申港证券股份有限公司证券研究报告 敬请参阅最后一页免责声明 证券研究报告 行业研究 行业深度研究 GLP-1RA 药物 下一 站 药王 生 物制 品 投 资摘 要：GLP-1 同 时 具备糖 尿病治 疗和减 肥效果。GLP-1 受体激活能够刺激胰岛素释放，并 且 能 以 葡 萄 糖 依 赖 性 方 式 抑 制 胰 高 血 糖 素 的 分 泌，还 能 延 缓 胃 排 空、增加饱腹感、减少食物摄入，从而发挥降低血糖和减重的作用。降 糖 减 肥 药 市 场 规 模 持 续 增 长。我 国 是 全 球 糖 尿 病 第 一 大 国，心 血 管 疾 病 是糖尿病第一并发症，具备减肥与保护心脏的降糖药 GLP-1RA 在我国市场潜力巨大。GLP-1RA 临 床 地 位 不 断 提 升。GLP-1 的 发 掘 开 拓 了 糖 尿 病 治 疗 的 新 靶 点，GLP-1 RA 不仅可以降糖，还带来心血管、血压、血脂、体重多重临床获益，随 着 高 级 别 循 证 医 学 证 据 的 不 断 丰 富，其 在 糖 尿 病 治 疗 路 径 中 的 重 要 地 位 愈加明确。GLP-1 受 体 激动剂 竞争升 级。从最初的动物来源到人源性的 GLP-1 RA，长效化、多靶点、口服制剂、与胰岛素混合疗法已经成为目前 GLP-1 受体激动剂药物的研发趋势。进 口药占据 主要市 场。国内 99%的 GLP-1RA 市场由国外企业诺和诺德的利拉鲁肽和阿斯利康的艾塞那肽垄断。利拉鲁肽中国专利即将到期，预计 2023年 将 会 有 国 产 仿 制 药 上 市。仿 制 药 一 旦 获 批 上 市，价 格 将 冲 击 原 研，推 动 我国 GLP-1 类药市场份额快速提升。中 国研发势 头强劲。GLP-1RA 已经逐渐在我国引起重视，中国的医药和医美公 司 开 始 布局 研发。随 着 品 种 专 利 的 陆 续 到 期，国 内 药 品 制 备 工 艺 的 不 断 提升，医保准入带来的高销量优势，该品种在国内将有更大的发力空间。建 议关注：华 东 医 药(000963)：华 东 医 药 利 拉 鲁 肽 仿 制 药 采 用 了 与 诺 和 诺 德 不 同 的 生 产工艺，已 经 申 请 上 市，在 国 内 厂 家 中 处 于 第 一 梯 队。作 为 糖 尿 病 领 域 龙 头，华东医药在 GLP-1 靶点上还布局了司美格鲁肽注射液、DR10624（长效三靶点激动剂）、HDM1003（GLP-1R 和 GIPR 靶点双重激动剂）等多个差异化产品。恒瑞医药(600276)：糖 尿 病 是 恒 瑞 布 局 仅 次 于 肿 瘤 的 领 域，深 度 和 广 度 兼具。早 期 临 床 项 目 中 就 包 括 长 效 胰 岛 素/GLP-1 复方制剂 HR17031；恒瑞子公司拓界生物布局了 GLP-1/GIP 双靶点激动剂。国内扎堆 GLP-1 药物赛道，恒瑞有 强大的研发实力和商业化优势。信 达生物(1801.HK)：信达生物的 IBI362 为 GLP-1/GCG 双重受体激动剂，在抑 制 食 欲 的 同 时，也 可 以 增 加 能 量 消 耗，进 而 起 到 更 好 的 减 重 效 果。目 前 处于临床 III 期，从公布的 临床数据来看具有同类最佳的潜力。目前虽然 GLP-1靶 点 同 质 化 竞 争 较 多，但 是 临 床 进 度 领 先，拥 有 新 作 用 机 制 的 双 重 靶 点，会为相应公司带来差异化竞争优势。诺 泰 生 物(688076)：中 国 的 制剂 研发众多，相 关 的 原 料 药 企 业 也 受 到 资 本 的青 睐。诺 泰 生 物 的 司 美 格 鲁 肽 原 料 药 产 品 历 经 多 年 研 发，现 具 有 公 斤 级 的 生产规模，是其布局的优势品种之一。风 险 提 示：临 床 疗 效 未 达 预 期 风 险、疫情影响临床试验进度上市推迟的风险、市场竞争加剧，销售不达预期的风险等。评级 增持（首次）2023 年 02 月 15 日 曹旭特 分析师 SAC 执业证书编号：S1660519040001 生物制品行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 2/26 证券研究报告 内容目 录 1.GLP-1 综述.4 1.1 概念.4 1.2 GLP-1R 激动剂的发展史.4 1.3 GLP-1 受体激动剂的强势崛起.6 1.4 GLP-1R 研发难点及策略.8 1.5 GLP-1 受体激动剂的不良反应及应对.9 1.6 GLP-1RA 其他适应症潜力.10 2.糖 尿病 综述.10 2.1 糖尿病分类.10 2.2 糖尿病的诊断.11 2.3 糖尿病的危害.11 2.4 糖尿病的治疗.12 3.