2023 年 11 月 15 日 GLP-1 药物供不应求，带动原料药 CDMO 及上游需求增长 医药生物 行 业 深 度 报 告 推荐(维持)投资要点 分 析师：胡博 新 S1050522120002 行 业 相 对 表 现 表现 1M 3M 12M 医药生物(申万)0.4 4.0-9.0 沪深300-2.2-6.9-7.3 市 场 表 现 资料来源：Wind，华鑫证券研究 相 关 研 究 1、医 药 生 物 行 业 专 题 报 告：划 时代大品种 GLP-1RA，在慢性疾病领域不 断 拓 展，市 场 前 景 广 阔 2023-11-14 2、医 药 生 物 行 业 周 报：医 保 谈 判在即，关注新增量2023-11-13 3、医 药 生 物 行 业 周 报：创 新 环 境持续向好，看好创新药出海及受益产业链2023-11-06 国外 市 场 GLP-1 药物 供不 应求，带来 原料 药需 求缺口 截至 2023 年 11 月 7 日，FDA 药品短缺名单中，Liraglutide 注 射剂、Semaglutide 注 射 剂 仍 处 于 短 缺 状 态 名 单 中。诺 和 诺 德 选 择 自 行 生 产大 部 分 产 品，与 CDMO 合 作 较 少。目 前 诺 和 诺 德 为 解 决 产 能 问 题，2023 年 6 月 12 发布 公告拟投产 23 亿美元扩建 丹麦工厂，但该工厂要到 2029 年才正式 投产 API，因 此 药 品 短 缺 问 题 未 得 到 实 质 性 的 解决。FDA 规 定 当 药 物 出 现 在 短 缺 名 单 时，如 果 符 合 Federal Food,Drug,and Cosmetic Act（FD&C）法案中的某些要求，可以制备该药物的复合版本。过往药房复合药物可占据药品处方量的 1%-3%，而GLP-1 药品短缺问题持续时间不定，且海 外需求持续增长，带 动海外市场对 GLP-1 药物的 API 需求。国 内 药 物 储 备 丰 富，市 场 有 望 快 速 打 开，带 动 原料药 CDMO 及 上游 需 求 Semaglutide 中国市 场 2026 年专利到期，目前处于临床研发阶段的后续药物储备丰富，如：信达生物 IBI362 处于临床 III 期；多 靶点药物赛道，博瑞医药 BGC0228 和众生药业 RAY1225 等公司处于临 床 I-II期阶段。国内获批的减重药物 奥利司他 2018-2020 年销售收入 CAGR为 68.38%，而 GLP-1 药物相对于奥利司他 有着更低的副作用表现和更优的减重效果，GLP-1 药物市场复合增速可能会远超于奥利 司他。国内 GLP-1 药物参与 企业众多，GLP-1 药 物市场有望快速打开，届时对于原料药 CDMO 及 上游需求也会随之增长。投资 建议 国外市场 GLP-1 药物供不应求，持续处于 FDA 药物短缺名单中，带动 API 需求，国内公司健元医药、诺 泰生物 的 Semaglutide 原 料药已获得 DMF 编号并通 过完整性审核；国外 Liraglutide 注射剂成 功扩充儿 童 适 应 症，根 据 和 解 协 议 Liraglutide 仿制药需待 2024 年 6 月上市，届 时 可 带 动 Liraglutide API 需 求，国 内 公 司 健 元 医 药、诺 泰 生物、翰 宇药业、圣 诺生 物 的 Liraglutide 原 料药已获得 DMF 编 号并通过 完 整 性 审 核。国 内 市场 2026 年专利到期 且 后 续 药 物 储 备 丰 富，GLP-1 药 物 市 场 有 望 快 速 打 开，届 时 对 于 原 料 药 CDMO 及 上游 需 求也会随之增长。维持多肽原料药 CDMO 公司及上游行业的推荐评级，推荐关注翰宇药业、药明康德、凯莱英、诺泰生物、圣诺生物、昊帆生物、蓝晓科技。风险 提示-20-15-10-50510(%)医药生物 沪深300行业研究 证券研究报告 证 券研 究报告 请阅读最后一页重要免责声明 2 诚信、专业、稳健、高效 专利挑战风险，海外政策波动风险，生产质量波动性风险，竞争加剧GLP-1 药物降价风险，恶性竞争价格战风 险，集采风险，推 荐公 司 业绩不达预期风险 和 GLP-1 药物销售不及预 期等风险。