1|请务必仔细 阅读报 告尾部 的 投 资评级说 明和声明 行业深度研究|医药生物 降糖减肥 GLP-1 药物及上游产业链价值分析 GLP-1 药物系列专 题报告 核心结论 行业评级 超配 前次评级 超配 评级变动 维持 近一年 行业 走势 相对表现 1 个月 3 个月 12 个月 医药生物-2.81-9.53-5.18 沪深 300 1.98-1.47-2.39 分析师 李梦园 S0800523010001 15618259155 相关研究 医药生物：电生 理行业 景气度 高，集采落地 加速进口替代进程 电 生 理 行 业 深 度 报 告 2023-06-30 医药生物：产品 为核心，创新 驱动 的反转行 情进 行 时 2023 年 医 药 行 业 中 期 策 略 报 告 2023-05-09 医药生物：高端 医疗设 备强者 恒强，医疗消 费有 望 触 底 反 弹 医 疗 器 械&医 疗 服 务 行 业2023 年中期策 略报告 2023-05-08 降糖减肥 GLP-1 药物千亿 赛道，多适应症探索 不断 拓展市场规模。2020 年全球 GLP-1 药物 市场 规模 约 131 亿 美元，主 要由 诺 和诺德 和礼 来占 领，两家公司 合计 占 比 95%左 右。未来 长 效 GLP-1 药物 市 场规模 将快 速扩 增，预计 2025 年全球 GLP-1 药 物市场 规模 将增 至 282 亿 美元，2030 年增 至 407亿美元。减 肥适 应症 而言，2022 年司 美格 鲁肽 减肥 剂型 Wegovy 实现 销售额 8.74 亿 美元（+292%），23Q1 持 续超 预期 增长 实现销 售 额 6.75 亿 美元（+225%），减重 市场 增长 迅猛。此 外 GLP-1 在 研布 局多个 蓝海 疾病 领域，在 NASH，阿 尔兹 海默 症 等均取 得较 好疗 效数 据，进一步 打开 市场 规模。GLP-1 临床优势显著，海 内外在研管线布局丰 富。GLP-1 药 物在 体内 发挥“肠 促胰 素 效应”，相 较 传统 口 服降 糖 药物 而 言，不会 引 发低 血 糖副 作 用且能够抑 制食 欲达 到减 重效 果。目前 国内 外药 企在 GLP-1 靶 点积 极发 力，华 东医药利 拉鲁 肽国 内糖 尿病 及减肥 适应 症均 获批 上市，司美 格鲁 肽国 内进 入 3期的有 齐鲁，华东，联 邦，丽 珠医 药，在多 靶点 布 局上国 内进 度靠 前如 信达生物 IBI362（GLP-1R/GCGR 双靶 点）目前 处于 临 床 3 期阶 段，恒瑞 医药HRS9531（GLP-1R/GIPR）临 床 2 期中。GLP-1 产业链上游 国内 竞 争格局更为 集中。公 斤级 别 以上多 肽 API 商业 化生产涉及 项目 可能 包括（1）原材料 部分：氨 基酸 衍生 物；树 脂载 体；溶 剂等；（2）工艺 设备 部分：固 相 反应器，离 心机，质 谱分 析仪等；（3）纯化 环节：色谱填 料，色谱 柱等；（4）冻干/喷雾 干燥 环节：冻 干机，喷雾 干燥 设备 等。产业链 外包 服务 看，国内 CDMO 公司 如合 全药 业，凯莱英，九 洲药 业等 搭建多肽 团队 及平 台，提升 GMP 级别 多肽 产品 交付 能 力。未 来随 着原研 GLP-1药物专 利到 期，国 内仿 制 药多点 布局，上游 产业 链 相关企 业先 发优 势及 规模效应将 更为 凸显。建议关注：（1）多 肽原 料 药生产 相关 企业：海 翔药 业，诺 泰生 物、圣诺 生物等；（2）多 肽 CDMO：药明康 德、凯莱英等；（3）多肽 商业化生产上 游供应商：蓝晓 科技，昊 帆生 物、纳 微科 技等；风险提示：行 业竞 争格 局 加剧，在研 项目 进度 不及 预期，产品 销售 不及 预期，行业政 策及 宏观 环境 因素 等-14%-10%-6%-2%2%6%10%2022-08 2022-12 2023-04医药生物 沪深300证 券 研 究报 告 2023 年 08 月 03 日 行业深度研究|医药生物 西部证券 2023 年 08 月 03 日 2|请务必仔细 阅读报 告尾部 的 投 资评级说 明和声明 索引 内 容目录 一、降糖减 肥 GLP-1 产 品市 场规模.6 1.1 GLP-1 药 物 市场规 模.6 1.2 全 球 主流 GLP-1 药物销售 情况.6 1.3 GLP-1 药 物 在糖尿 病领域 份额提 