重要提示：请务必阅读尾页分析师承诺、公司业务资格说明和免责条款 。 Table_IndustryData 行业经济数据跟踪（ 18 年 9 月） 销售收入（亿元） 18203.7 累计增长 13.6% 利润（亿元） 2305.9 累计增长 11.5% Table_QuotePic 近 6 个月 行业指数 与沪深 300 比较 00 . 20 . 40 . 60 . 811 . 2- 0 . 3 5- 0 . 3- 0 . 2 5- 0 . 2- 0 . 1 5- 0 . 1- 0 . 0 500 . 0 50 . 10 . 1 518-0418-0518-0518-0518-0518-0618-0618-0618-0618-0718-0718-0718-0718-0818-0818-0818-0818-0818-0918-0918-0918-0918-1018-1018-10医药生物 (申万 ) 沪深 300报告编号： 首次报告日期： 2012 年 10 月 10 日 Table_ReportInfo 相关报告： 医药行业深度研究报告：基因测序技术：精准医疗之基石 2016 年 08 月 10 日 医药行业深度研究报告：基因编辑技术：创造生命奇迹 2016 年 03 月 14 日 Table_Author 分析师： 魏 赟 Tel: 021-53686159 E-mail: weiyunshzq SAC 证书编号： S0870513090001 Table_Summary 主 要观点 免疫疗法成为肿瘤治疗领域的研究热点 肿瘤免疫疗法旨在通过激活机体免疫系统，使免疫细胞能特异性识别和杀伤肿瘤细胞，达到清除肿瘤残留病灶或抑制肿瘤细胞增殖的效果。免疫疗法相比传统疗法具有广谱抗癌、治疗精准度高、有效时间持久、提高长期生存率等优点，目前已成为肿瘤治疗领域极具潜力的药物。其中免疫检查点抑制剂和免疫细胞疗法作为免疫治疗中研究进展较快的技术，近年上市药物数量迅速增加，引起国内外的广泛关注。 随患者需求不断提升，未来免疫治疗市场潜力巨大 癌症目前仍是人类健康的主要威胁，根据统计数据显示，我国每年 癌症新增病例占全球总量的 1/3。由于癌症患病率随年龄增长而提升，伴随我国老年化进程加剧，未来我国肿瘤药物市场将保持以 12%的复合增速扩张，到 2026 年可能达到 1500 亿的市场规模。根据现在已获批的适应症测算，估计 我国免疫检查点抑制剂和免疫细胞疗法的市场空间分别为 770 亿元和 40 亿元。而随着上市药物数量的逐步增加以及获批适应症的日益丰富，未来的市场空间将进一步拓展。 免疫疗法研发上中国紧跟全球 进程 免疫 疗法中， 免疫检查点抑制剂进展最快，其中两款 PD-1 单抗（ Opdivo和 Keytruda）于今年已在中国获批 上市。这两款药物临床表现喜人，与传统疗法相比能够显著延长患者的生存期。由于 其 疗效 显著， 自上市以来，全球销售额一直保持高速增长，市场反应良好。此外， FDA已批准两款 CD19 CAR-T 药物上市，近年该类细胞疗法在血液肿瘤中展现治愈肿瘤的潜力，但在实体瘤的治疗上，未来还有较大突破空间。 我国多家 上市企业 积极布局肿瘤 免疫疗法领域 免疫检查点抑制剂领域 中，国内已 有 多家企业提交 药物 上市申请 ， 其中包括恒瑞医药、君实生物、信达生物，预计年底 获得 审批 ； 细胞治疗领域 中，金斯瑞（ 南京传奇 ） 、 药明康德（ 明聚生物 ）的 产品已获得IND 临床批件，进入临床试验 阶段 。 