重 点关 注公司 及盈 利预测 公 司代 码 名称 2023-11-15 股价 EPS PE 投 资评 级 2022 2023E 2024E 2022 2023E 2024E 002821.SZ 凯莱英 148.63 8.92 6.65 5.92 16.59 22.35 25.09 300199.SZ 翰宇药业 15.65 1.44 2.75 10.8 5.7 300487.SZ 蓝晓科技 53.00 1.60 1.52 2.02 43.38 34.85 26.27 301393.SZ 昊帆生物 74.99 1.60 1.47 2.04 50.93 36.85 603259.SH 药明康德 85.56 2.98 3.37 4.07 27.21 25.40 21.02 688076.SH 诺泰生物 42.07 0.61 0.66 0.87 37.88 63.57 48.29 688117.SH 圣诺生物 29.50 0.81 0.61 0.79 27.57 48.35 37.12 资料来源：Wind，华鑫证券研究（注：未评级公司盈利预测取自万得一致预期）ZXEVyRnQoNoPrPpMmRqPoPbRdN6MnPmMtRnOiNqRoPjMnMoQ8OnNyQvPmPmQNZnOmP证 券研 究报告 请阅读最后一页重要免责声明 3 诚信、专业、稳健、高效 正文目录 1、多肽药物合成：化学合成为主，基因重组并重.5 1.1、基因重组法重要性逐步凸显.5 1.2、固相合成逐步成为主流方法.6 2、热门 GLP-1 药物合成方法梳理.9 2.1、诺和诺德半发酵法有效降低生产成本.11 2.2、替尔泊肽-SPPS+LPPS 大幅提升单批次产量和收率.13 3、多肽生产技术壁垒高，药物短缺激发原料药需求.15 3.1、高投入成本，高技术壁垒提高进入门槛.15 3.2、千亿原料药市场空间，短期药物短缺产生原料药缺口.18 4、国内原料药产业链梳理.26 4.1、翰宇药业API 及多肽制剂生产基地通过 FDA 现场核查.27 4.2、药明康德产能扩建提上日程.27 4.3、凯莱英从实验室到GMP 生产全覆盖.28 4.4、诺泰生物从实验室到GMP 生产全覆盖.29 4.5、九洲药业临床前药学研究至商业化生产的一站式服务.30 4.6、圣诺生物专注多肽领域.31 4.7、昂博制药全球肽CDMO 领导者.31 4.8、昊帆生物多肽合成试剂龙头.32 4.9、蓝晓科技全球固相合成载体核心生产企业和主要提供商.33 5、行业评级及投资策略.34 6、重点推荐个股.35 7、风险提示.37 图表目录 图表 1：多肽合成方法.5 图表 2：基因工程重组蛋白技术表达平台.6 图表 3：LPPS 合成一般原理.7 图表 4：SPPS 合成过程.7 图表 5：Boc 法合成过程.8 图表 6：Fmoc 法合成过程.8 图表 7：Fmoc 脱保护机理.9 图表 8：常用树脂载体.9 图表 9：GLP-1 来源.10 图表 10：GLP-1 基本结构.10 图表 11：GLP-1 作用机理.10 图表 12：部分获批多肽药物合成方法.11 证 券研 究报告 请阅读最后一页重要免责声明 4 诚信、专业、稳健、高效 图表 13：Liraglutide 序列和结构.11 图表 14：Semaglutide 结构.12 图表 15：Semaglutide 主链.13 图表 16：Semaglutide 侧链结构分解.13 图表 17：口服Semaglutide 吸收机制.13 图表 18：Tirzepatide 结构.14 图表 19：Tirzepatide 液相合成工艺.15 图表 20：Fmoc 保护氨基酸中常见的杂质.16 图表 21：多肽相关杂质类别及来源.17 图表 22：国内Semaglutide 原料药登记情况.17 图表 23：国内Liraglutide 原料药登记情况.18 图表 24：US8129343B2 专利保护内容.19 图表 25：US8536122B2 专利保护内容.19 图表 26：Semaglutide 和Liraglutide 各国专利到期情况.19 图表 27：2020-2022 年GLP-1 药物处方量季度环比变化.20 图表 28：FDA 药物短缺情况.20 图表 29：2023H1 诺和诺德GLP-1 药物销售情况.21 图表 30：截至2023 年11 月9 日美国Semaglutide 原料药获得DMF 并通过完整性审核名单.21 图表 31：截至2023 年11 月9 日美国Liraglutide 原料药获得DMF 并通过完整性审核名单.22 图表 32：Semaglutide 