升，且 为减肥 适应症 主流研 究方向.7 二、GLP-1 药 物开发 思路及 研究成 果.8 2.1 GLP-1 的 发 现历程.8 2.2 GLP-1 开 发 思路（一）：“节流”.9 2.3 GLP-1 开 发 思路（二）：多靶点 研究.10 2.4 GLP-1 研 究 成果（一）：利拉鲁 肽 解决半 衰期短.12 2.5 GLP-1 研 究 成果（二）：司美格 鲁肽 一周 一次注 射给药.12 2.6 GLP-1 研 究 成果（三）：替尔泊 肽 多靶点.13 2.7 GLP-1 研 究 成果（四）：口服剂 型.15 2.8 GLP-1 研 究 成果（五）：其他适 应症探 索汇总.16 2.8.1 减 肥 适应 症.16 2.8.2 心 血 管风 险.17 2.8.3 慢 性 肾病 及糖尿 病肾病.17 2.8.4 NASH 适应症.18 2.8.5 阿 尔 兹海 默症.19 三、多 肽合成 方法.19 3.1 多 肽 合成方 法详述.19 3.2 已 上 市多肽 类药物 合成方 法列举.21 3.3 固 液 合成法 可 能涉 及成本 项.22 3.3.1 固 相 合成 法所需 树脂载 体.23 3.3.2 氨 基 酸脱 水缩合 所需缩 合剂.24 3.3.3 多 肽 纯化 所需色 谱填料.24 3.4 总 结：公斤 级别以 上多肽 API 商 业化 生产涉 及原料.24 四、GLP-1 药 物 价值链 拆分.25 4.1 司 美 格鲁肽 价值链 拆分.25 4.2 替 尔 泊肽价 值链拆 分.26 五、GLP-1 产 业 链相关 企业.27 5.1 多 肽 原料药 相关企 业.27 5.1.1 海 翔 药业.27 5.1.2 诺 泰 生物.29 YWEVwPmRmPrQsMsRmRtMrQ6McM8OtRpPnPoNlOrRvNjMpPtMbRrQrMxNoMoQvPtRqN 行业深度研究|医药生物 西部证券 2023 年 08 月 03 日 3|请务必仔细 阅读报 告尾部 的 投 资评级说 明和声明 5.1.3 圣 诺 生物.30 5.1.4 翰 宇 药业.32 5.2 多肽 CDMO 相关 企业.33 5.2.1 药 明 康德.33 5.2.2 凯莱英.34 5.2.3 九 洲 药业.35 5.3 生 产 所需耗 材及溶 剂相关 企业.36 5.3.1 蓝 晓 科技：树脂 载体供 应商.36 5.3.2 纳 微 科技：色谱 填料供 应商.36 5.3.3 昊 帆 生物：多肽 合成试 剂.37 六、GLP-1 产 业 链相关 全景图.38 七、风 险提示.38 图 表目录 图 1：全球 GLP-1 药 物市场规 模预测/亿美 元.6 图 2：2020 年 全球糖 尿病不同 机制药 物市场 份额占 比.8 图 3：2020 年 国内糖 尿病不同 机制药 物市场 份额占 比.8 图 4：GLP-1 靶点 作用部 位.9 图 5：GLP-1 控制 血糖具 有葡 萄糖浓 度依赖 性.9 图 6：天然 GLP-1 由 于半衰期 短，临 床价值 有限.9 图 7：利 拉鲁肽 与天然 GLP-1 结 构对比.10 图 8：司 美格鲁 肽 结构.10 图 9：GLP-1 肽激 动剂与 GLP-1R 相 互 作用 模式.10 图 10：体内 GLP-1/GLP-1R 信 号通路.10 图 11：GIP 释放以 及对 细 胞的葡 萄糖依 赖作用.11 图 12：GCGR 体 内信号 通路.11 图 13：利拉鲁 肽治疗 长期维 持 HbA1c 达标.12 图 14：利拉鲁 肽降低 体重并 维持.12 图 15：司美格 鲁肽降 糖临床 结果（SUSTAIN 试 验）.13 图 16：司美格 鲁肽减 重临床 结果（STEP 试 验）.13 图 17：替尔泊 肽降糖 试验结 果.14 图 18：替尔泊 肽减重 试验结 果.14 图 19：口服剂型 Rybelsus 临床 3 期 PIONEER 试验.15 图 20：口服剂型 Rybelsus 减 重临床 试验结 果.15 图 21：礼来口服 Orfoglipron 临床 2 期 数据.16 图 22：ATTAIN-1 临 床试验.16 图 23：ATTAIN-2 临 床试验.16 图 24：多肽不 同种合 成方法.20 行业深度研究|医药生物 西部证券 2023 年 08 月 03 日 4|请务必仔细 阅读报 告尾部 的 投 资评级说 明和声明 图 