肥 胖综 述.15 3.1 肥胖的治疗.15 3.2 GLP-1RA 具备良好的减肥 效果.17 4.中 国的 GLP-1 研 发格局及 市场 潜力.18 4.1 已经上市的产品.18 4.2 中国 GLP-1 受体激动剂类药物研发格局.19 4.3 市场潜力预测.19 4.4 GLP-1RA 是礼来和诺和诺德市值飙升的最大助力.21 5.重 点关 注公司.22 5.1 信达生物.22 5.2 华东制药.23 5.3 恒瑞医药.23 5.4 诺泰生物.24 6.风 险提 示.24 图表目 录 图 1：GLP-1 的生 理功能.4 图 2：GLP-1 RA 的 发 现和临床 进展时间 线.4 图 3：司 美格鲁泰 在 GLP-1 RA 药 物 中表 现优异.5 图 4：Tirzepatide 结构和 在 GIPR 和 GLP1RGLP-1 靶点 上作 用的第一 步分子 信号反 应.6 图 5：GLP-1RA 改善 T2DM 的 6 种病 理生理 机制.7 图 6：GLP-1RA 药 物 心血 管结 局研究.7 图 7：不同 GLP-1 药 物提升 半衰 期得策略.8 图 8：GLP-1 融合 到白蛋 白或 IgG 可 延 长半衰 期.8 图 9：SNAC 协助 Semaglutide 穿 过胃 壁.9 图 10：司美 格鲁肽的 潜在治疗 作用.10 图 11：糖尿病 的分类.10 图 12：糖尿 病的诊断 标准.11 图 13：糖尿 病的主要 并发症.12 图 14：糖尿 病管理理 念及血糖 监测技术 变迁.12 图 15：不同 靶点降糖 药物对比.14 图 16：临床上 2 型 糖尿病 诊疗 路径.15 图 17：超重 和肥胖 的 标准.16 图 18：GLP-1 体重调 节的多重 生理作用.17 图 19：2000 年-2045 年成人糖 尿病人数 预测.20 图 20：2006 年-2045 年糖尿病 支出费用 预测.20 图 21：2021 年 糖尿 病患者 最多 的十个国 家及其 健康支 出情况.20 图 22：截至 2022 年 底全球主要 跨国药企 市值.22 图 23：信达 IBI362 的 减重效果.22 表 1：多 靶点 GLP-1 类药物.5 表 2：胰 岛素与 GLP-1 类药 物降 糖特点的 比较.7 表 3：与肥 胖相关 的的疾 病.16 表 4：目 前上市的 减肥药 功效及 副作用.17 表 5：GLP-1RA 药 减 肥效 果比 较.18 表 6：GLP-1 上市 产品.18 生物制品行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 3/26 证券研究报告 表 7：GLP-1 RA 药 物 进入医保 情况.19 表 8：中 国公司 主 要的几个 GLP-1 临 床在 研情况.19 生物制品行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 4/26 证券研究报告 1.GLP-1 综述 1.1 概念 胰高血糖素样肽-1 受体（Glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R）是一 种肠促胰岛素，由 胰 高 血 糖 素 原 基 因 转 录、翻 译 及 加 工 而 成。主要 由 空 肠、回 肠 和 盲肠的 L 细胞 分泌，和 它在 肠道，胰腺，肝 脏，脑等 器官的 受体 GLP-1R 结 合 后，导致一 系列 的 signaling cascade，最终 导致 胰岛 素 的分泌，从 而降 低血 糖。GLP-1 最主要 的靶 器官 是胰 腺，对 细胞 和 细胞 进行 双重调 节：可以通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的 生物 合成 和分 泌。刺激细胞的增殖和分化，抑制细胞凋亡，从而增加胰岛细胞数量，抑制胰高血 糖素 的分 泌，抑制 食欲及 摄食，延 缓胃 内容 物排空 等。图1：GLP-1 的 生 理功能 资料来源：Front Endocrinol(Lausanne).2022 Mar 1;13:838410，申港证 券研 究所 GLP-1 半衰期特别短。在 体 内 易 被 二 肽 基 肽 酶-4（DPP-4）降 解，失 去 活 性，限制了 其 在临 床 上 的使 用。1.2 GLP-1R 激动 剂的 发展史 自从 GLP-降低 血糖 的作 用被发 现以 来，GLP-1 成为很多药企研究的热 门靶 点。