小 核 酸 药 物：历 经 低 谷，迎 来 快 速 发 展2023年3 月17 日证 券 研 究 报告 医 药 行 业深度 研 究贺菊颖010-SAC 执证编号：S1440517050001SFC 中央编号：ASZ591袁清慧010-SAC执证编号：S1440520030001SFC中央编号：BPW879研究助理：王云鹏本报告由 中信建 投证券 股份有 限公 司在中华 人民共 和国（仅为本 报告 目的，不 包括香 港、澳 门、台 湾）提供。在 遵守适 用的法 律法规 情况 下，本报 告亦可 能由中 信建投（国 际）证券 有限公 司在香 港提供。同时请参 阅最后 一页的 重要声 明。2 CNS/35 39.0%ZXDWxOtOpMmNrPmPtOtMqR9PdN6MoMnNtRsReRrRtQfQpOpQ7NmNtPNZsRrPwMnQpP3 mRNA RNA CNS/35 39.0%RNAi Alnylam ASO IonisSarepta Arrowhead Sirnaomics LNP GalNAc/1 324 5 1 mRNA RNA mRNA RNAi siRNA ASO RNA miRNA RNA saRNA siRNA ASO Frost&Sullivan 1978 Zamecnik RSV ASO 20 1998 ASO Vitravene 1990 Craig Tuerk Larry Gold Science RNA RNA 2004 RNA 1998 Andrew Fire Craig Mello RNAi 2006 siRNA Patisiran 2018 Frost&Sullivan 1978 1985 1998 2003 2004 2010 2014 2016 2018 2019 2020 2022提出ASO概念硫代磷酸 修饰出 现，ASO 稳定性大幅提升；ASO 作用机制被提出RNAi 作用机制被提出；第一款ASO 药物Vitravene 才获批上市Vitravene 因销售额过低而退市；三款ASO 药物III 期临床失败第一款Aptamer 药物培加他尼获批上市罗氏、诺华终止与Alnylam 的合 作；Alnylam 发表 可有效靶向肝细胞的RNAi递送技术Ionis 发表GalNAc-ASO偶联技术；Alnylam 发表GalNAc-siRNA偶联技术ASO 药物Exondys51和Spinraza 上市第一款siRNA 药物Onpattro 获批上市首款GalNAc-siRNA药物Givlaari 上市；诺华97亿美元收购TMC 获得Inclisiran黑石集团20亿美元投资Alnylam全球有超过100 款小核酸药物处于临床研究中 ASO ASO antisense oligonucleotides mRNA 15-30 RNA RNA ASO-mRNA RNase H1 ASO RISC Ago2 RISC mRNA ASO pre-mRNA mRNA ASO mRNA 5 mRNA ASO miRNA mRNA ASO uORF ORF ASO Biomaterials Research siRNA RNAi RNAi RNA RNA siRNA RISC RNA RISC mRNA RNAi RNA siRNA miRNA piRNA siRNA siRNA RNAi Dicer TRBP Dicer Dicer Ago2 RLC(RISC-loading complex)RLC siRNA RNA siRNA RNA(RISC)RISC mRNA mRNA mRNA siRNA Nature 1990 ASO RNAi(nucleicacid aptamer)DNA RNA 20-100 1 2 3 SELEX(systematic evolution of ligands by exponential enrichment)Frost&Sullivan BiosearchTech/20000 85%/3000 700/Nature Bentham Science mRNA RNA 90%3%RNA RNA RNA/Nature Frost&Sullivan mRNA mRNA mRNA RNAi Alnylam 2012 1 2022 12 RNAi I II III 80%86.7%81.8%87.5%62%10.3%5.7%Alnylam Nature mRNA 100 KDa 100 KDa 1316 KDa/RNA-1000Da ASO 4-10 kDa siRNA 14 kDa Nature biotechnology Backbone 2 2-2-RNA DNA LNA DNA tcDNA(Alternative Chemistries)PNA PMO RNA EMBO Molecular Medicine ASO RNAi siRNA 1 2 ADMET drug absorption,distribution,metabolism,excretion and toxicity EMBO Molecular Medicine CPPs CPP PMO PNAs GalNAc