25：生物合 成法和 化学合 成法各 自的优 缺点.20 图 26：固相合 成法示 例.21 图 27：液相合 成法示 例.21 图 28：三片段 固相和 液相合 成法混 合模式 举例.21 图 29：Tirzepatide 结构.22 图 30：替尔泊 肽固液 相混合 生产步 骤.23 图 31：常见的 树脂载 体.23 图 32：氨基酸 缩合剂.24 图 33：多肽分 离纯化 方法.24 图 34：冻干干 燥和喷 雾干燥 区别.25 图 35：司美格 鲁肽 Ozempic 价格.26 图 36：替尔泊 肽注射 液价格.27 图 37：公司产 业布局.28 图 38：国内利 拉鲁肽 原料药 登记.30 图 39：国内司 美格鲁 肽原料 药登记.30 图 40：翰宇药 业多肽 原料药 部分产 品.33 图 41：公司 CRDMO 业务情 况.34 图 42：蓝晓科 技多肽 固相合 成载体.36 图 43：公司色 谱填料 产品.37 图 44：昊帆生 物多肽 合成试 剂产品 种类.37 图 45：昊帆生 物产品 生产工 艺.37 图 46：GLP-1 产 业链全 景图.38 表 1：2015-2022 年主流 GLP-1 药 物 销售 额/亿美 元.6 表 2：诺 和诺德/礼来/信达生 物 GLP-1 药 物减 重数据对 比.8 表 3：利 拉鲁肽 临床在 研.12 表 4：国 内司美 格鲁肽 在研.13 表 5：多 靶点在 研情况.14 表 6：GLP-1 药物 治疗减 肥进 入临床 2 期项目 情况.16 表 7：GLP-1 药物 在降低 心血 管风险 适应症 研发进 展.17 表 8：GLP-1 药物 在慢性 肾病 及糖尿 病肾病 适应症 研发进 展.18 表 9：GLP-1 药物在 NASH 适 应症研 发进展.18 表 10：GLP-1 药 物在阿 尔兹 海默症 研发进 展.19 表 11：部 分 已上 市多肽 类药 物合成 方法情 况.22 表 12：司美格 鲁肽成 本拆分.25 表 13：替尔泊 肽成本 拆分.26 表 14：海翔药 业业务 拆分.28 表 15：诺泰生 物业务 拆分.29 行业深度研究|医药生物 西部证券 2023 年 08 月 03 日 5|请务必仔细 阅读报 告尾部 的 投 资评级说 明和声明 表 16：圣诺生 物多肽 原料药.31 表 17：圣诺生 物业务 拆分.31 表 18：翰宇药 业业务 拆分.32 行业深度研究|医药生物 西部证券 2023 年 08 月 03 日 6|请务必仔细 阅读报 告尾部 的 投 资评级说 明和声明 一、降糖减肥GLP-1 产品市场规模 1.1 GLP-1 药物 市场规 模 GLP-1 药 物具 备强效 降糖疗 效，与 现有临 床常用 口服药 物相比，GLP-1 没 有低血 糖和体 重增加 副作用，相反显 示较好 得减 重效果。2020 年 全球 GLP-1 药 物 市场规 模约 131 亿美 元，主要由 诺和诺 德和礼 来占领，两家 公司合 计占 比 95%左右。未 来长 效 GLP-1 药 物 市场规 模将快 速扩 增，预 计 2025 年全 球 GLP-1 药 物 市场 规模 将 增 至 282 亿 美 元，2030 年 增 至 407 亿 美 元。图 1：全球 GLP-1 药物市场规模预测/亿美元 资料来源：Frost&Sullivan，西 部证券 研 发中心 1.2 全 球主 流GLP-1 药 物销售 情况 2022 年 司 美格 鲁肽 合计 销 售约 109 亿美 元，同比 增 长 80%左右，其中 糖尿 病 用 Ozempic销售额 约 84.65 亿美 元，口服剂 型 Rybelsus 销售 额 16 亿美 元，同比 大幅 增 长 118%；减肥剂 型 Wegovy 销售额 8.74 亿 美元，同比 增长 292%。2022 年 主流 GLP-1 药 物在减 肥适应症的 快速 放量，销 售额 达 24 亿美 元左 右。