图2：GLP-1 RA 的 发 现和临 床进展 时 间线 资料来源：Nat Metab 3,142148(2021)，礼来官 网，申 港证券 研究所 生物制品行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 5/26 证券研究报告 司美格 鲁肽 是由 诺和 诺德 开发的 新型 长 效 GLP-1 RA，目前 已经 获批 的适 应症 包括糖尿病 和肥 胖：2017 年 12 月 FDA 批准 司 美格鲁 肽用 于成 人 2 型糖 尿病患 者的 血糖 控制。2021 年 6 月 FDA 批准 司 美格鲁 肽用 于慢 性体 重管 理，适 用于 伴有 至少 一种 体重相关合 并症 的肥 胖（BMI 30kg/m2）或 超重（BMI 27kg/m2）成 人。司美格 鲁肽 在 GLP-1RA 家族中 表现 优异。在 3 期 SUSTAIN 系列临床 研 究证 实了降糖疗 效及 安全 性，有效 改善糖尿病患者高血 糖、低血糖、血糖波动。图3：司 美格鲁泰 在 GLP-1 RA 药 物中 表现优异 资料来源：药融 圈，申 港证券 研究所 在中国，司 美格 鲁肽 于 2021 年 4 月 上市，目 前获 批 的适应 症仅 为 2 型 糖尿 病。为了 进 一 步 改 善 患 者 的 用 药 便 利 性 和 依 从 性，诺 和 诺 德 公 司 又 研 发 了 首 个 可 口 服 的司美格鲁肽片剂，成为 FDA 批 准 使用的第一个口服 GLP-1 RA，为全球 糖尿 病患者带来 福音。近年来 随着 GLP-1R、GIPR、GCGR 等靶 点的 双 重激动 剂日 益体 现突 出的 临床优势，多靶点 GLP-1 药物成为一个新的重点开 发方 向，也 成为 主导 者们 争夺 市场的新王牌。表1：多 靶点 GLP-1 类药物 药 品名称 作 用靶点 研 发进度 研 发公司 Tirzepatide 注射液 GIP/GLP-1R 上市 礼来 AMG-133 GIP/GLP-1R 临床 I 期 安进 IBI-362 注射液 GCGR/GLP-1R 临床 III 期 信达 BI456906 GCG/GLP-1R 临床 II 期 勃林格殷格翰 HEC88473 GLP1R/FGF21 临床 I 期 东阳光 Cotadutide 注射液 GCG/GLP-1R 临床 I 期 阿斯利康 HZ010 GIP/GLP-1R 临床 I 期 和泽医药 HS-20094 注射液 GIP/GLP-1R 临床获批 豪森制药 GMA106 GIP/GLP-1R 临床获批 鸿运华宁 资料来源：佰傲 谷，申 港证券 研究所 其中 最值得关注的是礼来 开发的新型每周一次的葡 萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，又名：胃抑制多肽）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受 体 双 重 激 动 剂tirzepatide。Tirzepatide 是一种单一分子，可 激活 人体的 GIP 和 GLP-1 受体。GIP 和 GLP-1 均为 天然 的 肠促胰 岛素 激素，能 够促 进胰岛 素分 泌。tirzepatide 将 2生物制品行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 6/26 证券研究报告 种促胰 岛素 的作 用整 合至 一个单 分子 中，代表 了治 疗 2 型 糖尿 病的 一类 新型 药物。图4：Tirzepatide 结构和 在 GIPR 和 GLP1RGLP-1 靶 点上作用的 第一步分 子信号 反应 资料来源：Diabetes Metab Syndr Obes.2019 Sep 30;12:1973-1985.，申港证 券研究所 Tirzepatide 三 期 全 球 临 床 开 发 项 目 SURPASS 结果 显 示，与 对 照 相 比，tirzepatide 提供了卓越且一致的血糖（A1C）降低。此 外，在关 键 次要 终点方 面，与所有 对照 相比，tirzepatide 治疗 组表 现出 显著 更大 程度的 体重 减轻。2022 年 5 月 13 号，礼 来 宣布 FDA 批准 Mounjaro（tirzepatide）注射 液用 于 改善2 型 糖尿 病（T2D）成人 患者的 血糖 控制。该药是 FDA 批准的第一个也是唯 一一个 GIP/GLP-1 受体激动剂，该 药同 时代 表着 近十 年来获 批上 市的 首个 新一 类降 糖药物。另一个研发方向是和基础胰岛素制成复方制剂，因 长 期 使 用 基 础 胰 岛 素，会 伴 有体重增 加，进而 引起 胰岛 素抵抗 及低 血糖 风险 等诸 多不良 作用。