主要风险 产品研发风险；医疗纠纷风险；行业政策风险 增持 维持 证券研究报告 /行业研究 /行业深度报告 日期： 2018 年 11 月 02 日 肿瘤 免疫治疗：国产药物等待 上市批准 进口品种 销售快速突破 行业： 医药 制造业 行业深度报告 2018 年 11 月 02 日 目 录 一、免疫疗法凭借优势，为肿瘤治疗开启新篇章 . 5 1.1 免疫检查点抑制剂：作为广谱抗癌药已获批多种适应症 . 6 1.2 免疫细胞疗法：特异性细胞疗法成为癌症患者治疗选项 . 8 1.2.1 非特异性细胞免疫疗法效果有待提升 . 9 1.2.2 特异性细胞疗法中 TCR-T 和 CAR-T 优势显著 . 10 二、上市药物得到市场认可，看好国内行业发展 . 12 2.1 肿瘤免疫治疗领域市场空间潜力巨大 . 12 2.1.1 我国癌症患者数量庞 大，未来仍将保持增量 . 12 2.1.2 中国抗肿瘤药物市场仍有较大空间 . 15 2.1.3 我国免疫治疗市场规模测算 . 16 2.2 国内外免疫疗法的进展如火如荼 . 17 2.2.1 已上市检查点抑制剂市场反应喜人 . 17 2.2.2 细胞疗法研究上我国紧跟全球进程 . 20 2.3 国内政策日益明朗，助力产品上市加速 . 23 2.4 国内多项产品的临床申请获得受理 . 23 2.5 免疫治疗未来展望 . 25 2.5.1 免疫检查点抑制剂成为精准治疗 . 25 2.5.2 免疫细胞治疗将降低成本并进一步覆盖实体瘤 . 26 2.5.3 免疫疗法发展驱动上下游市场扩张 . 28 三、多家企业积极布局免疫疗法，或将进入收获期 . 31 3.1 已布局免疫检查点抑制剂的公司 . 31 3.2 已布局免疫细胞治疗的公司 . 31 四、主要风险 . 33 4.1 产品研发风险 . 33 4.2 行业政策风险 . 33 4.3 医疗纠纷的风险 . 33 行业深度报告 2018 年 11 月 02 日 图 图 1 免疫细胞杀伤肿瘤细胞过程 . 5 图 2 肿瘤抑制免疫反应的机制 . 5 图 3 免疫检查点共信号机制 . 7 图 4 免疫检查点研究历程 . 7 图 5 PD-1/PD-L1 抑制剂作用过程 . 8 图 6 PD-1/PD-L1 单抗在美国应用情况 . 8 图 7 过继性细胞免疫治疗发展历程 . 9 图 8 过继性细胞免疫疗法主要类型 . 9 图 9 TCR-T 和 CAR-T 作用机制 .11 图 10 TCR-T 和 CAR-T 效果区别 .11 图 11 TCR-T 和 CAR-T 生产流程 . 12 图 12 中国癌症新发病例及死亡病例数量 . 13 图 13 男性肿瘤发病率变化情况（每十万人中） . 13 图 14 女性肿瘤发病率变化情况（每十万人中） . 13 图 15 我国 65 岁以上老龄人口增长情况（十万） . 14 图 16 全球肿瘤治疗及支持性治疗药物支出情况（美元） . 15 图 17 中国肿瘤药物市场预测情况（十亿元） . 15 图 18 Yervoy 上市后销售情况 . 18 图 19 PD-1/PD-L1 药物上市后销售情况 . 18 图 20 不同类型细胞治疗的全球临床试验数量 . 20 图 21 CAR-T 临床试验新增项目变化情况 . 21 图 22 中国 CAR-T 临床试验主要靶点 . 22 图 23 美国 CAR-T 临床试验主要靶点 . 22 图 24 通用型 CAR-T 制作原理 . 28 图 25 通用型 CAR-T 生产流程 . 28 图 26 病毒载体生产流程 . 