表 1：2015-2022 年主流 GLP-1 药 物 销售 额/亿美 元 亿美元 商品名 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 利拉鲁肽 Victoza 26.83 29.6 35.41 38.56 32.88 27.7 22.86 15.08 yoy 10%20%9%-15%-16%-17%-34%占利拉 比 98%93%90%86%79%77%67%50%Saxenda 0.68 2.34 3.89 6.13 8.52 8.30 11.12 15.12 yoy 243%66%57%39%-3%34%36%占利拉 比 2%7%10%14%21%23%33%50%利拉鲁肽 合计 27.51 31.94 39.30 44.69 41.40 36.00 33.98 30.20 yoy 16%23%14%-7%-13%-6%-11%司美格鲁 肽-皮下 Ozempic 2.85 16.85 34.5 51.22 84.65 Yoy 491%105%48%65%占司美 格鲁肽 总销售 额 100%100%92%84%77%司美格鲁 肽-口服 Rybelsus 3.05 7.35 16 yoy 141%118%050100150200250300350400450长效GLP-1 市场 规模/亿美元 短效GLP-1 市场 规模/亿美元全球GLP-1 市场 规模合 计/亿美元 行业深度研究|医药生物 西部证券 2023 年 08 月 03 日 7|请务必仔细 阅读报 告尾部 的 投 资评级说 明和声明 占司美 格鲁肽 总销售 额 8%12%15%司美减肥 针 Wegovy 2.23 8.74 yoy 292%占司美 总销售 额 4%8%司美格鲁 肽 合计 2.85 16.85 37.55 60.8 109.39 yoy 491%123%62%80%度拉糖肽 2.49 9.26 20.30 31.99 41.28 50.68 64.72 74.40 yoy 272.14%119.31%57.61%29.03%22.78%27.70%14.96%替尔泊肽 4.83 主流 GLP-1 合计 30.00 41.20 59.60 79.53 99.52 124.23 159.50 218.82 yoy 37.33%44.66%33.44%25.14%24.83%28.39%37.19%利拉占比 91.71%77.54%65.94%56.19%41.59%28.98%21.30%13.80%司美占比 0.00%0.00%0.00%3.58%16.93%30.23%38.12%49.99%度拉占比 8.29%22.46%34.06%40.23%41.48%40.80%40.58%34.00%替尔占比 0.00%0.00%0.00%0.00%0.00%0.00%0.00%2.21%减肥适应 症 0.68 2.34 3.89 6.13 8.52 8.30 13.35 23.86 占比 2.28%5.69%6.53%7.71%8.56%6.68%8.37%10.90%资料来 源：诺和 诺德 年报，礼 来年 报，西部 证券 研发 中心 GLP-1 药物增长超预期，海外巨头诺和诺德与 礼来 均上调 23 年全年业绩预期。2023 年 4月 13 日 诺和 诺德 宣布 上 调 2023 年营 收和 利润 的 增长预 期，由于 司美 格鲁 肽在第 一季 度的收入 增长 大大 超过 了之 前的预 期，诺 和诺 德预 计按 固定汇 率计 算的 全年 营收 将增 长 24%至 30%，此 前为 13%至 19%，全年经 营利 润将 增 长 28%至 34%，此 前为 13%至 19%。2023 年 4 月 17 日，礼来 第一季 度营 收 69.6 亿美 元，超预 期的 68.7 亿 美元，公司之 前23 年 全年 收入 预测 介于 303 亿 美元-308 亿美 元之 间，上 调为 312-317 亿美 元，同 时将 全年非会 计准 则每 股盈 目 标 8.35-8.55 美元，向 上修 正 为 8.65-8.85 美元。1.3 GLP-1 药物 在糖尿 病领域 份额 提升，且为 减肥适 应症 主流研 究方 向 国内 GLP-1 于糖尿病用 药 处于发展早期，提 升潜 力大。从药 物市 占率 上来 看我国 糖尿 病药 物 市场 和全 球市 场 的销售 结 构存 在明 显差 异，国内 目 前双 胍 类，磺 脲 类和-糖 苷酶 抑制剂等 已上 市几 十年 的传 统口服 药仍 为主 流，而在 全球范 围内 以 GLP-1，DPP-4 抑 制剂，SGLT-2 抑制 剂新 型药 物 为代表，这 些新 型药 物进 入国内 时间 较晚，在 国内 仍处于 萌芽 阶段具有 较大 提升 空间。