1.3 GLP-1 受体 激动剂 的 强势 崛起 胰岛素的发现开启了人类健康和糖尿病治疗的全新时代，糖 尿 病 从 一 种 可 致 命 的疾病 到 现在成 为可控的 慢性疾 病，胰岛 素的发现 起到了 决定性作 用。在近 100 年里，胰 岛 素 一 直 是 治 疗 糖 尿 病 的 一 线 药 物。其 治 疗 意 义 在 于 对 生 理 性 胰 岛 素 分 泌缺陷的 补充 或替 代，在糖 尿病治 疗路 径中 始终 占有 非常重 要的 地位。2019 年，美 国糖 尿病 协会(American Diabetes Association ADA)和欧 洲糖 尿病协会(European Association for the Study of Diabetes，EASD)推 出了 新的 医 治标准指南。指 南建 议不 将胰 岛素作 为 2 型 糖尿 病的 一 线治疗，并将 GLP-1 受体激动剂在大多数情况下作 为糖 尿病的首选注射疗法。其依据 概括 为如 下三 方面：GLP-1 具有与 胰岛 素类 似 降糖 功 效，而 GLP-1 是 以 血糖依 赖的 形式 降糖 的，因此发生 低血 糖的 风险 极低。大多数 2 型糖 尿病 患者 是 肥胖患 者，在胰 岛素 注射 治疗中 伴随 的体 重进 一步 增加，会 加 剧 患 者 机 体 代 谢 紊 乱 以 及 糖 尿 病 相 关 并 发 症，而 导 致 的 死 亡 风。而 GLP-1不仅没 有胰 岛素 治疗 伴随 的增加 体重 的副 作用，还 有减肥 功效。GLP-1 具有心 血管 保护 功 能，心 血管 获益 为长 期 GLP-1 治疗 提供 了卓 越的 临 床生物制品行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 7/26 证券研究报告 依从性，这 是胰 岛素 和其 他口服 降糖 药所 不具 备的 优势。表2：胰 岛素与 GLP-1 类药 物降糖 特点 的比较 低 血糖风险 患 者体重 心 血管获益 胰岛 B 细胞保 护 肾 脏获益 胰岛素 高 增加 无 无 无 GLP-1 类药物 无 减少 有 有 有 资料来源：生物 谷，申 港证券 研究所 GLP-1RA 独 特的葡萄糖 浓度依赖降糖机制使 其发 生低血糖的风险较低。临 床研究发现利 拉鲁 肽和 司美 格鲁 肽的低 血糖 风险 均极 低。GLP-1 的发掘开拓了糖尿 病治疗的新靶点，GLP-1 RA 可改 善糖尿 病发 病机 理 经典“八重 奏”八大 病理 生理机 制中 的六 种。图5：GLP-1RA 改善 T2DM 的 6 种病 理生理机 制 资料来源：Diabetes Care.2013 Aug;36 Suppl 2(Suppl 2):S127-38.申港证 券 研究所 GLP-1 RA 可以带来心血管、血压、血脂、体 重方 面的改善，特别 是在 多项 心血管结局研 究（Cardiovascular Outcomes Trials,CVOT）中，利拉 鲁肽 和度 拉糖 肽表现出的 良好 心血 管获 益。图6：GLP-1RA 药 物 心血 管结局 研究 资料来源：中华 内科杂 志GLP-1RA 用 于治疗 2 型 糖尿病 的临床 专家共 识，申 港证券研 究所 随着对 GLP-1 受体 激动 临 床疗效 的更 深入 地了 解，国内外 多个 2 型 糖尿 病防 治指南与共 识不 断强 调并 提升 其在临 床治 疗的 地位 与重 要性。生物制品行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 8/26 证券研究报告 1.4 GLP-1R 研发 难点 及策略 GLP-1R 激动剂需要降低 进入人体内的免疫原 性。GLP-1RA 根 据分 子结 构特 点，可分为 人源 性和 非人 源性 两类：基于人 GLP-1 结构 的 GLP-1RA：包括 利拉 鲁肽、度 拉糖肽 及贝 那鲁 肽，其氨 基酸序列 与人 GLP-1 的同 源性较 高（90%），其 中 贝那鲁 肽与 人 GLP-1 的 同源性为 100%。基于 exendin-4 结构 的 GLP-1RA：包 括艾 塞那 肽、艾塞那 肽微 球（周制 剂）、利司那肽及聚乙二 醇洛塞那 肽，这些药物的 氨基酸序 列与人 GLP-1 的同源性 约为50%。GLP-1R 激动剂的最大难 点就是过短的半衰期，目 前的激 动剂 从总 体结 构上 看都 属于 GLP-1 类似 物，不同 就 在于使 用了 不同 的手 段提 高半衰 期。图7：不同 GLP-1 药 物提升 半衰期 得策 略 资料来源：申港 证券研 究所，Front Endocrinol(Lausanne).2022 Mar 1;13:838410.