29 图 27 手动操作流程和自动化操作流程对比 . 30 行业深度报告 2018 年 11 月 02 日 表 表 1 现有的肿瘤治疗方法对比 . 6 表 2 肿 瘤免疫疗法种类 . 6 表 3 特异性肿瘤过继细胞免疫治疗 . 10 表 4 2014 年我国不同年龄组癌症新增病例人数统计 . 14 表 5 我 国 PD-1/PD-L1 单抗药物市场规模测算 . 16 表 6 我国细胞治疗药物市场规模测算 . 17 表 7 全球已上市的免疫检查点阻断药物（ FDA 获批） . 17 表 8 已在国内上市的药物临床疗效总结 . 18 表 9 联合用药临床结果 . 19 表 10 我国企业 PD-1/PD-L1 药物研发的临床结果 . 19 表 11 国内企业有关 PD-1/PD-L1 单抗联合用药布局情况 . 20 表 12 全球已上市的免疫细胞疗法（ FDA 获批） . 21 表 13 国内细胞治疗政策发展历程 . 23 表 14 临床审批获得受理的细胞治疗产品情况 . 24 表 15 国内 PD-1/PD-L1 单抗的研发情况 . 25 表 16 生物标志物与免疫药物疗效间关系 . 26 表 17 提高免疫细胞疗法实体瘤中有效性的部分方法 . 27 表 18 细胞治疗产品评价指南 . 30 表 19 国内已进入临床阶段的部分企业概况 . 31 表 20 国内已进入 CDE 审批阶段的企业概况 . 32 表 21 处于研发阶段的公司概况 . 33 行业深度报告 2018 年 11 月 02 日 一、 免疫疗法凭借优势，为肿瘤治疗开启新篇章 在肿瘤细胞的发展过程中，细胞的癌变会导致新抗原物质的产生。而这类不表达于正常细胞的肿 瘤抗原可以激活人体免疫系统，并促使免疫细胞对肿瘤细胞进行杀伤和清除。 图 1 免疫细胞杀伤肿瘤细胞过程 免疫递呈细胞识别肿瘤抗原，对其进行加工并递呈给免疫细胞递呈细胞产生协同刺激分子与免疫细胞表面受体结合，并活化免疫细胞免疫细胞受到刺激，从而增殖分化为效应细胞，并对肿瘤细胞进行杀伤数据来源： 肿瘤过继性细胞免疫治疗中效应细胞的应用及研究进展 上海证券研究所 然而，肿瘤细胞在宿主体内 能 通过招募免疫调节细胞、 下调肿瘤 抗原 表达、 释放免疫抑制性因子等 免疫逃逸 机制 躲避 免疫系统的识别和攻击， 从而 得以继续增殖和转移 ， 最终形成可见的肿瘤病灶。 图 2 肿 瘤 抑制 免疫反应 的机制 数据来源： 健康界 上海 证券研究所 由于免疫细胞天然具有识别和杀伤肿瘤的能力，因此在该理论基础上发展的肿瘤免疫疗法旨在通过克服肿瘤逃逸机制， 激活和利行业深度报告 2018 年 11 月 02 日 用人体 自身 肿瘤特异性免疫反应 ，使其对肿瘤细胞再次发挥监视和清除功能 。 临床表现显示， 相比其他肿瘤治疗方法，免疫疗法具有治疗精准度高、有效时间持久、提高长期生存率等优点。 表 1 现有的肿瘤治疗方法对比 治疗方法 作用机理 优点 缺点 传统疗法 手术为切除肿瘤组织； 放疗利用高能电磁辐射杀伤肿瘤细胞； 化疗则是通过化学药物杀伤肿瘤细胞 治疗过 程较为简单；价格相对较低 手术只能针对早期肿瘤；化疗、放疗 对正常组织损伤较大 ， 容易产生耐药性 靶向疗法 特异性选择肿瘤表面抗原相结合，切断肿瘤信号通路，使其增殖和生长受影响，并引发肿瘤细胞的毒性反应 对正常组织细胞影响小；提高治疗效率 单个药物只能针对特定突变类型，治疗范围较窄；易产生耐药性，导致治疗效果下降 免疫疗法 激活机体免疫系统，增强免疫细胞对肿瘤 的识别和杀伤能力 精准医疗疗效显著；有效组织肿瘤转移，对晚期患者有效 会产生脱靶毒性，损伤正常细胞；治疗过程较为复杂，耗时长 数据来源：源正细胞 上 海证券研究所 伴随 研究深入，免疫疗法在肿瘤治疗领域 已 崭露头角， 并 于2013年获得 “十大科学之首 ”称号。