LNPs EMBO Molecular Medicine GalNAc EPR GalNAc N-GalNAc Nature Bentham Science GalNAc ASGPR N-ASGPR GalNAc 10-15min GalNAc GalNAc GalNAc Tris-GalNAc GalNAc-siRNA Alnylam Bentham Science 0.01%GalNAc ASGPR 106/104105 90 min-Nature biotechnology 2 23 15 15 Ionis Nusinersen SMA 2022 17.94/2022/ASOVitravene Ionis CMV UL123 1998()Kynamro Ionis AP08/2-MOE 2013()Spinraza Ionis/Biogen Exon 7 of SMN2/2-MOE 2016 1794Exondys 51 Sarepta Exon 51 of DMD PMO 2016 512Tegsedi Ionis TTR/2-MOE 201830Waylivra Ionis ApoC3/2-MOE 2019Vyondys 53 Sarepta Exon 53 of DMD PMO 2019 117Viltepso Exon 53 of DMD PMO 202014700/Amondys 45 Sarepta Exon 45 of DMD PMO 2021 215siRNAOnpattro Alnylam TTR LNP 2018 558Givlaari Alnylam ALAS1 GalNAc 2019 173Oxlumo Alnylam 1 HAO 1 GalNAc 2020 70Leqvio Alnylam/PCSK9 GalNAc 2020 112Amvuttra Alnylam TTR GalNAc 2022 94 Macugen Eyetech/VEGF 165 PEG 2004()24 15 11 2 1 1 Frost&Sullivan 73.33%13.33%6.67%6.67%遗传疾病 眼科疾病 心血管疾病 代谢疾病 25 Frost&Sullivan 108 ASO siRNA miRNA ASO 38%siRNA 32%24%22%13%12%Frost&Sullivan 38%32%14%8%5%3%ASO siRNA sgRNA miRNA aptamer saRNA24%22%13%12%9%7%4%3%3%2%1%肿瘤 遗传病 感觉器官疾病心血管系统疾病 消化道和新陈代谢疾病 皮肤病血液和造血器官疾病 泌尿系统疾病 感染性疾病神经系统疾病 脑血管疾病 26 Frost&Sullivan Frost&Sullivan III 7%I/II 34%GalNAc 77%ASO RNA 25%13%44%17%25%7%7%临床I 期 临床I/II期 临床II期 临床II/III 期 临床III期34%25%13%6%4%18%共轭连接 裸RNA修饰 脂质纳米颗粒 聚合物类 病毒类 其他 27 Insight 35 ASO 20 siRNA 15 III 7 39.0%29.3%19.5%Insight 28 1 35 Biogen Spinraza(Nusinersen)2019 2021 Inclisiran Viltolarsen 4 III Insight/Nusinersen ASO Biogen Exon 7 of SMN2/2-MOE Inclisiran siRNA PCSK9 GalNAcViltolarsen ASO Exon 53 of DMD PMOIII Tominersen ASO HTT 2-MOEPelacarsen ASO a Apo(a)GalNAcFitusiran siRNA ApoC3 GalNAcCosdosiran siRNA CASP2 III 3 30Alnylam RNAi Alnylam RNAi Alnylam 2002 2004 RNAi 4 5 siRNA TTR 231 Alnylam”Al n y la m P5x25”2025 50 6 20 10 4 IND Alnylam Alnylam 31Alnylam RNAi Alnylam siRNA RNAi NASH II Alnylam Onpattor Amvuttra Givlaari Oxlumo 1 Leqvio-/20%Patisiran#sNDA Vutrisiran II-III Fitusiran II-III 15%-30%Cemdisran(+/-Pozelimab)II-III/ALN-TTRsc04 IND/CTA-II Belcesiran-1 IND/CTA-II ALN-HBV02(VIR-2218)IND/CTA-II II 50-50Zilebesiran-IND/CTA-II ALN-HSD-NASH IND/CTA-II ALN-APP/;IND/CTA-II 50-50ALN-PNP-NASH IND/CTA-II 50-50ALN-KHK-II