敬请参阅最后一页特别声明 1 慢性乙肝治愈赛道是我们团队持续看好并推荐的赛道之 一，慢乙 肝 临床 治愈 从早 期探 索 到国 际认 可再 到快 速 深 入 发展，目前已进入新的阶段。随着 2022 年版慢性乙型肝炎防治指南 等官方指南 的发布，慢乙肝临床治愈正向着扩大抗病毒治疗人群、拓展临床治愈人群的新阶段发展。我们 特为 广 大投 资者 梳理 了现 阶 段慢 性乙 肝肝 炎治 疗 药 物 格局，并按照药物类型汇总了 慢乙肝治愈领域在研药物最新临床试验进展，并整理了相应药物的治疗方案及治愈率。我国 乙 肝 患者 众 多 且 诊 疗率 低，未 竟 临 床需 求+政 策 推动 有 望持 续 催化 市 场增 长。根 据 慢 性 乙型 肝炎 防治 指南(2022 年版)，慢性乙肝呈世界性流行，2016 年我国一般人群 HBsAg 流行率为 6.1%，慢性 HBV 感染者为8600 万例。根据 WHO 提出的“2030 年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标，届时慢性乙型肝炎诊断率 应达到 90%、治疗率达到 80%，而到 2022 年 我国 慢性乙型肝炎的诊断率及治疗率 仅分别为 22%和 15%。2023 年 11 月 国家卫生健康委医院管理研究所等单位在全国启动“乙肝临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目”，计划到 2025 年，在全 国 建 设 超过百家乙肝临床治愈门诊，实现乙肝诊 疗、临床治愈网络广覆盖，未竟临床需求+政策推动有望持续催化市场增长。真 实 世 界循 证医 学证 据不 断完 善，NAs+长效干扰素 慢 乙临 床治 愈率 可达30%以上。干扰素最早于20 世纪80 年代 被FDA 获批用于治疗 病毒性肝炎，研究发现其在调节宿主免疫方面发挥重要作用，长效干扰素+利巴 韦林 一度 是 治 疗 丙肝的推荐治疗方案，但在乙肝适应症的使用相对有限。近年来多项研究证实核苷经治人群、非活动性 HBsAg 携带状态人群、儿童慢乙肝、孕妇产后采用基于聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）治疗的临床治愈率均可达 30%以上 甚 至 更高，较单药治疗 的临床治愈率有较大提升，其中 珠峰项目 4 年阶段性数据显示 NAs（核苷（酸）类似物）经治的慢乙肝患者经基于 PEG-IFN 治疗 48 周的 HBsAg 清除率达 33.2%，较以往单药治疗方案有显著提升。2022 年指 南新 增 推荐意见，推荐在一些符合条件的患者中，结合患者意愿可考虑加用 PEG-IFN治疗，以追求临床治愈。创 新 疗 法探 索道 阻且 长，乙肝 治疗 药物 格局 短期 难以 颠覆。乙肝治愈的主要障碍包括 cccDNA、HBV DNA 整合、高病毒负荷以及宿主免疫反应受损 等。目前多款在研 创新药物展现出较好的应用前景，其中 GSK 研发的 ASO（反义寡核苷酸）药物 bepirovirsen 目前已经进入临床 3 期，根据 2 期临床试验结果，24 周单药治疗结束后表面抗原清除 率 为2829%，但停药后复发概率较高，加用长效干扰素可降低 患者停药后 复发概率。整体 上 看，现有 慢 乙肝 治 疗 领 域 创新药物单药治疗效果仍未较现有长效干扰素+NAs 药物方案显现出相应优势，多数药物仍处于早期临床阶 段，此外 创新药物和长效干扰素及 NAs 多药联用方案为现阶段临床试验方案中的 重要 趋势。慢性乙肝治愈赛道潜在市场空间广阔，相关政策落地将 加速乙肝临 床治愈门 诊 建设，进 一步 催化 市场 增长。近 年 来真实世界的 循证医学证据不断积累，基于长效干扰素治疗的临床治愈率可达 30%以上，为现阶段 可及的治愈最高的治疗方案。目前乙型肝炎领域多款在研创新药物展现出较好的应用前景，但治愈率仍未较现有长效干扰素+NAs 药物方案显现出相应优势。此外创新药物单药治疗往往存在复发率高的局限性，创新药物和长效干扰素及 NAs 多药 联 用 方案为现阶段临床试验方案中的重要趋势，多 个药 物临 床 试验 结果 证 实加 用或 联用 长效 干 扰素 可降 低患 者停 药 后 复 发率。