总人口小于1/2000。  美国  患病人数少于20万人。  中国  目前尚无标准定义。 ,罕见病是以发病率定义 ,因素引起 ,总计约7000种罕见病 ,50% ,罕见病种类和特点 ,80%是遗传350种覆盖了80%患者     患者是  儿童 ,种类广泛  个体和病种异质性  表型复杂  严重影响生活质量  当前治疗方法有限 ,不正常细胞增生（瘤）先天性代谢异常脑部或神经系统病变,呼吸循环系统病变消化系统病变肾脏泌尿系统病变皮肤病变肌肉病变骨及软骨病变结缔组织病变血液疾病免疫疾病内分泌疾病先天畸形综合征染色体异常其他,罕见病  不罕见 ,65岁以上的人群中，1%患有帕金森病(Parkinsons  Disease,  PD) ,根据NIH定义，帕金森不是罕见病，但部分亚型是罕见病。   ,罕见病  不罕见 ,白化病 ,发病率约为1/15000，常染色体隐性遗传病。 ,由于酪氨酸酶缺乏或功能减退引起的黑色素缺乏或合成障碍所导致的遗传性白斑病。表现为眼睛视网膜无色素，虹膜和瞳孔呈现淡粉色，怕光，看东西时总是眯着眼睛。皮肤、眉毛、头发及其他体毛都呈白色或白里带黄。 ,脊髓小脑性共济失调（SCA） ,全球患病率约为6/100000，常染色体显性遗传病。迄今已发现30余种致病基因位点，其中20余种已被克隆。大多在青少年期起病，表现为行走不稳，言语不清，持物发,抖，肢体变形，逐渐加重，直至卧床、失去生活自理能力。 ,罕见病  不罕见 ,地中海贫血症 ,常染色体隐性遗病。由于此病流行于地中海、中东及东南亚一带地区，故被称为“地中海贫血”（简称“地贫”) ,因血色素中的血球蛋白链的合成缺陷所引起的先天性病变，红血球变小而导致溶血性贫血。 ,血友病 ,X染色体隐形遗传（甲型和乙型），常染色体不完全隐性遗传（丙型），全球患病率约为1/10000。  由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致的严重凝血功能障碍。不易止血，绝大部分患者为男性。 ,罕见病  不罕见 ,上海市主要罕见病名录（2016年版） ,沪卫计妇幼2016005号 ,内分泌与代谢疾病  (33)  59% ,血液疾病  (8)  14% ,罕见病  不罕见  上海市主要罕见病名录（2016年版）  沪卫计妇幼2016005号  肾脏疾病  (1)   五官疾病  (1)   消化疾病  (1)  2%   2%   2%   心血管疾病  (1)  皮肤疾病  (1)   2%  2%  骨骼疾病  (3)  5%  免疫疾病  (7)  12% ,罕见病  不罕见 ,约7000种罕见病 ,约16,800,000罕见病患者 ,1.  复旦大学出生缺陷研究中心马瑞教授等人在2011年按照患病率为五十万分之一，推算我国罕见病患者有1680万人中国疾病预防控制中心 ,中国罕见病分布（以共济失调为例） ,  ,2009年由顾大夫和几位共济失调病友和志愿者共同建立。 ,患者登记时间：2015-10-15至2015-10-29，共496人患者登记信息统计。 ,中国罕见病分布（以共济失调为例） ,患者就诊医疗机构数 ,治疗方法统计 ,中国罕见病分布（以共济失调为例） ,就医花费 ,支付方式 ,中国罕见病分布（以共济失调为例）  地域分布 ,沿海发达地区患者就诊率高。西部欠发达地区患者就医较困难。 ,80%的罕见病是遗传因素引起的 ,因为某些罕见病是隐形遗传病或者其他因素，每个人都有可能是罕见病致病基因携带者，每个家庭都有可能生育罕见病后代。 ,Non-­Carrier   Carrier    Child Child,Carrier    Child,Aected    Child,Carrier    Father,Carrier    Mother,3.