减重患者年用药量（52 周）.23 图表 33：Semaglutide 糖尿病患者年用药量（52 周）.23 图表 34：TZP 针对减重和糖尿病患者年用药量（52 周）.24 图表 35：专利到期前海外地区 Semaglutide 原料药市场空间计算.24 图表 36：中国地区 Semaglutide 原料药市场空间计算.25 图表 37：Semaglutide 口服制剂患者年用药量.26 图表 38：肽 CDMO 的典型服务范围.26 图表 39：截止2023 年H1 翰宇药业持有GLP-1 相关专利.27 图表 40：合全药业全自动高通量多肽合成仪.28 图表 41：凯莱英全自动高通量多肽合成仪.29 图表 42：诺泰生物多肽合成设备.30 图表 43：九洲药业 CDMO 一站式服务流程.30 图表 44：圣诺生物核心技术.31 图表 45：昂博制药多肽生产工厂.32 图表 46：昊帆生物多肽缩合试剂技术储备.33 图表 47：蓝晓科技多肽固相合成载体.34 图表 48：重点关注公司及盈利预测.37 证 券研 究报告 请阅读最后一页重要免责声明 5 诚信、专业、稳健、高效 1、多 肽 药 物 合 成：化 学 合 成 为 主，基因重组 并重 多 肽药 物应用 广泛。肽是-氨基酸以肽 键连接在一起而形成的化合物，它也是蛋白质水 解 的 中 间 产 物，通 常 由 10-100 个 氨 基 酸 分 子 脱 水 缩 合 而 成 的 化 合 物 叫 多 肽。多 肽 广 泛存 在 于 生 物 体 内，同 时 大 多 具 有 一 定 的 生 理 活 性。目 前 多 肽 主 要 应 用 于 多 肽 功 能 性 食 品、膳 食 补 充 剂、化 妆 品、多 肽 药 物、多 肽 药 物 载 体 等 方 面，全 球 上 市 的 多 肽 药 物 主 要 集 中 在糖尿病、抗肿瘤、免疫调节、心血管疾病等慢性病的治疗。片 段 设 计 与 合 成 步 骤 升 级 有 效 规 避 多 肽 药 物 天 然 缺 陷。与小分子化学药物相比，多肽药 物 具 有 安 全、高 效、高 选 择 性、不 易 在 体 内 蓄 积 的 优 点；但 缺 点 也 十 分 明 显，多 肽 药 物的 化 学 性 质 不 稳 定，容 易 发 生 氧 化 和 水 解、半 衰 期 短、代 谢 速 率 快、细 胞 膜 穿 透 性 差、不能口服等缺点。因此，基于多肽药物的优缺点，对其进行合理设计、高效合成至关重要。多肽合成 是 多 肽 生 产 的 第 一 步，多 肽 通 过 一 个 氨 基 酸 的 羧 基 与 另 一 氨 基 酸 的 氨 基 通过一系 列 缩合反应化学合成，包括加入非天然氨基酸、多肽主链合成、合成后修饰(如酰 胺 化、磷酸化及酰化)等方面。合成多肽主要有三种方式：传统的生物合成法、化学合成法及 基 因重组法，在合成工艺的选择时应结合目标肽链的长短和氨基酸特性综合考虑。图表1：多肽 合成 方法 资料来源：多肽药物制备工艺研究进展，华鑫证券研究 1.1、基 因 重 组法 重要 性 逐 步凸 显 基因工程法提供了 合 成 蛋 白 类 原 料 的 新 可 能 性。传 统 发 酵 和 生 物 提 取 主 要 是 对 动 植 物组织进行初步的 物理/化学处理，而后通过酶解或其他降解技术降解蛋白质，最后用溶剂进行 提 取，但 由 于 动 植 物 体 内 多 肽 含 量 较 低，同 时 提 取 纯 度 均 一 性 较 差，限 制 了 这 种 方 法 的应用。随 着 微 生 物 工 程 技 术 的 发 展，通 过 发 酵 工 程 和 基 因 工 程 相 结 合 的 方 法 合 成 肽 是 近 些年来研究的热点，主要应用 基因重组、酶催化等生物学方法：基因工程法：利用DNA 重组技术，通过控制DNA 模板来合成多 肽。具体步骤如下:证 券研 究报告 请阅读最后一页重要免责声明 6 诚信、专业、稳健、高效（1）从供体中分离出编码蛋白的 DNA 片段;（2）将 DNA 分子插 入到表达载体上;（3）将载体转染到宿主体内;（4）培养宿主组织，进行基因的扩增、mRNA 合成和多肽合成;（5）纯化重组多肽。基 因 工 程 法 适 用 于 长 肽 的 制 备，具 有 表 达 定 向 性 强、安 全 性 高、成本低 等 优 点。同时也有开发周期长、分离困难、产率低以及不易进行规模化生产等 缺陷。酶解法主要应用于食品、化妆品、饲料等行业。