防止 DPP-4 降 解。这是最 常 用 的 方 法，它 的 策 略是 在 第 二个 N 端 氨 基酸位 置（Ala8）进行 修饰，以防 止 DPP-4 降解。这种 结 构修饰已 应用 于艾塞 那肽、利昔那肽、司 美格 鲁肽、杜 拉鲁肽 和阿 比鲁 肽。与白蛋白 结合。Albilutide（葛兰素 史克）是由 两个 GLP-1 分子 与人类 白蛋白 融合而成，增 加 了 GLP-1 的 水解稳 定性，并 减慢 了肾 脏清除，半 衰期 延长 到 120h。白蛋白 以 pH 依 赖的 方式 与新生 儿 Fc 受体（FcRn）结合，从 而避 免被 降解。药物被内 皮细 胞内 吞后，由 于内吞 体中 为弱 酸性，白 蛋白 与 FcRn 结 合，GLP-1 跟随白蛋 白从 溶酶 体中 分离 出来，并返 回质 膜，再次 进入全 身循 环。图8：GLP-1 融 合 到白蛋 白或 IgG 可 延 长半衰期 生物制品行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 9/26 证券研究报告 资料来源：申港 证券研 究所，Am J Transplant.2019 Jul;19(7):1881-1887.脂肪酸酰化。通过将特定氨基酸残基进行脂肪酸酰化，促进分子自缔合，从而延长药物从注射部位的扩散时间，此外，脂肪酸部分可以人血清白蛋白（HSA）发生可逆的非共价结合，减缓肾脏清除。该策略已应用于利拉鲁肽和 司 美 格 鲁肽，半 衰期 分别 达 到 12h 和 160h。聚乙二醇化。聚乙二醇（PEG）是 一 种 水 溶 性 惰 性 聚 合 物，可 降 低 药 物 的 肾 脏清 除 率，延 长半 衰期，此外，还能 增 强水 溶性，防止 蛋 白质 水 解。PEG 和 药 物分子之间的连接可以是稳定的，也可以是可降解的，后者通常用于前药。最重要 的 是，它 不 影 响 结 合 蛋 白 的 折 叠 稳 定 性。豪 森 医药 的 洛 塞 那 肽（PEG-Loxenatide）用的 就是 这 种策略。与 Fc 融 合。前面 已经 讲 到 GLP-1 与 白蛋 白融 合，能够逃 避溶 酶体 降解。类 似的方法，将 GLP-1 与 IgG 融合能 够达 到同 样的 的效 果。这 一策 略已 应用 于杜 拉鲁肽，即 将两 个 GLP-1 分 子 融合到 IgG4 的 Fc 片段，增加了 半衰 期，同时 由于 分子量的 增加，减 少了 肾脏 消除。缓 释 剂。Bydureon（阿 斯 利 康）是 艾 塞 那 肽 的 缓 释（ER）制 剂，只 需 要 一 周一次给 药。通过 将艾 塞那 肽（exendin-4）掺入 直径 为 0.06 mm 的 可生物 降解 微球 中实 现缓 释。口服制 剂。GLP-1 受体 激 动剂口 服产 品的 难处 在于 GLP-1 易被胃 肠道 中的 酶 降解，目前在研产 品的解决 方案是采用不同 的载体技 术开发口服有效 的 GLP-1 受体激动 剂。诺和诺德将 索马鲁肽 和 SNAC 结合实现了口 服给药，该药物 成为全球第一 款口 服并 获批 上市 的 GLP-1 受体 激动 剂产 品。图9：SNAC 协助 Semaglutide 穿过胃 壁 资料来源：申港 证券研 究所，Pharmaceutics.2019 Feb 13;11(2):78.在 Rybelsus（诺和 诺德）中，Semalutide 与 N-8-（2-羟 基苯 甲酰）氨基 辛 酸钠（SNAC）形成 非共 价 连接，SNAC 保 护多 肽免 受酶和 酸的 降解，并 加速 其在胃中的 定点 释放 和吸 收。1.5 GLP-1 受体 激动剂 的 不良 反应 及应对 GLP-1 受 体激 动剂 类药 物 可能引 起的 不良 反应 及应 对方案：胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应比较常见，一般随着治疗时间的延长而逐渐耐受。临床上使用一般是从小剂量开始，逐渐加大剂量，不耐受者及 时 停 药 并 更 改 成 其 他 治 疗 方 案。GLP-1RA 不 适 合 伴 随 着 严 重 胃 肠 道 疾 病 的生物制品行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 10/26 证券研究报告 T2DM 患者。低 血糖 风险：GLP-1RA 单 独使 用的时 候很 少发生低 血糖 风险，但是 与胰岛素、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物联用时会增加低血糖风险。此时可以考虑停用一个二 甲双 胍外 的药 物，并且减 少其 剂量。