行业深度研究|医药生物 西部证券 2023 年 08 月 03 日 8|请务必仔细 阅读报 告尾部 的 投 资评级说 明和声明 图 2：2020 年全球糖尿病 不同机制药物 市场份额占比 图 3：2020 年国内糖尿病不同机制 药物市场份额占比 资料来源：Frost&Sullivan，西 部证券 研 发中心 资料来源：Frost&Sullivan，西 部证券 研 发中心 GLP-1 减重等多适应症拓展，持续打开 潜在市 场空 间。从治 疗谱 来看，GLP-1 偏前 线治疗，使 用人 数更 广，目前 GLP-1 在 所有 降糖 药中 使 用的患 者比 例不高，但 销 售额占 比凸显。此外，除 糖尿 病市 场 外 GLP-不断 开拓 减重、NASH、CKD、AD 等新 的 适应证，在减重上 临 床数 据显 示 GLP-1 效果佳，如 已上 市司 美格 鲁肽 68 周 内减 轻体 重 18.2%，替尔 泊肽 72 周减 轻体 重 22.5%，随着 GLP-1 的放 量以 及适 应症扩 展，未来 或仍 将有 较大的潜在市场空 间。表 2：诺 和诺德/礼来/信达生 物 GLP-1 药 物减 重数据对 比 药物 公司 减重数据 司美格鲁 肽 诺和诺德 68 周内减轻 18.2%（STEP4 临床 试验数据）替尔泊肽 礼来 72 周减轻 22.5%（48 斤）口服 Orforglipron 针对非 TDM2 肥胖患者，36 周减 轻 14%-15%针对 TDM2 肥胖患者，第 26 周减 重 9.6%Retatrutide（GLP-1R/GIPR/GCGR）针对非 TDM2 肥胖患者，第 48 周减重 22%-24%针对 TDM2 肥胖患者，减重 15%-17%GLP-1/GCGR 玛仕度 肽 信达生物 第 24 周相较安慰 剂 15%的降幅和 接近 30 斤的体重 降低 资料来 源：诺和 诺德 官网，礼 来官 网，信达 生物 官网，西 部证 券研 发中 心 二、GLP-1 药物开发思路及研究成果 2.1 GLP-1 的发 现历程 GLP-1 主要 由位 于回 肠和 结肠 的 L 细胞 合成 和分 泌，作用 是通 过特 异受 体介 导的，作用 于体内多 个部 位胰 腺 和 细胞，胃肠 道，中枢 神经 及心脏 等。（1）1932 年 首次提 出“肠促 胰 素”概 念，是 可 降 低 血 糖 但 不 会 引 起 胰 腺 外 分 泌 的 肠 道 上 端 黏 膜 提 取 物；（2）1964-1967 年 研究 发现 口 服葡萄 糖刺 激胰 岛素 分泌 反应效 应大 于静 脉注 射葡 萄糖，这 种额外效应 称为“肠 促胰 素效 应”且 这种 效应 产生 的胰 岛素占 进食 后胰 岛素 总量 的 60%左右；（3）1985 年从 肠粘 膜中 分离提 取胰 高血 糖素 样肽-1（GLP-1），具 有葡 萄糖 依 赖性；（4）1986 年发现 2 型糖 尿病 患 者肠促 胰素 作用 减退，研 究 表明空 腹状 态下 分别 给予 患者 GLP-1或安慰 剂，患者 空腹 血糖 水平在 4h 后变 为正 常，而 在血糖 正常 后即 使持 续输 注 GLP-1，患者的 胰岛 素水 平不 会继 续升高 从而 避免 了低 血糖 的发生。胰岛素及 其类似 物 GLP-1 DPP-4 抑制剂SGLT-2 糖苷酶抑制剂+双胍类 其他胰岛素及 其类似 物 双胍类-糖苷酶抑制剂DPP-4 抑制剂 磺脲类 格列奈类SGLT-2 GLP-1 TZDs其他 行业深度研究|医药生物 西部证券 2023 年 08 月 03 日 9|请务必仔细 阅读报 告尾部 的 投 资评级说 明和声明 图 4：GLP-1 靶点作用部位 图 5：GLP-1 控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性 资料来源：药 渡官网，西部 证券研 发中 心 资料来源：药渡 官网，西部证 券研发 中 心 天然 GLP-1 体内半衰期极 短，分 泌 2-3min 就 会被 二 肽基肽 酶 DDP4 降 解，即 使外源 性给与 GLP-1，同 样会 被降 解。天然 GLP-1 由胃 肠道 L-细 胞分泌，由 31 个 氨基 酸组 成的肽 链，通过进 食反 应分 泌（直接 腔内刺 激和 间接 神经 刺激）。图 6：天然 GLP-1 由于 半衰期 短，临 床价值 有限 资料来源：GLP-1 及 利拉鲁 肽整体 介 绍，西 部证券 研发中 心 2.2 GLP-1 开发 思路（一）：“节流”GLP-1 药物开发重点在 解 决天然 GLP-1 半衰期短的 问题，提高 GLP-1（类似物）浓度和作用时间。