IND/CTA-II Alnylam 32Alnylam RNAi 2023 2023 Patisiran ATTR sNDA(PDUFA 2023 10 8)Zilebesiran KARDIA-1 2 KARDIA-2 ALN-APP I Alnylam Early:Q1-Q2;Mid:Q2-Q3;Late:Q3-Q4 Alnylam 2023 33Alnylam RNAi Zilebesiran 2020 7 2.19 7700 70%130/80 Zilebesiran AGT siRNA I Zilebesiran 6 AGT Zi leb e sir a n 100mg 3 AGT 90%12 Zilebesiran Alnylam Zilebesiran I AGT 34Ionis ASO Ionis ASO Ionis 1989 ASO 5 2 49 ASO 2.5 2 10 LigandConjugatedAntisense,LICA 2.5 LICA LICA ASO 2022 LICA Ionis Ionis 35Ionis ASO GSK Ionis Ionis 36Ionis ASO 7 Ionis 7 ATTRv-PN Eplontersen(2022 12 NDA/Olezarsen Donidalorsen ION636 Tofersen(2022 7 NDA PUDFA 2023 4 25)(a)Pelacarsen Bepirovirsen Ionis Ionis 37Sarepta DMD Sarepta 1980 RNA DMD 45 51 53 128 DMD X DMD PMOs pre-mRNA DMD PMO RNA PMO RNA Sarepta DMD 38Sarepta PPMO PPMO PMO SRP-5051 PMO PPMO PPMO 2019 SRP-5051 Study 5051-201 2020 12 2021 5 5051-201A 5051-201B 2022 8 FDA Sarepta Sarepta RNA 39Arrowhead RNAi TRiMTM Arrowhead 1989 RNAi Arrowhead RNA RNAi 27 Arrowhead TRiMTM(Targeted RNAi Molecule)TRiMTM RNAi trigger TRiMTM RNAi TRiMTM Arrowhead Arrowhead TRiMTM 40Arrowhead RNAi TRiMTM 2022 11 523 331 RNAi trigger;76;4 2025 20 ARO-APOC3(a)Olpasiran III 2022 11 6 Olpasiran II Olpasiran(a)ASCVD Lp(a)Arrowhead Amgen,Olpasiran Lp(a)41Arrowhead RNAi TRiMTM Arrowhead Arrowhead 42Sirnaomics RNA 2007 PNP GalNAc PNP siRNA GalAhead PDoV-GalNAc GalNAc siRNA siRNA Sirnaomics 43Sirnaomics RNA STP705(NMSC)STP705 PNP TGF-1 COX-2 I HTS 2022 8 STP705 BCC()II 180g 5 100%CR 2022 12 STP705 isSCC()Iib 32 78%89%AEs SAEs STP705 Sirnaomics STP705 NMSC 44Sirnaomics RNA Sirnaomics 领域 药物名称 靶向基因 适应症 递送平台 临床前 I N D 准备 IND I期 商业权美国中国（MR CT）面部i s CCC PNP-IT 美国 全球基底细胞癌（B CC）PNP-IT 美国 全球孤儿药 美国中国（MR CT）肝癌，与PD-（L）1 联用 PNP-IT 美国 全球PNP-IV 美国PNP-IV 中国（MR CT）转移性皮肤鳞状细胞癌（c S CC）PNP-IV 美国 全球非小细胞肺癌（N S CL C）PNP-IV 美国 全球肝癌、c S CC、N S CL C与抗PD-（L）1 联用 PNP-IV 美国 全球STP355 TG F-1/V E G F R 2 泛癌 PNP-IV 美国 全球STP369 BCL-xL/MCL-1 头颈癌/膀胱癌 PNP-IT 美国 全球STP779 TG F-1/S U L F-2 肝癌/肺癌/胰腺癌 PNP-IV 美国 全球瘢痕疙瘩无疤愈合 PNP-ID 美国 全球PNP-ID 美国PNP-IDPNP-ID 中国PNP-IV 美国PNP-IV 中国（MR CT）肺纤维化 PNP-IV 美国 全球医学美容 STP705 TG F-1/CO X 2 脂肪塑形 PNP-ID 美国 全球STP702 M1/PA 流行性感冒 呼吸道/PN P-I V 美国 OL ChinaRIM730 SARS-Cov-2 新冠病毒疫苗 L N P肌肉注射 美国 全球STP122G 