罕见病基因检测 ,<<<,基因是控制生物性状的基本遗传单位  DNARNAProtein,DNA测序信号 ,测序得到DNA序列 ,DNA序列变化对蛋白质影响 ,© ,基因检测预防罕见病 ,四十年以前家族黑蒙性癡呆症（Tay  Sachs  Disease，TSD）在犹太人中比其他族裔多见百倍。 ,全民推广基因检测，TSD病基本在犹太人中根除，现在TSD的患者反而犹太人比其他族裔少。 ,罕见病基因检测基本流程（整体角度） ,临床问诊 ,患者主诉 ,临床诊疗 ,数据分析 ,筛选验证 ,跨学科会诊 ,遗传分析  ,基因测序  ,注：  1.  以上步骤是常规步骤，仅供研究参考。  2.  在实际情况中，根据不同病例和环境，各个步骤判断和实施条件不同 ,© ,注：1.  以上为常规相关方，仅供参考，有的医院独立或者联合公司，担任更多角色。  2.  2014年颁布的住院医师培训中临床医学包含医学遗传学科。有可能改变医院其他科室开单往遗传科检测基因的局面，越来越多科室参与医学遗传学和基因诊断。 ,医院（科室） ,（遗传背景）医生 ,基因测序机构 ,基因数据分析机构 ,罕见病基因检测的流程（参与方角度）  ,患者  © ,样本收集  与策略设计 ,基因测序 ,序列比对  变异检测  注释和筛选 ,遗传学验证 ,功能验证 ,罕见病基因检测基本流程（技术角度） ,常用NGS基因检测方法 ,单基因检测（一个基因序列） ,Panel  测序（几个到几百个不等基因） ,全外显子组测序（基因组的1%） ,全基因组测序（约3万个基因） ,n 考虑周期和成本，选择不同的测序策略（包括测序平台，测序深度等）；  n 在测序和生物信息分析发现候选基因突变位点后，需通过遗传咨询进行诊断；  n 根据不同病情和测序基因数目，基因诊断价格在百元到千元数量级水平。 ,常用基因检测方法 ,注：NGS为Next  GeneraNon  Sequencing缩写，为第二代测序的简称   ,基因检测诊断罕见病中的关键步骤 , 表型判断，家族史分析 ,遗传模式分析 ,阳性数据的追溯、验证 ,同源基因分析等 ,基因检测诊断罕见病中的关键步骤 ,其中，对诊断决策，很重要的一点的是查看基因突变位点的原始序列，判断突变位点类型和遗传来源。可通过IGV, DNAnexus GenomeBrowser, WuXiNextCODE Sequencer等基因组浏览器工具可查看。 ,罕见病中常见基因突变类型  a.遗传性突变 ,b.新发突变 ,c.  嵌合型突变 ,基因检测诊断罕见病的方法（举例） ,对患者及其父母的血液样本进行DNA提取和全外显子基因测序（杜克大学）。 ,16个月的小女孩出现外层视网膜病变，步态不稳和手震。  每两周静脉注射糖皮质激素和免疫球蛋白两个月。但每次复发。  19个月显示出类固醇治疗无持续,通过72小时生物信息数据和遗传分析发现基因SLC52A2突变，通过Western  Blot进一步分析。 ,应答。  诊断为BVVLS2综合征 ,治疗两个月后，病情得到控制。  BVVLS2是核黄素（维生素B2)转运受阻。补充高剂量的核黄素(10mg/kg/d起始，后续70mg/kg/d)  。,基因检测诊断罕见病的方法（举例）  n 经过基因检测和分析，维,生素B2治疗罕见病。    n 从收集血液样本到治疗，仅用四周。 ,治疗后2天  治疗后4周 ,治疗前  治疗后3周 ,4.  