可通过 以下 结 构改造 途径：（1）制成 缓 释试剂：PEG 化，微球 制 剂；（2）与白蛋白 结合，白 蛋白 是血 浆中含 量最 高的 一种 蛋白 质，白 蛋白 上有 与脂 肪酸 结合 的 11 个位点，基于 此可 在 GLP-1 上引入 脂肪 酸链，GLP-1 N 端 对与 受体 结合 非常 重 要，因 此选择在靠 近 C 端的 位子引 入 脂肪酸，对 脂肪 酸长 度研 究，发 现更 长的 碳链 可以 带来更 强的 结合，并 确 定 C16 和 C18 的 脂肪酸 最佳。行业深度研究|医药生物 西部证券 2023 年 08 月 03 日 10|请务必仔细 阅读报 告尾部 的 投 资评级说 明和声明 图 7：利拉鲁 肽与天然 GLP-1 结构对比 图 8：司美格 鲁肽结构 资料来源：GLP-1 及 利拉鲁 肽整体 介 绍，西 部证券 研发中 心 资料来源：GLP-1 及 利拉鲁 肽整体 介 绍，西 部证券 研发中 心 2.3 GLP-1 开发 思路（二）：多靶 点研究 GLP-1 的信号通路：受体 GLP-1R 包含 130 个氨 基 酸长的 细胞 外结 构域（ECD），该 结构域结 合 GLP-1 的 C 末端 螺 旋部分，启动 肽受体 的相 互作用。GLP-1 的 N 末 端 部分域 受体的跨膜 结构 域和 细胞 外环 更加紧 密作 用，进 而稳 定 GLP-1R 的活 性构象 以触 发细胞 内信 号激活。GLP-1R 激 活后 通过 Gs 蛋白 促进 cAMP 的产 生 进而 促进 葡萄 糖刺 激胰 岛 素分 泌。图 9：GLP-1 肽激动剂与 GLP-1R 相互作用模式 图 10：体内 GLP-1/GLP-1R 信号通路 资 料 来 源：降糖&减 重 明 星 靶 点：GLP1R/GCGR/GIPR/FGF21，西 部 证 券 研 发 中心 资 料 来 源：降糖&减 重 明 星 靶 点：GLP1R/GCGR/GIPR/FGF21，西 部 证 券 研 发 中心 GIP 信号通路：GIP 全 称 是葡萄 糖依 赖性 促胰 岛素 肽，由位 于小 肠近 端的 K 细胞分 泌，42个氨基 酸残 基组 成的 多肽 分子，GIP 是 第一 个被 发 现的肠 促胰 素，在人 体的 肠促胰 素效 应中 GIP 占 比达 到 2/3，高 于 GLP-1。饮食 中的 碳水 化合物 和脂 肪都 是人 体 GIP 分 泌的 有效刺激物，GIP 把人 体营养 素摄入的 信号分 别传递 给 细胞，细胞 直接调 控 机体的代 谢，对于 和 细胞 调节 作用 的比例，与摄 入的 营养 物 质成分 相关，如果 人体 摄 入的营 养物 质是以碳 水化 合物 为主，GIP 会起到 直接 作用 被 细胞 所感知，提 高 细胞 内cAMP 的 水平，呈现葡 萄糖 依赖 性的 促进 细胞 的胰 岛素 分泌。行业深度研究|医药生物 西部证券 2023 年 08 月 03 日 11|请务必仔细阅 读报告 尾部的 投 资评级说 明和声明 图 11：GIP 释放以及对细胞的葡萄糖依赖作用 资料来源：Function and mechanisms of enteroendocrine cells and gut hormones in metabolism，西部 证券研 发中 心 GCGR 信号通路：GCGR 是胰高 血糖 素受 体，主要 存在于 肝脏，胰 高血 糖激 活 GCGR 在体 内 调 节 肝 脏 葡 萄 糖 合 成 和 分 解 代 谢，从 而 维 持 体 内 血 糖 浓 度。Pancreatic alpha cell glucagon liver FGF21 axis regulates beta cell regeneration in a mouse model of type 2 diabetes 研 究表明 阻滞 胰高糖 素及 其受 体通 路是 改善糖 尿病 和胰 岛 细胞 再生的 一种 新机制，并提 出肝 脏来 源 的 FGF21 是 细 胞再 生的 一 种重要 调节 因子。图 12：GCGR 体内信号通路 资料来源：降糖&减重明 星靶点：GLP1R/GCGR/GIPR/FGF21，西 部证券 研 发中心 FGF21 靶 点：成 纤 维细胞 生 长 因子 21（FGF21）主 要 分 泌部 位 在肝 脏，早 期 研 究 表明FGF21 是一种有效的代谢 调节因子，可刺激脂肪细 胞中的葡萄糖摄取，阻断 转基因动物的肥胖 性发 育以 及抑 制高 血糖症 和高 脂血 症。