传统 发 酵 法 适 用 于 获 取 特 定 多 肽，应 用 范 围 较 窄；基 因 工 程 法 一般用于制备氨基酸 数量较多的长肽和具备一定空间构象的多肽。图表2：基因 工程 重组蛋 白技 术表达 平台 资料来源：暨源生物官网，华鑫证券研究 1.2、固 相 合 成逐 步成 为 主 流方 法 化学合成是按照已知的肽序列顺序依次添加氨基酸合成多肽的方法。化学合成自 20 世纪 50 年代以来该方 法得到大规模的发展和应用，现已成为最成熟的多肽制备手段，既可以合 成 自 然 界 已 存 在 的 多 肽，也 可 以 合 成 自 然 界 不 存 在 的 人 工 设 计 的 多 肽。根据 反 应 载 体 的不同，多肽原料药的合成工艺 分为液相合成和固相合成法：液 相 合 成 适 用 于 短 肽。液相合成（Liquid-phase peptide synthesis，LPPS）是多肽合 成 发 展 早 期 主 要 使 用 的 方 法，基 本 步 骤 是 对 需 要 合 成 的 氨 基 酸 进 行 基 团 封 闭，活 化 参 加反应的氨基端和羧基端将各种试剂混合在液相中进行反应最后分离纯化合成产物。LPPS 应用化学试剂较少，但 每 一 步 都 需 要 纯 化，反 应 程 度 不 易 控 制，反 应 后 产 物 较 难分离，合成效率较低，因此限制了 LPPS 使 用的范围，往往只用于短肽的合成（10 个氨基酸），合成肽越长LPPS 法的产量和纯度会 反向下降。固 相 合 成 收 率 相对较高。固 相 合 成 法（Solid-phase peptide synthesis，SPPS)由诺证 券研 究报告 请阅读最后一页重要免责声明 7 诚信、专业、稳健、高效 贝尔奖获得者 R.Bruce Merrifield 在 20 世纪 60 年代初开发。SPPS 是指连接在固 相载体(如树脂)上 的 活 性 基 团 与 溶 解 在 有 机 溶 剂 中 的 反 应 物 之 间 发 生 的 化 学 反 应，构 建 化 合 物 的过程，一般涉及三项技术路径：(1)脱保护；(2)激活引入的氨基酸；(3)偶联氨基酸 与 活 化 的树脂载体得到肽树脂。以上技术路径不断重 复直至合成 受 保 护 的 肽。SPPS 全程在反应器内进行，固相反应 的处 理 可 通 过 快 速 的 抽 滤、洗 涤，中 间 不 用 转 移，不 会 造 成 交 叉 污 染；中 间 产 物 一 直 挂 载 在载 体 上，不 进 行 纯 化，可 避 免 中 间 体 分 离 纯 化 造 成 大 量 的 损 失，因 此 逐 步 成 为 了 主 流 合 成方法。合成 过 程 中 单 个 氨 基 酸 在 合 成 前 均需 与 保 护 基 团 反 应，在 偶 联 后 需要 除 去 特 定 的 保 护基 团（脱 保 护），以 确保 下 一 个 传 入 的 氨 基 酸 结 合 以 正 确 的 方 向 生 长。常 用 的 保 护 基 包 括Boc 保护基和Fmoc 保 护基，根据保护基团的不同SPPS 可分为Boc 法和Fmoc 法。图表3：LPPS 合成 一 般原 理 图表4：SPPS 合成过 程 资料来源：多肽药物制备工艺研究进展，华鑫证券研究 资料来源：Kilogram-Scale GMP Manufacture of Tirzepatide Using a Hybrid SPPS/LPPS Approach with Continuous Manufacturing，华鑫证券研究 Fmoc 固相 法填 补 Boc 法不 足，成 为主 流方 法。肽的合成过程，是由 C 端到 N 端，Boc保护法将一个 Boc-氨 基酸衍生物共价交联到树脂上，用 TFA 脱除 Boc，用三乙胺中 和游离的氨基末端，然后通过 Dcc 活化、偶联下 一个氨基酸，最终使用强酸脱保护。Boc 保护法的不足之处在于反复使用强酸脱保护来 进行下一步偶联，如 HF 或 HBr/HOAc 或 TFMSA(三氟甲磺酸)裂解切除树脂，肽链容易受到酸类影 响而从树脂上切除，如当每次用 50%TFA 脱 Boc基时，约 1.4%的肽 会从树脂上脱落。而 且 在 酸 性 条 件 下 氨 基 酸 侧 链 易 发 生 副 反应，Boc 保护法不适合大规模工业合成（10kg），Boc 保护的不足促使Fmoc 保护法应运而生。9-芴 基 甲 氧 基 羰 基 保 护 基 法（9-fluorenylmethyloxycarbonyl,Fmoc），通常用 于 通过 氨 基 甲 酸 酯 形 成 来 保 护 胺 基，该 保 护 基 对 酸 性 条 件，氧 化 条 件 比 较 稳 定，在 温 和 的 碱 性条件下会发生脱保护。