基因诊断罕见病指南和工具 ,罕见病诊断相关主要指南（举例） ,遗传诊断主要参考数据库（举例） ,中文表型数据库：CHPO项目 ,选择表型，输入中文或者英文关键词，链接相关CHPO词汇   选择疾病，输入中文关键词，链接相关的ORPHA ,                                         输入英文关键词，链接相关OMIM和ORPHA ,chinahpo/  搜索引擎主页面导航栏“下载”   wiki.chinahpo/index.php/  wiki首页“数据下载” ,      CHPO  搜索引擎  chinahpo/,CHPO词库免费下载： ,来源：顾大夫的博客 ,中文表型数据库：CHPO项目 ,初始翻译  华大团队  张巍  王凯 ,HPO授权项目启动  词条更新  CHPO指导委员会 ,专业编辑  建立搜索引擎  提供词库下载  HPO翻译优化协作组  （各类词条相关专业人士） ,医学院校  项目总协调人：顾卫红        wiki网站和搜索引擎：王凯、朱赢、秦建虎 ,宣传推广  临床医生  遗传分析基因检测  数据分析 ,表型管理工具：PHENOTIPS ,友好的用户界面，电子病历信息量化，用户交互性强。 ,MyGene2：以患者为中心连接共享信息 ,mygene2,基因诊断分析相关在线平台（举例） ,注：以上排名不分先后。信息来自公开互联网信息，不代表任何立场。 ,罕见病相关信息网站（举例） ,中国罕见病相关信息网站（举例）  hPp:/hanjianbing/  hPp:/ataxia,hPp:/chinadolls/  ,美国罕见病相关信息网站（举例）,n Rare  Diseases  Clinical  Research  Network  (RDCRN)  n TherapeuNcs  for  Rare  and  Neglected  Diseases  (TRND),n Global  Rare  Diseases  PaNent  Registry  Data  Repository  (GRDR)  n GeneNc  and  Rare  Diseases  InformaNon  Center  (GARD)  n GeneNc  TesNng  Registry  (GTR®),5.  孤儿药及罕见病诊疗 ,罕见病治疗 ,孤儿药 ,基因治疗 ,干细胞治疗 ,注：基因治疗和干细胞治疗均处于研究探索阶段 ,罕见病治疗：孤儿药 ,用于预防、诊断、治疗罕见病的药称为“孤儿药” ,1983年美国总统里根签署颁布孤儿药法案，包括7年研发市场独占，减税，上市,快速通道等优惠政策。 ,21 ,21 ,35 ,39 ,27 ,41 ,45 ,孤儿药 ,新药 ,11  201   1 ,13  201   2 ,9  201   3   201   4 ,201   5 ,罕见病治疗：孤儿药  2011-2015年FDA批准的新药和孤儿药 ,© ,罕见病治疗：孤儿药 ,2015年全球销售前25名的罕见病药 ,各大药企进军孤儿药 ,药企 ,时间  2009年  2010年  2014年  2009年  2014年  2011年  2012年  2010年  2013年  2014年 ,投入罕见病及孤儿药领域  与以色列生物技术公司Protalix达成开发治疗戈谢病药物的协议。  组建罕见病业务部门  与英国大学签订罕见病药物研究合作协议  以486亿美元全资收购生物技术公司Genetech  同意以83亿美元收购开发出一款针对特发性肺纤维化新药Pirfenidone的美国生物科技公司InterMune，  以201亿美元收购罕见病巨头美国键赞，进军孤儿药市场  与中国医药工业研究总院签署合作备忘录，共同进行我国首个罕见病领域疾病诊断及治疗的联合研究  成立罕见病药物研发部门  投入1750万欧元建立专注于欧洲罕见病药物研发的公司  收购罕见病生物制药公司Shire，后者有多款罕见病品牌药 ,6.  国内外的罕见病政策 ,孤儿药开始纳入医保范围 ,浙人社发2015126号,渐冻症等药物纳入浙江首批罕见病医保范围,罕见病医疗保障病种范围暂定为戈谢病、渐冻症、苯丙酮尿症。自2016年1月1日起实施。,信息来源：  浙江省人力资源和社会保障厅 ,孤儿药开始纳入医保范围 ,渐冻症等药物纳入浙江首批罕见病医保范围,1. 