该靶 点的挑 战主 要在 于天 然 FGF21 分子 量小，易聚 集及 C 端不 稳定，其半衰 期短 暂，体 内生 物利 用度低，大规 模工 业生 产相 对困难，行业深度研究|医药生物 西部证券 2023 年 08 月 03 日 12|请务必仔细 阅读报 告尾部 的 投 资评级说 明和声明 制约了 其成 药性。2.4 GLP-1 研究 成果（一）：利拉 鲁肽 解 决半衰 期短 利拉鲁肽：每 日注 射 1 次，半衰 期 13h，97%氨基 酸序列 与 人 GLP-1 同 源，通过酰 基化与白蛋 白结 合形 成稳 定的 七聚体，从 皮下 组织 缓慢 吸收；不被 DPP-4 降 解；不从 肾脏 过滤；低血 糖水 平不 诱导 胰岛 素分泌，不抑 制胰 高血 糖素 分泌；对 胰腺 细 胞多 重积 极作用，可改善 第一 时相 胰岛 素分 泌和 细胞 最大 胰岛 素分 泌能力。国 内化 合物 专 利 2017 年到 期，美国和 欧洲 市场 专利 于 2023 年到 期。2017 年以 410 元/支进 入医 保（降价 48%），2019年续约 成功。图 13：利拉鲁肽 治疗长期维持 HbA1c 达标 图 14：利拉鲁肽降低体重并维持 资料来源：GLP-1 及 利拉鲁 肽整体 介 绍，西 部证券 研发中 心 资料来源：GLP-1 及 利拉鲁 肽整体 介 绍，西 部证券 研发中 心 表 3：利 拉鲁肽 临床在研 药品名称 研发机构 最高研发阶 段(全球)适应症 利拉鲁 肽 Novo Nordisk 批准上 市 T2DM，肥胖 利拉鲁 肽 Novo Nordisk III 期临 床 I 型糖尿 病 利拉鲁 肽 Novo Nordisk III 期临 床 阻塞性 睡眠 呼吸 暂停 利拉鲁 肽 Novo Nordisk III 期临 床 Prader-Willi 综合 征 利拉鲁 肽 华东医 药 批准上 市 T2DM，肥胖 利拉鲁 肽 科兴制 药,通 化东 宝 申请上 市 参考原 研 利拉鲁 肽 翰宇药 业 申请上 市 参考原 研 利拉鲁 肽 正大天 晴,上 海医 药工 业研 究院 申请上 市 参考原 研 利拉鲁 肽 东阳光 药 III 期临 床 参考原 研 利拉鲁 肽 万邦医 药 III 期临 床 参考原 研 利拉鲁 肽 双鹭药 业 III 期临 床 参考原 研 利拉鲁 肽 重庆宸 安生 物,派 金生 物 III 期临 床 参考原 研 利拉鲁 肽 联邦制 药 III 期临 床 参考原 研 利拉鲁 肽 先为达 生物 I 期临床 参考原 研 利拉鲁 肽 四环医 药 I 期临床 参考原 研 利拉鲁 肽 诺博特 生物 I 期临床 参考原 研 利拉鲁 肽 和泽医 药 申报临 床 参考原 研 资料来 源：医药 魔方，西 部证 券研 发 中心 2.5 GLP-1 研究 成果（二）：司美 格鲁肽 一周一 次注 射给药 司美格鲁肽：（1）糖尿 病：降低 血糖 作用 优异，且 显著改 善心 血管 结局。SUSTAIN 系列 行业深度研究|医药生物 西部证券 2023 年 08 月 03 日 13|请务必仔细 阅读报 告尾部 的 投 资评级说 明和声明 试验中，司美 格鲁 肽分 别 与西格 列汀、甘精 胰岛 素 进行了 头对 头试 验，观 察 到更显 著的 糖化血红 蛋白 降低 百分 比及 体重减 轻百 分比。此 外，包括全 球 56004 例患 者 的 7 项大 型临床研究 荟萃 分析 显示，GLP 1RA 降低 3P MACE（心血管 死亡 或非 致死 性心 肌梗死 或 非致死性 卒中 复合 事件）12%，且未 观察 到严 重低 血 糖、胰 腺癌 及胰 腺炎 风险 增加；（2）减肥：使 用 68 周 最高 平均 减 重达 18.2%；（3）口服 剂型：每 日一 次的 口服 制剂，其中 含有促进吸 收的 赋形 剂 SNAC。