可能的 急性 胰腺 炎风 险：虽然临 床上 尚未 报告 GLP-1RA 相关 的急 性胰 腺炎 的 发生，但 出于 安全 性考 虑，不建议 有胰 腺炎 病史 的 T2DM 患 者使 用 GLP-1RA。1.6 GLP-1RA 其他适应症 潜力 GLP-1R 激动 剂正 在引 领 全球降 糖药 的时 代变 革，目前药 企 对 GLP-RA 的 研究非常火热。很多 科学 研究已经 证实 GLP-1 受 体还 在 消化道 以外的 器官 中表达，随着GLP-1 参与各种疾病的病理机制逐渐清晰，适应症将 逐渐拓展到肾病、心血管 疾病、NASH 等 更广 泛 的 疾 病领域。图10：司 美格鲁肽 的潜在 治疗作 用 资料来源：佰傲 谷，知乎：胰 岛素百 年 史，申港 证券研 究所 2.糖尿病 综述 2.1 糖 尿病 分类 糖 尿 病 是 一 组 因 胰 岛 素 绝 对 或 相 对 分 泌 不 足 以 及 靶 组 织 细 胞 对 胰 岛 素 敏 感 性 降 低，引 起 蛋 白 质、脂 肪、水 和 电 解 质 等 一 系 列 代 谢 紊 乱 综 合 征。糖 尿 病 最 主 要 的 特 征是高血 糖。根据 发病 机制，糖尿病可分为 1 型糖尿 病、2 型糖尿病、妊 娠糖 尿病等。图11：糖 尿病的分 类 生物制品行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 11/26 证券研究报告 资料来源：元哲 咨询，申港证 券研究 所 1 型 糖尿 病，又称 胰岛 素 依赖型 糖尿 病，是一 种代 谢紊乱 综合 征，其特征是 由于胰 岛 素绝 对 缺乏 引起 的 高血 糖。常常是 由于人体 胰岛 B 细胞不能 正常分泌 胰 岛素导致 的。可能 原因 一个 是遗传，另 外一 个是 自身 免疫缺 陷。2 型糖 尿 病，也叫 成 人发病 型 糖尿 病（adult-onset diabetes），是一 种 慢性 代谢疾病，占糖尿病患者 90%以上，多在 35 40 岁之 后 发病。常常 是由 于遗 传和 生活习惯 导致 的。妊娠糖尿病是孕妇在怀孕期间发生的糖尿病。由 于 胎 儿 对 葡 萄 糖 的 需 求 量 增 加，肾小管对糖的再吸收率不能相应增加，导致部分孕妇排糖量增加；另外，妊娠中晚期，孕妇体内拮抗胰岛素的物质增多，使得孕妇机体对胰岛素的敏感性下降，导致 胰 岛素 分泌 不足。2.2 糖 尿病 的诊断 糖 尿 病 是 一 种 全 身 性 慢 性 病 变，目 前 确 定 一 个 人 是 否 患 有 糖 尿 病，是依据静脉血浆葡萄糖或糖 化 血 红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）测定结果诊断，具 体糖 尿病 的诊 断标 准如下：典型的 糖尿 病症 状：烦渴 多饮、多尿、多 食、不明 原因的 体重 下降 等 随机血 糖11.1mmol/L，或空腹 血糖 7.0mmol/L，或 HbA1c 6.5%图12：糖 尿病的诊 断标准 资料来源：中国 2 型糖尿 病防治 指南（2020 年 版），健康 界，申 港证券 研 究所 糖化血红蛋白（HbA1c）是糖尿病诊断和治疗 的 重要生物标记物，HbA1c 在临床 上已 作为 评估长 期血 糖控 制状 况的“金标 准”，也是 临床 决定 是否需 要调 整治 疗的重要 依据。标 准 的 HbA1c 检测 方法 的正 常参 考值 为 4%6%，在 治疗 之时 建议每 3 个 月检 测 1 次，一 旦 达到治 疗目 标可 每 6 个月 检查 1 次。糖尿病 治疗 最重 要的 临床 终点，也是 糖化 血红 蛋白 含量低 于 7%的 人数 比例。然而，这个指 标并 不代 表血 糖恢 复正常。2.3 糖 尿病 的危害 糖尿病的危害主要包 括以 下几个方面：生物制品行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 12/26 证券研究报告 引起高 血糖 危象：包 括糖 尿病酮 症酸 中毒 和高 血糖 高渗综 合征 引起糖 尿病 视网 膜病 变：影响视 力，最终 可导 致失 明 引起糖 尿病 肾病：蛋 白尿，肾功 能衰 竭 引起心 血管 危害：冠 心病、脑卒 中 引起周 围神 经病 变：出现 肢体麻 木、疼痛 引起 糖 尿病 足：出现 足部 感染、溃疡 和深 层组 织破 坏 图13：糖 尿病的主 要并发 症 资料来源：搜狐 网：糖 尿病的 朋友一 定 要知道的 十个事 实，申 港证券 研究所 糖尿病的死亡主要是 由 其 并发症引起的，其中 心血管疾 病是 T2DM 患者最主要的死亡原因。