目前发展较为成熟的免疫疗法可以分为四类：免疫检查点阻断剂、肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗、溶瘤病毒 ， 其中免疫检查点抑制剂和免疫细胞疗法发展最为迅速 。 表 2 肿瘤免疫疗法种类 作用机制 分类 免疫检查点阻断剂 肿瘤细胞通过激活免疫检查点可以实现逃避免疫监视和攻击，而阻断剂则是抑制肿瘤对免疫检查点的活化，使免疫细胞识别肿瘤细胞并进行杀伤 细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗 原 -4（ CTLA-4）坑体；程序性死亡蛋白-1（ PD-1）抗体 肿瘤疫苗 通过使用肿瘤特异性抗原在体外对人体免疫细胞进行刺激和活化，使免疫细胞能特异性地杀伤肿瘤细胞 肿瘤细胞疫苗；肿瘤抗原疫苗；肿瘤 DNA 疫苗；树突状细胞疫苗 过继性细胞免疫疗法 从肿瘤患者中分离免疫细胞，在体外对其进行杀伤功能强化以及扩增。修饰后的免疫细胞回输到患者体内能特异性杀伤肿瘤，同时激发机体其他免疫应答 非特异性免疫细胞治疗（ LAK，CIK）；特异性免疫细胞治疗（ TCR-T， CAR-T， TIL） 溶瘤病毒 溶瘤病毒具有天然肿瘤 趋向性，在体外经过基因修饰后，能选择性靶向和感染肿瘤细胞，并进行大量复制，最终达到裂解肿瘤细胞的效果。同时裂解的肿瘤细胞会释放大量抗原，激活免疫系统寻找并摧毁其他肿瘤细胞 腺病毒；柯萨奇病毒； HSV-1；麻疹病毒；新城疫病毒；呼肠孤病毒；水泡口炎病毒；痘苗病毒 数据来源：上海证券研究所 1.1 免疫检查点抑制剂 ：作为广谱抗癌药已获批多种适应症 免疫检查点是免疫 T细胞拥有的一组具有调节和控制免疫应答持久性的信号通路分子，其发现者 James Allison和 Tasuku Honjo荣获2018年的诺贝尔生 理学或医学奖。根据 对 T细胞的 作用 结果不同，免疫检查点 可以分为共刺激性和共抑制性，好比是汽车的 “油门 ”和“刹车 ”，细致的调节免疫细胞的活化。 行业深度报告 2018 年 11 月 02 日 图 3 免疫检查点共信号机制 数据来源：医药经济报 上海证券研究所 在肿瘤形成过程中，恶性细胞 能 通过激活抑制性免疫检查点，踩下免疫细胞的活化 “刹车 ”， 逃避免疫系统攻击 。 在 此 基础上发展的 免疫检查点抑制剂能阻止抑制性免疫检查点和肿瘤上配体结合，消除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用， 活化免疫 T细胞 功能消除肿瘤 。 目前免疫检查点的研 究集中在 CTLA-4、 PD-1、 PD-L1分子上。 图 4 免疫检查点研究历程 1987 年G ol s t e i n 团队 首次 克隆 CT L A - 4 ，又名 CD 152L i ndl e y 团队发现 CT L A - 4 的 配体 CD 80 ；同年H onj o 发现 PD - 11992 年Bl ue s t one 团队发现用抗体阻断 CT L A - 4与其配体结合可以显著增强 免疫反应1994 年1996 年A l l i s on 带领团队证明 CT L A - 4 抗体可以增强免疫并治疗动物肿瘤1999 年H on j