因子X I 抗凝剂/血栓性疾病 GalAheadTM皮下 美国 全球STP125G APOC3 高胆固醇血症 GalAheadTM皮下 美国 全球STP144G 补体因子B 补体介导的相关疾病 GalAheadTM皮下 美国 全球STP145G 补体C5 补体介导的相关疾病 GalAheadTM皮下 美国 全球STP146G 补体C3 补体介导的相关疾病 GalAheadTM皮下 美国 全球STP247G 补体CF B/C5 补体介导的相关疾病 GalAheadTM皮下 美国 全球STP251G APOC3/TMPRSS6 血色素沉着症及高胆固醇血症 GalAheadTM皮下 美国 全球STP152G 未披露 罕见病 GalAheadTM皮下 美国 全球STP136G 未披露 高血压 GalAheadTM皮下 美国 全球STP237G 未披露 高血压及高胆固醇血症 GalAheadTM皮下 美国 全球STP135G PCSK9 高胆固醇血症 PDo V-G a l N A c 皮下 全球STP155G H B V 序列 乙型肝炎病毒 PDo V-G a l N A c 皮下 全球PDoV-GalNAc全球全球全球 肺纤维话/PS CTG F-1/CO X 2 STP707纤维化抗病毒增生性瘢痕（H TS）TG F-1/CO X 2 STP705中国（MR CT）TG F-1/CO X 2 STP707多发性实质瘤肿瘤学GalAheadTM全球全球STP705III期 II期肝癌（篮式）包括胆管癌、肝细胞癌、肝转移癌等 PNP-IT鳞状细胞原位癌（i s CCC）PNP-ITTG F-1/CO X 2 452023 2023 GalAhead XI ATP122G 23 IND I STP125G STP144G 23 IND PNP-IV TGF-1/VEGFR2 STP355 23 IND Sirnaomics Sirnaomics RNA 23 46 2007 GalNAc RIBO-GalSTAR 47 GCGR 2 RBD4988 GCGR ASO RBD4988 GLP-1 RBD4988 1 3 2 2 GCGR RBD4988 ASO II PCSK9 RBD7022 RIBO-GalSTAR I APOC3 RBD5044 RIBO-GalSTAR I A vWF RBD2018 Aptamer IND FXI RBD4059 RIBO-GalSTAR I ANGPTL3 RBD3045 RIBO-GalSTAR RBD9079 RIBO-GalSTAR RBD8070 RIBO-GalSTAR RBD3075 RIBO-GalSTAR RBD4094 RIBO-GalSTAR RBD0066 RIBO-GalSTAR 48 RBD1007 III NAION RBD1007 First-In-Class RBD1007 1 I 1/34 NAION III HBV-X RBD1016 RIBO-GalSTAR I RBD2092 RIBO-GalSTAR HDV RBD5089 RIBO-GalSTAR NASH RBD1073 RIBO-GalSTAR NASH RBD5083 RIBO-GalSTAR RBD7007 RIBO-GalSTAR IND Enabling RBD7143 RIBO-GalSTAR HAE RBD8076 RIBO-GalSTAR RBD6096 RIBO-GalSTAR RBD4086 RIBO-GalSTAR RBD1087 RIBO-GalSTAR RBD4084 RIBO-GalSTAR NAION Caspase2 RBD1007 siRNA III Caspase2 RBD1007 siRNA II AMD VEGF-Ang2 RBD5078 Aptamer IND Enabling 49 40 AMD sliRNA 50 RNA 2017 RNA RNA saRNA saRNA S CAD SDL GOL D CNS RAG-06 SMA SMN2 SMN RAG-01 NMIBC IND EnablingRAG-03(THPO)RAG-05 AIP HMBS PBGD RAG-12 HAE SERPING1 C1-Inh RAG-1C PVR RPE 51 RNAi Craig Mello 2020 RNA RNA GalPET RNAi LNP mRNA 2022 3 II RNAi RBOA IND Frost&Sullivan 4 53 mRNA RNA ASO siRNA 2-LNP GalNAc Wiley,siRNA 54 ICH FDA CDE 2021 6 ASO siRNA 2018 Onpattor siRNA PH 16 2022 Amvuttra/PH 9 55 5 56 57 分 析 师 介 绍贺菊颖：医 药行 业 首席分析 师，毕 业 于复旦大 学，管 理 学硕士。10年医 药 行业 研究 经验，2017 年加入中信建投。袁清慧：制 药及 生 物科技组 首席分 析 师，2018 年加入 中 信建投。