2.4 糖 尿病 的治疗 国 内 外 糖 尿 病 的 管 理 指 南 经 过 了 几 十 年 的 变 迁，从 指 南 的 变 迁 来 看，糖 尿 病 的 管理理念 也发 生了 转变。图14：糖 尿病管理 理念及 血糖监 测技术 变迁 生物制品行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 13/26 证券研究报告 资料来源：腾讯 网：步 步为赢！GLP-1RA 地位变迁 之路，申港证 券研究 所 从 上 个 世 纪 八 九 十 年 代，从 单 纯 的 降 糖 或 者 强 化 降 糖 这 种 理 念，过 渡 到 关注心肾结 局、关 注 心 血 管 并 发 症、关 注 患 者 的 致 死 率 和 致 残 率 作 为 我 们 的 终 极 管 理 目 标。2 型糖尿 病的 常用 治疗 药 物主要 的作 用机 制 包 括：减缓、减少 葡萄 糖被 吸收 进入血 液 降低血 液中 葡萄 糖的 浓度 直接促 进 Insulin/胰 岛素 分 泌 间接促 进 Insulin/胰 岛素 分 泌 提高身 体细 胞 对 Insulin/胰 岛素的 敏感 度 增加身 体细 胞对 葡萄 糖的 需求 减少肾 脏对 葡萄 糖的 重吸 收 目前临 床上 主要 使用 的 2 型糖尿 病治 疗药 物大 致分 为如 下 10 类：双胍类：二 甲双 胍是 2 型 糖尿病 的基 础用 药和 首选 药物，其作 用机 理是 抑制 肝糖生成，抑制 葡萄 糖的 肠道 吸收。磺脲类药物：属于胰岛素促泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增加胰岛素合成，从而降低血糖。代表药物：格列美脲、格列齐特、格列吡嗪 等。噻唑烷二酮类药物：主要通过增加肌肉、肝脏、脂肪等一些作用靶点 对 胰 岛 素作用的 敏感 性而 降低 血糖。代表 药物：吡 格列 酮、罗格列 酮。格列奈类药物：非磺脲类胰岛素促泌剂，主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐 后血 糖。代表 药物：瑞格 列奈、那 格列 奈、米格列 奈。-糖 苷 酶 抑 制 剂 类 药 物：通 过 抑 制 碳 水 化 合 物 在 小 肠 上 部 的 吸 收 而 降 低 餐 后 血糖。代 表药 物：阿卡 波糖、伏格 列波 糖、米格 列醇。GLP-1 受 体激 动剂 类药 物：GLP-1RA 的 降糖 作用 是 通过多 器官、多 靶点 作用 机制实现的。其主要降糖机制包括：改善胰岛细胞功能，增加胰岛素的生物合成，同时抑制胰高糖素分泌；抑制肝糖输出，抑制肝内脂质合成，减少肝脂肪生物制品行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 14/26 证券研究报告 变性，增加肝脏胰岛素敏感性；延缓胃排空，减少食物摄入等。代 表 药 物：艾塞那肽、利 拉鲁 肽、司美 格鲁肽 等。二肽基 肽酶-4（DPP4）抑 制剂类 药物：通 过抑 制 DPP-4 的 活性，减 少 GLP-1 在体内的 失活，使 内源 性 GLP-1 水平 升高。GLP-1 以葡萄 糖浓 度依 赖的 方式 增加胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，从而达到降低血糖的作用。代表药物：西格列汀、维格 列汀、沙 格列 汀、阿 格列 汀等。钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2）抑制类药物：通过选择性抑 制肾近曲小管上皮细胞 膜管腔 侧 SGLT-2，阻止 葡萄糖 重吸收 并通 过排出过 量的葡 萄糖以 达 到降低血 糖的 目的。代 表药 物：恩 格列 净、达格 列净、卡格 列净、艾 托格 列净。胰岛素类药物：通过注射直接发挥降低血糖作用。根据作用特点的差异，胰岛素又可分为超短效胰岛素类似物、常规（短效）胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素、长效胰岛素类似物、预混胰岛素、预混胰岛素类似物以及双胰岛素类似物。代表药物：门冬胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、精蛋白重组人 胰岛 素等。葡萄糖激酶激活剂（GKA）药物：通 过 修 复 细 胞 葡 萄 糖 敏 感 性，重 塑 血 糖 稳态。代 表药 物：华堂 宁（多格列 艾汀 片，dorzagliatin）。糖 尿 病 作 为 一 种 慢 性 终 身 性 疾 病，治 疗 过 程 漫 长 且 对 疾 病 管 理 要 求 高，不 同 的 靶点降糖 药 作 用机 制不 同，很多时 候需 要考 虑联 合用 药。