o 团队发现 PD -1 的免疫抑制功能 ；同年陈列 平鉴定出PD - L1 分子2000 年H onj o 发现 PD - 1/ P D - L1结合导致免疫抑制陈列平尝试用单克隆抗体阻断 PD -L 1/ P D 1 ，初步证明可以解除 免疫抑制2002 年201 1 年FDA 批准首 个CT L A - 4 免疫 检查点抑制剂上市默沙东和 BM S 的PD - 1 抗体先后获得 FDA 上市 批准2014 年CT L A - 4 首个 III 期临床研究被刊登，结果显示，CT L A - 4 抗体 可以 延长晚期 黑色素瘤病人 生命2010 年数据来源：上海证券研究所 CTLA-4的单克隆抗体 Yervoy是最早被批准上市的阻断剂。然而由于 CTLA-4在 T细胞上分布广泛，阻断 CTLA-4会激活全身免疫系统引起严重反应， 其 副作用包括肝炎、结肠炎和甲状腺炎等。 此外 ，与其他直接攻击癌细胞导致肿瘤减小的疗法不同， Yervoy的疗效需要几个月才能显现。 受限于以上两点， 该抗体目前仅 使用于晚期 黑色素瘤的治疗。 行业深度报告 2018 年 11 月 02 日 图 5 PD-1/PD-L1 抑制剂作用过程 PD - 1抑制剂数据来源：百济神州官网 上海证券研究所 相较于 CTLA-4， PD-1免疫检查点的表达更具选择性：表达于受抗原刺激的 T细胞表面。因此 PD-1/PD-L1免疫检查点阻断技术的应用更加安全，治疗副作用更小。至今为止， PD-1/PD-L1单抗作为广谱抗癌药物已经获 批 9种适应症 ，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌、肾癌、肝癌等。 图 6 PD-1/PD-L1 单抗在美国 应用情况 数据来源： FDA IQVIA 上海证券研究所 除免疫检查点抑制剂外，离体制备的过继性细胞免疫疗法由于具有强特异性、便于保存和无耐药性的优点，也已成为近年肿瘤治疗领域中的研究热点，并在临床试验中取得了较好的结果。 1.2 免疫细胞疗法 ：特异性细胞疗法成为癌症 患者治疗选项 过继性免疫细胞治疗（ ACI）是治疗肿瘤的重要手段。该疗法先将患者自体免疫活性细胞分离，在体外对免疫细胞进行基因修饰行业深度报告 2018 年 11 月 02 日 和扩增后，获得能特异性杀伤肿瘤细胞的免疫效应细胞，最终将其回输至患者体内，发挥治疗作用。 这种治疗方法能大幅 增加患者体内抗肿瘤的免疫细胞数量，达到杀伤和清除肿瘤细胞的治疗目的 。 图 7 过继性细胞免疫治疗发展历程 1982 年G ri m m 首次诱导 出 L A K 细胞Ros e nbe rg 报道L A K 联合 IL - 2 治疗肿瘤的 病例1985 年Ros e nbe rg 发现从肿瘤组织中分离的 T细胞具有 杀伤 作用1986 年1990 年Ros e nbe rg 首次构建 CA R - T 细胞1991 年S c hm i dt 首次报道CIK 抗肿瘤疗效2012 年Ca rl J une 使用 CD 19 CA R - T 治愈急性淋巴性白血病女孩 E m i l yK ym ri a h 和 J CA R01 5被 FDA 认定为肿瘤的突破性 疗法2014 年2016 年希望之城研究中心宣布 CA R - T 首次消灭实体瘤FDA 批准 CA R -T 治疗 K ym ri a h和 Y e s c a rt a 上市2017 年数据来源：上海证券研究所 根据所使用的效应细胞来源，过继性细胞免疫治疗 （ ACI） 可以 分为两类：非特异性 ACI和特异性 ACI。 