因此 Fmoc 法与 Boc 法相比的不同在于氨基保护基采用碱性可脱除的Fmoc 基，侧 链 保 护 基 采 用 TFA 可 脱 除 的 叔 丁 基。最 终 脱 保 护 阶 段 也 避 免 了 强 酸 处 理，用证 券研 究报告 请阅读最后一页重要免责声明 8 诚信、专业、稳健、高效 TFA 或TMSBr 即可完 成。图表5：Boc 法 合成过程 图表6：Fmoc 法合成 过程 资料来源：胸 腺 五 肽 的 固 相 合 成 及 免 疫 学 初 步 研 究，华鑫证券研究 资 料 来 源：胸 腺 五 肽 的 固 相 合 成 及 免 疫 学 初 步 研 究，华 鑫 证券研究 Fmoc 法 合成过 程涉 及载 体、氨基酸、缩 合剂 的共 同参与。简单 理解 Fmoc 固相法的合成过程即将所要合成肽链 C 末 端 的 氨 基 酸 的羧 基 以 共 价 键 连 接 到 不 溶 性 的 固 相 载 体 上，然 后脱 去 氨 基 酸 的 氨 基 保 护 基，并 同 羧 基 活 化 的 下 一 个 氨 基 被 保 护 的 组 分 进 行 接 肽 反 应，如 此反复，直到目标肽段的全合成，再将肽段从载体上切割下来。因此Fmoc 法要满足：将多肽末端键合到 固相载体上，以使肽链延长；在 SPPS 中，载体树脂的 选 择 尤 为关键，树脂载体的选择不但影响到 SPPS 的第一步中 AA 连接到树脂的连 接效率，还直接影响到最终合成目标多肽的 收率；对暂不参与形成化学键的基团加以保护，反应完成后再脱除保护基；树 脂 载 体 上 的 反 应 基 团 由 于 空 间 位 阻 活 性 太 差，因 此 对 参 与 形 成 酰 胺 键 的 羧 基 必 须提前进行活化，避免过多的副反应的发生；在 接 肽 反 应 之 前 要 对 树 脂 上 的 氨 基 保 护 基 进 行 脱 保 护，将 树 脂 中 的 保 护 基 脱 去，暴露氨基，一般常用DMF 溶液。裂解完成后，通过过滤去除用过的树脂载体；多肽的合成方向是由羧基 氨基，先将已连接上的第一个 AA 脱保护，然 后加入下一个 AA 及缩合 剂 进行 缩合，再脱保护。重复脱保护 缩合 脱保护，直 到所有 AA 连接 完毕；用适合的试剂，将 目标 肽 从 载 体 上 切 割 下 来，得 到 粗 肽 产 品，通 过 离 子 色 谱 法（IEC）/反相高效液相色谱法（RP-HPLC）等方法进 一步 纯化粗肽。证 券研 究报告 请阅读最后一页重要免责声明 9 诚信、专业、稳健、高效 图表7：Fmoc 脱保护 机理 资料来源：Fmoc 基保護，华鑫证券研究 图表8：常用 树脂 载体 资料来源：Principles of Peptide Synthesis，华鑫证券研究 2、热门GLP-1 药 物 合 成 方法 梳 理 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠促胰素的一种，它由胰高血糖素原酶切所得。胰高血糖 素 原 是 一 种 由 160 个 氨 基 酸 组 成 的 肽 类 激 素，存 在 于 肠 L 细 胞 或 大 脑 中，被 前 蛋 白 转化酶 1（PC1）切割后，裂解为 78-107 和 78-108 两种不同存在 形式的 GLP-1。第 1 种形式是 30 个氨基酸组成 的 GLP-1 的酰胺化形 式，即 GLP-1（7-36）酰胺；第 2 种形式 是甘氨酸延伸成的 31 肽形式，即 GLP-1（7-37）的，人体中大部分有效 GLP-1 以 GLP-1（7-36）酰胺的形式存在。证 券研 究报告 请阅读最后一页重要免责声明 10 诚信、专业、稳健、高效 图表9：GLP-1 来源 图表10：GLP-1 基 本结构 资料来源：胰 高 血 糖 素 样 肽-1(GLP-1)类 似 物 研 究 进 展，华鑫证券研究 资料来源：胰 高 血 糖 素 样 肽-1(GLP-1)类似物研究进展，华鑫证券研究 图表11：GLP-1 作 用机理 资料来源：胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物研究进展，华鑫证券研究 GLP-1 中的 His7、Gly10、Phe12、Thr13、Asp15、Phe28 和 Ile29 是影响 GLP-1 与GLP-1 受体（GLP-1R）结合主要的氨基酸位点，而 His7,Gly10,Asp15 和 Phe28 是激 活 GLP-1R 主要的氨基酸位点。