图15：不 同靶点降 糖药物 对比 资料来源：医药 魔方，申港证 券研究 所 生物制品行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 15/26 证券研究报告 二甲双 胍是 2 型 糖尿 病患 者的基 础用 药。如无 禁忌 且能耐 受药 物者，二 甲双 胍应 贯穿 药 物 治 疗 的 全 程。生 活 方 式 干 预 和 二 甲 双 胍 是 二 型 糖 尿 病 患 者 的 一 线 治 疗。临床 指 南 中 广 泛 推 荐 在 新 药 开 发 的 早 期 考 虑 试 验 药 物 与 二 甲 双 胍 联 合 用 药 的 可 行 性，开展与 二甲 双胍 联合 用药 对药代 动力 学影 响研 究。图16：临 床上 2 型糖尿 病诊疗路 径 资料来源：中国 2 型糖尿 病防治 指南（2020 年版）,医 脉通，申港证 券研究 所 GLP-1RA 制剂 在最 初 2009 年上 市的 时候 处于 三线 治疗的 地位，随 着 GLP-1RA 制剂在临 床中 积累 的证 据越 来越多，特 别是 最近 几年 GLP-1RA 周制 剂积 累了 一 些降糖之外 的心 血管 获益 的证 据，使 GLP-1RA 制 剂的临床地位越来越高。2020 年中 华医 学会 糖尿 病 学分会（CDS）指 南中，GLP-1RA 成为 二 线降糖 用 药之一或合 并 ASCVD/高危 因 素和慢 性肾 病（CKD）患 者的二 线首 选之 一。2022 年 ADA 指 南中 依旧 保持了 二甲 双胍 一线 用药 的地位，然 而与 以往 不同，二 甲双胍已经 不是唯一 的一线 用药，指 南推 荐 GLP-1RA、SGLT-2i 可 用于部 分 二型糖尿 病 患 者 的起 始 治 疗，尤其 是 在 合 并动 脉 粥 样硬 化性 心 血 管 疾病（ASCVD）或 高危因素 的糖 尿病 患者，并 且可根 据降 糖需 求选 择是 否联用 二甲 双胍。2023 版 ADA（美国 糖尿 病协会）糖 尿病 诊疗 标准 指出：对于 2 型糖 尿病 患者，可 选择时，GLP-1 受 体激 动 剂优于 胰岛 素。如果使用胰岛素，建议 与 GLP-1 受体激动剂 联用，以提高有效性和 持久性，以及减重 和低 血糖 益处。同时 ADA 指南 指出 GLP-1RA 类药 物从 单药 治疗 用 药仅次 于二 甲双 胍，联合 治疗用药，特别 是对 合 并 ASCVD 和 ASCVD 高 危因 素/CKD/HF 人 群，推荐起始 就用GLP-1 或 SGLT-2i 药物治疗。3.肥胖综 述 3.1 肥 胖的 治疗 超 重 和 肥 胖 的 定 义 是 可 损 害 健 康 的 异 常 或 过 量 脂 肪 累 积。身 体 质 量 指 数（BMI）生物制品行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 16/26 证券研究报告 是国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准，通 常 用 于 对 成 人 进行 超 重 和 肥 胖 分 类。其 定 义 为 按 公 斤 计 算 的 体 重 除 以 按 米 计 算 的 身 高 的 平 方（kg/m2）。图17：超 重和肥胖 的标准 资料来源：Alamy Stock Vector,申港 证 券研究所 世卫组 织对 成人 做出 的超 重和肥 胖定 义如 下：身体质 量指 数等 于或 大 于 25 时为 超重 身体质 量指 数等 于或 大 于 30 时为 肥胖 身 体 质 量 指 数 升 高 会 显 著 提 高 多 种 合 并 症 的 风 险，进 而 影 响 预 期 寿 命 或 者 导 致 生活质量 下降。如：心血管 疾病（主 要是 心脏 病和中 风）糖尿病 肌肉骨 骼疾 患（特别 是骨 关节炎 关节 的一 种高 度致残 退行 性疾 病）某些癌 症（包括 子宫 内膜、乳腺、卵 巢、前列 腺、肝脏、胆囊、肾 脏和 结肠）肥胖与 21 种跨 多器 官、多系统 的非 重叠 性疾 病的 发生率 升高 密切 相关。在 较为 严重的肥 胖患 者中，这 些疾 病 的发 生率 及死 亡率 明显 上升。表3：与 肥胖相关 的的疾 病 内 分泌系统 疾病 所 有成人发 病的糖 尿病 感 染性疾病 细 菌感染 心血管系统疾病 高血压 骨骼肌肉系统疾病 痛风 心绞痛 骨关节炎 心肌梗死 疼痛 心力衰竭 呼吸系统疾病 哮喘 心律失常 恶性肿瘤 肾癌 脑梗死 皮肤疾病 皮肤感染和湿疹 深静脉血栓/肺栓塞形成 血液系统疾病 贫血 消化系统疾病 胰腺炎 泌尿生殖系统疾病 肾衰竭 肝病 神