图 8 过继性细胞免疫疗法主要类型 特异性 ACI肿瘤浸润性淋巴细胞 (T IL )T 细胞受体嵌合 T 细胞（ T CR - T ）嵌合抗原受体 T 细胞 (CA R - T)非特异性 ACI淋巴因子激活的杀伤细胞 (L A K )细胞因子诱导的杀伤细胞 (CIK )过继性细胞免疫疗法数据来源：肿瘤过继性细胞免疫治疗 上海证券研究所 1.2.1 非特异性细胞免疫 疗法效果有待提升 非特异性 ACI使用的免疫效应细胞主要为外 周血中经淋巴细胞或细胞因子刺激后诱导产生的免疫细胞。这类免疫细胞对多种肿瘤细胞具有杀伤作用，但由于其不具备特异性，因此 肿瘤 靶向性较差、杀伤能力较弱 ， 过去 没有成为一线临床治疗方法，仅用于辅助治疗 。 行业深度报告 2018 年 11 月 02 日 1.2.2 特异性细胞 疗法中 TCR-T 和 CAR-T 优势显著 特异性 ACI 的效应细胞来源为经肿瘤抗原刺激后，由特定协同刺激因子诱导产生的免疫细胞。该类细胞具有能特异性杀伤抗原相应类型肿瘤细胞的特点。特异性 ACI 中主要的效应细胞为 CD8+ T细胞和 CD4+ T 细胞，这类细胞在特异性识别肿瘤抗原后，可以通过促细胞溶解或 分泌细胞因子对肿瘤细胞进行杀伤。 这种 以强靶向性和高杀伤力为特点的特异性 ACI 在临床中 已 取得令人瞩目的结果，成为部分晚期或对其他疗法无应答的患者的治疗选项 。 表 3 特异性肿瘤过继细胞免疫治疗 细胞名称 制备方法 杀伤作用 特点 TIL TIL 是主要存在与肿瘤间质的异质性淋巴细胞群。首先需要从肿瘤组织中分离淋巴细胞，并对其进行离体培养，使用 IL-2 诱导获得 TIL 效应细胞 TIL 细胞由肿瘤抗原诱导所产生，因此能识别肿瘤细胞，在体外进行激活和扩增后，可以有效发挥免疫杀伤 作用 具有抗原识别能力，但体外培养过程中由于耗时较长，会出现细胞端粒缩短、共刺激因子表达缺失 TCR-T 从肿瘤抗原诱导的效应 T 细胞中提取出编码 TCR 的 和 链基因，然后利用基因技术将其导入成熟 T 细胞，回输给缺乏肿瘤特异性反应 T 细胞的患者 通过增加 T 细胞和肿瘤抗原的亲和力来提高 TCR 对肿瘤抗原的识别，对其进行杀伤 靶向作用强，回输后 T 细胞在体内存活时间长，有免疫记忆功能，但临床治疗效果较低，并仅对有限情况有效 CAR-T 通过外源基因导入技术，使 T 细胞表达能特异性识别靶抗原的单克隆抗体的单链可变区(scFv)，同时将 scFv 跨膜与人工设计的 T 细胞胞内的活化增殖信号域耦连，并回输给患者 使 T 细胞在与相应抗原结合时被激活，通过人为修饰基因的导入增强 T 细胞的靶向及杀伤作用 抗瘤活性极强，单个 CAR-T就能分泌多种因子促免疫细胞活化杀伤，而未经修饰的 T细胞只能分泌单种，同时CAR-T 能分泌趋化因子，引导效应细胞向肿瘤部位聚集 数据来源：肿瘤过继性细胞免疫治疗 上海证券研究所 其中 TIL已用于治疗转移性黑色素瘤。临床结果显示，在多名患有转移性黑色素瘤晚期及对其他疗法无应答的患者中，约 40%的患者对 TIL疗 法产生持续性应答，肿瘤体积减小。 然而 ，由于大部分肿瘤中的 TIL细胞难以分离和收集，该疗法目前仅 用于 黑色素瘤。 对于无法直接分离 TIL细胞的肿瘤类型， 可以 将患者的 T细胞在体外进行人为基因修饰，加强其肿瘤抗原特异性和肿瘤杀伤能力。TCR-T和 CAR-T便是这种基因修饰策略疗法的典型代表，现已成为全球细胞免疫疗法的研究热点。