整体看乙肝治疗药物格局短期难以颠覆，长效干扰素 及 NAs 仍将是未来慢乙肝治疗重要药物，持 续推 荐 慢 乙 肝治愈赛道 中布局长效干扰素及相关创新药物的企业。重 点 公 司：特宝生物、中国生物制药、凯因科技、腾盛博药、歌礼制药。产品销售不及预期风险，临床试验进度不及预期风险，行业 政策 变 化风 险，市场 竞争 加 剧风 险，创新 药物 对 现 有 疗法的取代风险。行业专题研究报告 敬请参阅最后一页特别声明 2 内容目录 乙肝诊疗率提升有望带来市场增量，功能性治愈为当前治疗理想终点.4 我国慢性乙型肝炎患者超 2000 万，相关政策有望推动诊疗率不断提升.4 乙肝病毒难以彻底清除，功能性治愈为当前治疗理想终点.5 单药治疗难以实现功能性治愈，NAs+长效干扰素为当前最有前景治疗策略.7 NAs:口服直接抗病毒药物，可有效抑制病毒复制.7 长效干扰素：具有免疫调节和抗病毒双重作用，曾为丙肝治愈里程碑药物.8 长效干扰素+NAs：现阶段获批的治愈率最高的乙肝治疗方案.10 创新疗法探索道阻且长，乙肝治愈用药短期格局难以颠覆.13 小核酸：初露 峥嵘，引领乙肝功能性治愈新药研发.13 衣壳组装调节剂（CAMS）：可 高效 实现 HBV RNA 和 DNA 的清除，临床地位尚不明确.17 治疗性疫苗：可有效激活宿主免疫反应，但对病毒的抑制效果尚待进一步验证.17 免疫检查点抑制剂：小核酸药物潜在的良好合作伙伴.19 其他处于 临床阶段的乙肝疗法.20 推荐标的：关注布局长效干扰素及创新疗法的公司.21 特宝生物：长效干扰素进入国内独占期，有望驱动业绩加速增长.21 中国生物制药：深耕肝病领域多年，创新管线有望逐步兑现.22 凯因科技：公司进入临床数据读出阶段，有望共享慢乙功能性治愈蓝海市场.23 GSK:bepirovirsen 引领乙肝创新药物研发.23 Arbutus biopharma：LNP 载体领域积累深厚，现阶段专注于 HBV 新药研发.24 腾盛博药：内部研发+外部 BD 相结合，中美两地运营的生物制药企业.25 歌礼制药：用于慢乙肝治疗的 PD-L1 单抗研发进度处于全球第一梯队.25 投资建议.25 风险提示.25 图表目录 图表 1：诊疗率提升有望带动抗病毒治疗人群持续扩大.4 图表 2：近年来针对乙型肝炎防治相关政策及临床指南.5 图表 3：cccDNA 高度稳定、难以清除，为彻底清除乙肝病毒最大障碍.6 图表 4：功能性治愈与完全治愈的区别.6 图表 5：近三版官方指南中追求乙肝患者临床治愈的治疗目标不变.7 图表 6：慢性乙肝一线 NAs 临床数据比较.7 图表 7：专利已到期的一线 NAs 仿制药价格较低.8 图表 8：干 扰素/长效干扰素对 HBV 抑制作用的主要信号通路.9 图表 9：长效干扰素曾长年为丙肝治愈基石药物.9 图表 10：长效干扰素+利巴韦林曾是丙肝治愈最优治疗手段.10 图表 11：派罗欣上市后全球销售额（亿瑞士法郎）及增长率（%，固定汇率）.10 图表 12：“优势人群”慢乙 肝治 愈率 达 33.2%.11 图表 13：基线 HBsAg 水平为重要早期预测指标.11 0YAZuNrMnOqRpRsRnQrOqRaQ8Q8OmOqQnPrNjMnNnPfQpNuN9PoOwOwMrMrNxNmNrN行业专题研究报告 敬请参阅最后一页特别声明 3 图表 14：非活动期患者经聚乙二醇干扰素-治疗后 HBsAg 清除 率最 高可 超 过 90%.11 图表 15：复发后基于长效干扰素再治疗治愈率超过 85%.12 图表 16：部分基于长效干扰素的慢乙肝治愈研究项目.12 图表 17：HBV 生命周期及成药靶点.13 图表 18：HBV 成药靶点及对应药物类型.13 图表 19：全球部分在研小核酸药物进度.13 图表 20：ASO 介导的基因调控机制.14 图表 21：siRNA 介导的基因调控机制.14 图表 22：使用 bepirovirsen 期间 患者 的 HBsAg 水平较安慰剂组快速下降.15 图表 23：bepirovirsen 治疗结束后实现 HBsAg 清除的患者比例逐步降低（复发）.15 图表 24：加用长效干扰素降低了 bepirovirsen 停药后的患者复发率.16 图表 25：联用长效干扰素可更显著降低患者 HBsAg 水平.16 图表 