研 究 助 理王云鹏 评级说明投资评级标准 评级 说明报告中投资建 议涉及的 评级标准为报告 发布日后6 个月内的相对市场表现，也 即 报 告 发 布 日后的6 个月内公司股价（或行业指数）相对同期相关证券市场 代表性 指数的涨跌幅作 为基准。A股市场以沪 深300指数 作为基准；新三 板市场以三板成指为 基准；香 港市场以恒生指 数作为基准；美国市场以标普 500 指数为基准。股票评级买入 相对涨幅15以上增持 相对涨幅5%15中性 相对涨幅-5%5之间减持 相对跌幅5%15卖出 相对跌幅15以上行业评级强于大市 相对涨幅10%以上中性 相对涨幅-10-10%之间弱于大市 相对跌幅10%以上58分析师声 明本报告署名分析师在此声明：（i）以勤勉的职业态度、专业审慎的研究方法，使用合法合规的信息，独立、客观地出具本报告,结论不受任何第三方的授意或影响。（ii）本人不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿。59分析 师声 明本 报告署 名分析 师在此 声明：（i）以 勤 勉的 职 业态 度、专业 审 慎的 研 究方 法，使 用 合法 合 规的 信 息，独 立、客 观地 出 具本 报 告,结 论不受 任何 第三方 的授意 或影响。（ii）本人 不曾因，不因，也将 不会因 本报告 中的具 体推荐 意见或 观点而 直接或 间接收 到任何 形式的 补偿。法律 主体 说明本 报告由 中信建 投证券 股份有 限公司 及/或其附 属机构（以下合 称“中 信建投”）制 作，由 中信建 投证券 股份有 限公司 在中华 人民共 和国（仅为 本报告 目的，不包括 香港、澳门、台湾）提供。中信建 投证券 股份有 限公司 具有中 国证监 会许可 的投资 咨询业 务资格，本报 告署名 分析师 所持中 国证券 业协会 授予的 证券投 资咨询 执业资 格证书 编号已 披露在 报告首 页。在 遵守适 用的法 律法规 情况下，本报 告亦可 能由中 信建投（国际）证券 有限公 司在香 港提供。本报 告作者 所持香 港证监 会牌照 的中央 编号已披 露在报 告首页。一般 性声 明本 报告 由 中信 建 投制 作。发 送 本报 告 不构 成 任何 合 同或 承 诺的 基 础，不 因接 收 者收 到 本报 告 而视 其 为中 信 建投 客 户。本 报告的 信息均 来源于 中信建 投认为 可靠的 公开资 料，但 中信建 投对这 些信息 的准确 性及完 整性不 作任何 保证。本报告 所载观 点、评 估和预测 仅反映 本报告 出具日 该分析 师的判 断，该 等观点、评估 和预测 可能在 不发出 通知的 情况下 有所变 更，亦 有可能 因使用 不同假 设和标 准或者 采用不 同分析 方法而 与中信 建投其 他部门、人员 口头或 书面表 达的意 见不同 或相反。本报 告所引 证券或 其他金 融工具 的过往 业绩不 代表其 未来表 现。报 告中所 含任何 具有预 测性质 的内容 皆基于 相应的 假设条 件，而 任何假 设条件 都可能 随时发 生变化 并影响 实际投 资收益。中信 建投不 承诺、不保证 本报告 所含具 有预测 性质的 内容必 然得以 实现。本 报告内 容的全 部或部 分均不 构成投 资建议。本报 告所包 含的观 点、建 议并未 考虑报 告接收 人在财 务状况、投资 目的、风险偏 好等方 面的具体 情况，报告接 收者应 当独立 评估本 报告所 含信息，基于 自身投 资目标、需求、市场 机会、风险及 其他因 素自主 做出决 策并自 行承担 投资风 险。中 信建投 建议所 有投资 者应就 任何潜 在投资 向其税 务、会 计或法 律顾问 咨询。不论报 告接收 者是否 根据本 报告做 出投资 决策，中信建 投都不 对该等 投资决 策提供 任何形 式的担 保，亦 不以任 何形式 分享投 资收益 或者分 担投资 损失。中信建 投不对 使用本 报告所 产生的 任何直 接或间 接损失 承担责 任。在 法律法 规及监 管规定 允许的 范围内，中信 建投可 能持有 并交易 本报告 中所提 公司的 股份或 其他财 产权益，也可 能在过 去12 个 月、目 前或者将 来为本 报告中 所提公 司提供 或者争 取为其 提供投 资银行、做市 交易、财务顾 问或其 他金融 服务。本报告 内容真 实、准 确、完 整地反 映了署 名分析 师的观 点，分 析师的 薪酬无 论过去、现在 或未来 都不会 直接或 间接与 其所撰 写报告 中的具 体观点 相联系，分析 师亦不 会因撰 写本报 告而获 取不当 利益。本 报告为 中信建 投所有。未经 中信建 投事先 书面许 可，任 何机构 和/或个 人 不得 以任 何形 式 转发、翻版、复制、发布 或 引用 本 报告 全 部或 部 分内 容，亦 不得从 未经中 信建投 书面授 权的任 何机构、个人 或其运 营的媒 体平台 接收、翻版、复制或 引用本 报告全 部或部 分内容。版权 所有，违者必 究。中信建投证券研究发展部 中信建投（国际）北京东 城区朝 内大街2 号 凯恒中心B座12 层电 话：(8610)8513-0588联 系人：李 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