图 15：司美格鲁肽降糖临床结果（SUSTAIN 试验）图 16：司美格鲁肽减重临床结果（STEP 试验）资料来源：诺和 诺德官 网，西 部证券 研 发中心 资料来源：诺和 诺德官 网，西 部证券 研 发中心 表 4：国 内 司美 格鲁肽 在研 药品名称 研发机构 国内临床进 展 适应症 司美格 鲁肽 齐鲁制 药 III 期临 床 参考原 研 司美格 鲁肽 派金生 物,华 东医 药 III 期临 床 参考原 研 司美格 鲁肽 联邦制 药 III 期临 床 参考原 研 司美格 鲁肽 丽珠医 药 III 期临 床 参考原 研 司美格 鲁肽 重庆宸 安生 物 I 期临床 参考原 研 司美格 鲁肽 质肽生 物 I 期临床 参考原 研 司美格 鲁肽 石药集 团 申报临 床 参考原 研 司美格 鲁肽 正大天 晴 申报临 床 参考原 研 司美格 鲁肽 四环医 药 申报临 床 参考原 研 司美格 鲁肽 万邦医 药 申报临 床 参考原 研 资料来 源：医药 魔方，西 部证 券研 发 中心 2.6 GLP-1 研究 成果（三）：替尔 泊肽 多 靶点 礼来替尔泊肽 SURPASS-2 研究表明，降糖效果优 于司美格鲁肽。SURPASS-2 临床 试验设 计 为 期 40 周 随 机 对 照，共 计 1879 名 患 者 入 组，以 1：1：1：1 分 配 至 替 尔 泊 肽5mg/10mg/15mg 和司美 格鲁肽 1mg，三个剂量（5/10/15mg）替尔泊肽均 实现 HbA1c统计学 显著 优于 司美 格鲁 肽，不 良反应 和司 美格 鲁肽 组 相似，以 恶心，腹 泻，呕 吐多 见。礼来替尔泊肽 SURMOUNT-1 研究表明，72 周治疗 组患者平均减重最高 达 22.5%（24 公斤）。该临床 3 期 试验 入组 不伴有 糖尿 病的 肥胖 患者 平均体 重 为 104.8 公 斤，平均 BMI 为38.0kg/m2，94.5%的 受试 者 B M I 30 kg/m 2。每周 1 次皮下 注射 后，第 12 周 15mg 剂量组患者 平均 减重 约 8%，第 36 周减 重 约 16%，第 72 周替 尔泊 肽(5mg,10mg,15mg)治疗组患者 平均 减重 最高 达 到 22.5%(24kg)。2023 年 4 月 21 日，礼 来正 式注 册替 尔泊肽 新的临床 3b 期临 床试 验（SURMOUNT-5），评估 替尔 对比 司美格 鲁肽（2.4mg）在 成 人肥胖 或超重且伴 有相 关并 发症 患者 中的有 效性 和安 全性。行业深度研究|医药生物 西部证券 2023 年 08 月 03 日 14|请务必仔细 阅读报 告尾部 的 投 资评级说 明和声明 图 17：替尔泊肽降糖试验结果 图 18：替尔泊肽减重试验结果 资料来源：Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes，西部 证券研 发中心 资料来源：Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity，西部 证 券研发中心 表 5：多 靶点在 研情况 靶点 公司 药品 阶段 GLP1-R/GIPR 礼来 替 尔 帕肽 Tirzepatide T2DM(上市)肥胖（提 交上市）Carmot CT-868 II 期 诺和诺德 NNC0090-2746 II 期（终 止）安进 AMG-133 II 期（注 册），给药 周期四 周一次 豪森药业 HS-20094 II 期 恒瑞医药 HRS9531 II 期 华东医药 SCOHIA SCO-094 I 期 罗氏 MAR-701 I 期 和泽医药 HZ010 I 期 中国生物 制药/鸿运华 宁 GMA106 澳洲临 床 1 期 GLP1-R/GCGR 阿斯利康 Cotadutide II III 期 信达礼 来 IBI362/Mazdutide III 期 默沙东 Efinopegdutide II 期 Altimmune Pemvidutide II 期 勃林格殷 格翰 BI-456906 II 期 信立泰D&D Pharmtech DD01 I 期 默沙东 MK-8521 I 期（终止开 发）派格生物 PB-718 I 期 安图微创 TB001 I 期 恒瑞医药 SHR-1816 I 期 GLP1-R/GLP2-R Zealand dapiglutide II 期 GLP-1R/FGF21 勃林格殷 格翰 YH-25724 I 期 东阳光 HEC88473 I 期 GLP-1R/GCGR 道尔生物 DR10624 I 期 行业深度研究|医药生物 西部证券 2023 年 08 月 03 日 15|请务必仔细 阅读报 告尾部 的 投 资评级说 明和声明/FGF21R GLP1-R/GCGR/GIPR 礼来 Retatrutide III 期 Han