罕见病纳入标准,一是临床上有明确诊断路径的遗传性罕见病；二是可获得有效药品治愈或明显控制、缓解症状；三是国际上其他国家已经普遍纳入保障范围；四是我省社会各界反映比较集中的。,2.孤儿药的价格,政府牵头与药企谈判，用全省的市场换取较低的价格,药企先行垫付+基本医保+大病保险（45万元）+医疗专项救助（8万元）。,3. 孤儿药市场,根据罕见病发病率和平均特殊药品费用支出估算，戈谢病患者初算每年共需特殊药品费用3690万元。,国内外地区罕见病政策（1） ,国内外地区罕见病政策（2） ,7.  罕见病病友和公益组织 ,国际罕见病日（中国） ,国际罕见病日 ,每四年一次的2月29日，为国际罕见病日。 ,2008年，由欧洲罕见病组织（EURORDIS）发起。 ,2009年，中国的瓷娃娃关怀协会将国际罕见病日引入国内。 ,国际罕见病日（2008-  ） ,2009  (30)  Rare  Diseases:  a  Public  Health  Priority  2011  (55)  Rare  diseases  and  health  inequaliNes  2013  (72)  Solidarity  2015  (85)  PaNent    voices,2008  (18个国家地区参与)  主题：Rare  Diseases  as  a  Public  Health  Priority  2010  (45)  Bridging  paNents  and  researchers  2012  (63)  Solidarity  2014  (84)  Care  2016  (85)  Living  with  a  rare  disease,国内罕见病组织：罕见病发展中心(CORD) ,  罕见病信息平台  Informa)on  Pla,orm     ,  中国罕见病组织发展网络  China  RDNGO  Network     ,  宣传教育  Public  Educa)on     ,  政策倡导和研究    Policy  Advocacy  &  Research ,国内罕见病组织：罕见病病友协会 ,8.  挑战和机遇 ,导诊和诊前流程  专业临床资源  基因检测  遗传咨询医学建议  有效干预：针对性药物、产前检测  患者随访注册、长期管理 ,A,B,C,D,E,F,挑战1：罕见病患者就医经历曲折 ,A-F  患者 ,数据来源  患者在各个医疗机构就医临床信息  患者的基因检测数据 ,主诊医师  患者本人  会诊医师  医生培训  导诊培训  第三方机构 ,数据共享 ,建议1：以患者数据为中心的平台 ,用户隐私保护  信息数据整合共享  基因数据解读  链接数据库  数据需授权 ,挑战和机遇2：科研向临床应用的转化  95%  的罕见病没有对应FDA批准的药物    Kakkis  EveryLife  FoundaNon  6%  的咨询是关于未确诊的疾病    NIH  Oce  of  Rare  Disease  Research  50%  的罕见病缺乏基金去支持疾病研究 ,政策  企业  科研  公益 ,临床通过病例入组，社会资本和临床研究的合作，将促进罕见病研究的成果转化，推动药物和治疗方法的面世，反哺资本和患者。加以政策的支持，使得有药可治，有病可医。 ,患者 ,第三方机构 ,互联互通 ,挑战和机遇3：跨学科和跨机构的信息对称  社会资本   基因测序   分子诊断   药物研发 , 云计算   健康管理 , 健康保险   医疗机械    疾病和健康管理 ,挑战和机遇4：合作交流的界限和连接 ,公益和商业、科研和产业、公共卫生和医疗,界限和连接,挑战和机遇5：回归初心 ,健 性康 命所 相系 托,谢谢观看,