GLP-1 发挥降糖作 用，在通常情况下，人体中的 GLP-1 会在 用餐后受 葡 萄 糖 的 刺 激 而 分 泌，但 很 快 又 会 被 血 浆 酶 二 肽 基 肽 酶 IV（DPP-IV)降 解，被 切 割 成GLP-1（9-36）酰胺而 迅速失效。部分 GLP-1 会经肾脏排出体外，致天然 GLP-1 在体 内的半衰期通常只有 2-3min。因此，开发半衰期较长的 GLP-1 类似物 以延长其生物学效应，成为最有效的解决途径。通过寻找 GLP-1 的动 物源性类似物，找到了蜥蜴毒素中的 GLP-1 类似物，艾塞那肽应运而生 与哺乳动物 GLP-1 具有 53%的序列相似 性。但由于非同源问题，人体会对其产生特异抗体，因此开始寻找改造人源 GLP-1 的最佳方 案，Semaglutide 便 是基于这一思路研制出来的产品，实现了与人GLP-1 有94%的序列同源性。目前获批 GLP-1 长效类似物多采用传统的 化学合成方法，基 因 重 组 技 术 或 生 物 合 成 与化学合成结合方法实现量产。在生产含有非天然氨基酸或其他修饰结构的 GLP-1 类似 物 时，可 以 根 据 获 得 中 间 体 多 肽 主 链(有 效 活 性 成 分)的 方 法 进 行 分 类，将 生 产 技 术 分 为 全 合 成 技术和半合成技术。全合成技术是通过化学合成方法得 到中间体多肽主链，再将得到的多肽主 链 为 原 料，进 一 步 化 学 修 饰 多 肽 主 链。而 半 合 成 技 术 则 是 采 用 因 重 组 方 法 得 到 中 间 体 多证 券研 究报告 请阅读最后一页重要免责声明 11 诚信、专业、稳健、高效 肽 主 链。多 肽 的 化 学 合 成 方 法 主 要 运 用 固 相 合 成 法，并 结 合 液 相 合 成 连 接 较 短 的 多 肽 链，提高目标多肽的收率。图表12：部分 获批 多肽 药物 合成方 法 氨 基酸及 侧链数 量 合 成方法 替尔泊肽 39+侧链 SPPS+LPPS Semaglutide 37+侧链 半发酵 利西拉肽 44 SPPS 利拉鲁肽 37 半发酵 地加瑞克 10 LPPS 艾塞那肽 39 SPPS 恩夫韦肽 36 SPPS/LPPS 资料来源：Kilogram-Scale GMP Manufacture of Tirzepatide Using a Hybrid SPPS/LPPS Approach with Continuous Manufacturing，华鑫证券研究 2.1、诺和诺德 半 发酵 法 有 效降 低生 产 成 本 Liraglutide 升级一天 注射 一次。Liraglutide 是丹麦诺和诺德 公司研制出的一种治疗II 型 糖 尿 病 的 药 物，酰 化 人 胰 高 血 糖 素 样 肽-1（GLP-1）受 体 激 动 剂，与 人 内 源 性 GLP-1（7-37）有 97 的氨 基酸序列同源性，保留了 GLP-1 的全部生 物活性，具有 GLP-1 受体激动作用。通过在酿酒 酵母 中 表 达，其 分 子 结 构 与 天 然 GLP-1 分子 仅 有 一 个 氨 基 酸 的 差 异，即第 34 位赖氨酸被精 氨酸取代，另外在 26 位赖氨酸上增加一个谷氨酸介导的 16 碳棕 榈酰脂肪酸侧链，这 个 侧链 可 以 使 其体 内 的 代谢 过 程 与 GLP-1 不 同，其 与 血 浆白 蛋 白 结合 后 形成可逆的药物-白蛋白 复合体，复合 体不易 被 DPP-4 的降 解，还 可以缓慢释放 Liraglutide使分布时间延长，克服了天然 GLP-1 易降解的缺点，使半衰期延长到 13 个 小 时，可 以 一天注射一次。图表13：Liraglutide 序 列和 结构 资料来源：7.12-GLP-1 Receptor Agonists for the Treatment of Diabetes and Obesity，华鑫证 券 研究 证 券研 究报告 请阅读最后一页重要免责声明 12 诚信、专业、稳健、高效 Semaglutide 半衰 期延 长 至 约 7 天。Semaglutide 在 Liraglutide 结构基础上，利用脂肪 酸 链 修 饰 技 术 进 一 步 优 化 而 来，不 仅 减 缓 了 皮 下 注 射 部 位 的 吸 收，且 使 体 内 吸 收 与 分 布时间延长。