26：联用长效干扰素组在治疗结束后 12 周疗效维持.16 图表 27：部分代表性小核酸单药疗法临床数据梳理.17 图表 28：部分在研衣壳组装调节剂进度.17 图表 29：部分在研治疗性疫苗临床进度.18 图表 30：随访结果显示 NASVAC 治疗 后 第 4 年患者表面抗原清除率 为 12.7%.18 图表 31：BRII-179 与小干扰 RNA 及长效干扰素联用实现表面抗原清除效果有限.19 图表 32：部分在研免疫检查点抑制剂临床进度.19 图表 33：ASC22 作用原理.20 图表 34：ASC22 治疗 24 周实现 21.1%HBsAg 清除率.20 图表 35：IMC-l109V 早期数据.20 图表 36：REP401 治疗方案为包括长效干扰素的三联疗法.21 图表 37：治疗结束后 48 周 HBsAg 清除 率 达 50%.21 图表 38：碱基编辑为乙肝完全治愈带来希望.21 图表 39：特宝生物派格宾样本医院销售额（亿元）及销售占比逐步提升.22 图表 40：凯因科技在研管线中有多个项目布局乙肝领域.23 图表 41：GSK 在研乙肝管线.24 图表 42：Vir Biotechnology 在研乙肝管线.24 图表 43：Arbutus 在研乙肝管线.25 行业专题研究报告 敬请参阅最后一页特别声明 4 我 国 慢 性乙 型肝 炎患 者超2000 万，相关 政策 有望 推动 诊疗 率不 断提 升 乙肝是一种由乙型肝炎病毒（HBV）诱发 的传染 性肝炎，可通过母婴、性接触、体液等 途径传播。根据慢性乙型肝炎基层诊疗指南，慢性乙型 肝炎病毒 感染指乙型 肝炎 表 面 抗 原（HBsAg）和/或 HBV DNA）阳性 6 个月以上，慢性乙型肝炎（CHB）指由 HBV 持续感染 6个月以上引起的慢性肝脏炎症性疾病。根据慢性乙型肝炎防治指南(2022 年版)，HBV 感染呈世界性流行，2019 年全球一般人群HBsAg 流行率为3.8%，约有150 万例新发HBV 干扰者，2.96 亿例慢性感染者，82 万例死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化或HCC 等相关疾病。2014 年中国CDC 调查 结果 显示，我国129 岁人群的HBsAg 阳性率为2.94%，5 岁以下儿童为0.32%。据估计，目前我国 全人群HBsAg 流行率为5%6%，慢性HBV 感染者约7000 万例，其中CHB 患者2000 万3 000万例。HBV 相关疾病所致的医疗负担 沉重，但大多数HBV 感染者对自身感染状况知晓率仍较低，据估计 2022 年我国慢性乙型肝炎的诊断率和治疗率仅分别为 22%和 15%，导致部分患者就医时已经进展到疾病晚期。图表1：诊 疗 率 提升 有望 带动 抗病 毒治 疗人 群持 续扩 大 来源：腾盛博药招股书，frost sullivan，国金证券研究所 相关政策 及指 南更 新有望 共同 推 动我 国乙 肝诊 疗率 持续 上升。WHO 为乙肝治疗设定的目标是 2030 年诊断率和治疗率分别应达到 90%和 80%，目前我国 距离目标仍有较大差距。近年来，政府部门出台一系列相关政策推动病毒性肝 炎的预防、筛查及治 疗工 作。根 据中国病毒性肝炎防治规划（2017 2020 年），到 2020 年我国整体实现：儿童甲型 肝炎、乙型肝炎疫苗全程接种率继续保持在 95%以上，新 生儿 乙型 肝炎 疫苗 首针 及 时 接 种率继续保持在90%以上，5 岁以下儿童乙型肝炎病毒表面抗原流行率继续控制在1%以上；大众人群病毒性肝炎防治知识知晓率达 50%以上。2023 年 11 月，国家卫生健康委医院管理研究所等单位在全国启动“乙肝 临床 治愈门 诊规 范化 建设与 能力 提升 项目”，计 划 到2025 年，在全国建设超过百家乙肝临床治愈门诊，实现乙肝诊疗、临床治愈网络广覆盖。行业专题研究报告 敬请参阅最后一页特别声明 5 图表2：近 年 来 针对 乙型 肝炎 防治 相关 政策 及临 床指 南 来源：中华医学会，国家卫生计生委，国务院办公厅，国家卫生健康委管理研究所，国金证券研究所 此外，我国慢性乙型肝炎防治指南也不断修订完善，逐步扩大 筛查及建议 抗病 毒 治 疗 人群。