Semaglutide 通过 第 26 位赖氨 酸连接一个由 2 个 8-氨基-3,6 乙酸（ADO）、一个谷氨酸结构和一个 C18 脂肪二酸三部分 组成的侧链，介导和促进 Semaglutide 与 白蛋白的强结合，降低肾清除率。此外，Semaglutide 在第 8 位进行 了修饰 将丙氨酸（Ala）取代为-氨基异丁酸，以抵抗二肽基肽酶 4（DPP-4）的 酶解作用。通过对脂肪酸侧链 的进一步修饰，完善其氨基酸侧链的结构和长度，34 位替代为精氨酸，防止脂肪酸错误位置结合，延 缓 了 其 在 肾 脏 的 清 除，从 而 延 长 半 衰 期、提 高 稳 定 性 和 GLP-1R 亲 和 力 的 特 性，Semaglutide 的半衰 期达到 了约 165h，每 周注射一次。分子量为 4113.58g/mol，化 学式为C187H291N45O59。图表14：Semaglutide 结构 资料来源：Efficacy and safety of once-weekly semaglutide vs exenatide ER after 56 weeks in subjects with type 2 diabetes(SUSTAIN 3)，华鑫证券研究 半 发 酵 法 实 现 低 成 本 生 产。半发酵法合成 Semaglutide 是 一 种结 构 庞 大 的 化 合 物，根据逆合成分析，可以初步分为主链和侧链两个部分，其中主链主要是由 31 个氨基 酸或其衍生 物 连 接 而 成，而 侧 链 主 要 是 由 一 些 疏 水 长 链 连 接 而 成。Semaglutide 分 子 较 大，无 法 用LPPS 途 径 获 得，诺 和诺 德 公 司 合 成 应 用 大 肠 杆 菌 表 达 系 统 表 达 质 粒，BHK 细胞扩大培养，利用酿酒酵母以胞外分泌方式表达 Semaglutide 前体分子 Arg34GLP-1(7-37)，后通 过化学合成法在 Lys26 连接 脂肪酸侧链后切除多余氨基酸，获得 Semaglutide，实现较低成 本获得Semaglutide。证 券研 究报告 请阅读最后一页重要免责声明 13 诚信、专业、稳健、高效 图表15：Semaglutide 主链 图表16：Semaglutide 侧链 结构 分解 资料来源：比伐卢定和 Semaglutide 的合成 研究，华鑫证券研究 资料来源：比 伐 卢 定 和 Semaglutide 的 合 成 研 究，华鑫证券研究 Semaglutide 搭配 SNAC 成功 升级至 口服 剂型。对于许多 糖尿病 和肥胖 患者，尤其患有“恐 针 症”的 自 我 注 射 部 分 患 者，注 射 恐 惧 可 能 成 为 药 品 渗 透 率 提 升 的 严 重 障 碍。因此诺和诺德公司进一步研发了 Semaglutide 口 服制剂，Semaglutide 和递送剂 N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠（SNAC）结合。SNAC 会在 5-15min 增加胃 内片剂周围环境的 pH 值,从而保护 Semaglutide 不 被 胃 蛋 白 酶 降 解，并 通 过 跨 细 胞 途 径 以 浓 度 依 赖 的 方 式 促 进Semaglutide 通过胃 上皮细胞来增强吸收。进入血液之后，SNAC 易与 Semaglutide 解离，不影响Semaglutide 药效。图表17：口服Semaglutide 吸收 机制 资料来源：A Review on Semaglutide:An Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist in Management of Type 2 Diabetes Mellitus，华鑫证券研究 2.2、替尔泊肽-SPPS+LPPS 大 幅提 升 单 批次 产量 和 收 率 礼来的替尔泊肽（Tirzepatide，TZP)，是 首 个 葡 萄 糖 依 赖 性 促 胰 岛 素 多 肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GIP/GLP-1 受体激动剂），由 39 个氨基酸组 成，其中 2、13 两个位置 含有非编码氨基酸氨基异丁酸(Aib)，C 端酰胺以及 通过连接子共价连接在位于 20 位 的 赖氨酸残基处的 C20 脂肪酸二酸，所 以该药 物与血浆中的 白蛋白 高度结合，证 券研 究报告 请阅读最后一页重要免责声明 14 诚信、专业、稳健、高效 从而延长其半衰期至116.7 小时。分子式:C225H348N48O68，分子 量4813.45g/mol。替尔 泊肽既能激活 GLP-1R 并抑 制 GIPR，又能激活 GIPR 并抑制 GLP-1R，这 种双重活性的特点使得替尔泊肽在治疗糖尿病等代谢性疾病方面具有潜在的应用价值。图表18：Tirzepatide 结构 资 料 来 源：Tirzepatide,a New Era of Dual-Targeted Treatment for Diabetes and Obesity:A Mini-Review，华鑫证券研究 SPPS+LPPS 结合，实现 公斤 级生产 TZP。SPPS 在生产较大肽（30 个氨基酸）时，会 产生 工 艺 产 量 低 和 纯 度 低 的 问 题，并 且 由 于 需 要 无 差 错 地 执 行 大 量 连 续 单 元 操 作，因 此 存 在巨大的制造风险，对于30 个氨基酸的多 肽合成 失败率约为 20%。因此 礼来的 TZP 量 产过程采用 了 SPPS+LPPS 偶联 策 略 组 装 分 子，纳 滤 纯 化 中 间 溶 液 以 及 连 续 制 造 技 术 实 现 公 斤 级 别生产 TZP。这种方法 先通过 SPPS 生产高纯 度的 4 个较短肽片段，后将受保护的肽通过 LPPS偶联，有效避免了SPPS 合成较长多肽的生 产风险和纯度问题。证 券研 究报告 请阅读最后一页重要免责声明 15 诚信、专业、稳健、高效 图表19：Tirzepatide 液相 合成工 艺 资料来源：Kilogram-Scale GMP Manufacture of Tirzepatide Using a Hybrid SPPS/LPPS Approach with Continuous Manufacturing，华鑫证券研究 3、多 肽 生 产 技 术 壁 垒 高，药 物 短 缺 激 发 原料药需求 3.1、高 投 入 成本，高 技 术 壁垒 提高 进 入 门槛 杂质分离壁垒高。在 多 肽 合 成 过 程 中 还 会 产 生 一 些 与 目 标 肽 链 结 构 类 似 的 杂 质，如 缺失 肽、插 入 肽、错 结 肽 和 差 向 肽 等，诸 如 此 类 杂 质 的 产 生 和 蓄 积 会 增 加 多 肽 成 品 提 纯 的 难度。且 合 成 过 程 中 伴 随 化 学 反 应 而 发 生 杂 质 传 递 和 转 化，继 而 增 加 多 肽 药 物 的 提 纯 难度，以 Fmoc 保 护 氨 基 酸 为 例，常 见 的 杂 质 包 括 保 护 不 完 全 氨 基 酸、手 性 异 构 体、同 分 异 构 体、二肽衍生物、-丙氨酸杂质等。证 券研 究报告 请阅读最后一页重要免责声明 16 诚信、专业、稳健、高效 图表20：Fmoc 保 护氨基 酸中 常见的 杂质 杂质 描述 保护不完全氨基酸 游离氨基酸（未保护）或部分保护的氨基酸 手性异构体 含有手性中心的氨基酸可能存在，如 D-氨基酸中存在 L-氨基酸 二肽衍生物 如 Fmoc-Leu-OH 中存在 Fmoc-Leu-Leu-OH-丙氨酸（Ala）杂质 在使用 9-芴甲基 N-琥 珀 酰 亚 胺 碳 酸 酯（Fmoc-OSu）时，可 能 产 生 Fmoc-Ala-OH 和 Fmoc-Ala-AA-OH 同分异构体 如亮氨酸（Leu）中 存 在 异 亮 氨 酸（Ile）片 段 缩 合 合 成 法 中，采 用 肽段作为起始物料，应提供肽 资料来源：化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行），华鑫证券研究 天 然 氨 基 酸 中 除 甘 氨 酸，其 余 氨 基 酸 均 具 有 手 性 中 心，多 肽 合 成 过 程 中 会 导 致 氨 基 酸的消旋。GLP-1 药物 多由 30+氨基酸组成，涉及较多多肽差向 异构体的产生，尤其是单个位点 氨 基 酸 异 构 化 较 难 改 变 多 肽 分 子 的 手性特征，色 谱 行 为 多 与 主 成 分 非 常 接 近，鉴 定 和 分离难度大。Semaglutide 在生产和存放过程 中，还易产生包括 D-His 消旋杂质、Des-Aib 缺损杂质、Plus-Gly 杂质 等 杂质，很 多 多 肽 非 对 映 异 构 体 杂 质 的 色 谱 学 特 征 与 目 标 多 肽 非