慢性乙型肝炎防治指南（2022 年版）的推荐意见中较上一版指南进一步扩大了 筛查人群范围，2022 年版指南 推荐意见 8 提出：在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查或就医时，应进行 HBsAg 筛查。对一般人群均应进 HBsAg 筛查。此外，指南建议抗病毒治疗人群进一步扩大：2019 年版 指南 中建 议有 肝硬 化/肝 癌 家 族史且年龄30 岁人群进行抗病毒治疗，2022 年版指南将肝癌家族史与年龄分别为两个 独立的危险因素，对有乙型肝炎肝硬化家族史、HCC 家族史或年龄30 岁的人群，均建议抗病毒治疗。乙 肝 病 毒难 以彻 底清 除，功能性治愈为当前治疗理想终点 根据 慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识，HBV 作为一种独特的嗜肝 DNA病毒,HBV 感染人体后通过肝细胞膜上受体，如钠离子-牛磺酸-协同转运蛋白(NTCP)侵入肝细胞内，其基因组部分双链的松弛环状 DNA(relaxed circular DNA,rcDNA)进入细胞核并形成病 毒复制的模板 cccDNA，HBV cccDNA 与宿主组蛋白和非组蛋白结合形成病毒微染色体,具有高度稳定性,cccDNA 半衰期较长,无需新的病毒进入肝细胞即可自我补充,保持一定数量的转录模板。此外，HBV 基因组在宿主细胞酶的作用下,病毒双链线性 DNA 还可整合至宿主 DNA 中,整合的病毒基因组片段缺少核心蛋白的启动子和增强子,无法 成为 病毒复制的模板,但因其含有 HBsAg 的启动子区域，可持续表达 HBsAg,是 HBeAg 阴性患者HBsAg 的主要来源。HBV 独特、复杂的基因组和复制模式使病毒难以从体内彻底被清除。行业专题研究报告 敬请参阅最后一页特别声明 6 图表3：cccDNA 高度稳定、难以清除，为 彻底 清除乙肝病毒最大障碍 来源：Biophysics Reports，国金证券研究所 CHB 治愈的类型主要包括完全治愈(又称为病毒学治愈)和临床治愈(又称为功能性治愈 或免疫学治愈)。完全治愈即血清 HBsAg 检测不到，肝内和血清 HBV DNA 清除(包括肝内cccDNA 和整合 HBV DNA),血清抗-HBc 持续阳性,伴或不伴抗-HBs 出现。由于 cccDNA 持续稳定存在,且目前缺乏针对 cccDNA 的特异性靶向药物,所以完全治愈难以实现。图表4：功 能 性 治愈 与完 全治 愈的 区别 来源：JOURNAL OF HEPATOLOGY，国金证券研究所 功 能 性 治 愈 为 目 前 可 及的 临 床 治 疗 理 想终 点。临 床 治愈 即 完 成 有限 疗 程 治疗 后,血清HBsAg 和 HBV DNA 持续检测不到,HBeAg 阴转,伴或不伴 HBsAg 血清学转换,残留 cccDNA 可持续存在,肝脏炎症反应缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。临床 治愈类似于急性 HBV 感染后自发性病毒清除的状态,标志着 CHB 的持久免疫学控制,是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。根据官方指南，HBsAg 阴转时的年龄50 岁是发生肝细胞癌的危险因素之一。因此,对于适合的优势 人群应尽可能追求早期功能性治愈。与完全治愈不同,临床治愈可在优势 CHB患者中通过优化治疗方案实现。行业专题研究报告 敬请参阅最后一页特别声明 7 图表5：近三版 官方 指南中 追 求乙 肝患 者临 床治 愈的 治疗 目标 不变 来源：中联肝健康促进中心，国金证券研究所 从 2015 年到 2022 年，我国慢性乙型肝炎防治指南不断更新，但追求乙肝患者临床治愈的治疗目标不变。根据 2022 年版指南，在一些符合条件的患者中，如：NAs 治疗后HBV DNA 定量 检测下限、HBeAg 阴转，且 HBsAg1500 IU/ml 时，结合患者意愿可考虑加用 Peg IFN-治疗，以追求临床治愈。NAs+目前批准的慢性乙肝抗病毒药物包括免疫调节剂(如 Peg IFN/聚乙二醇干扰素)以及直接作用于病毒复制周期不同靶点的直接抗病毒药物(如 NAs/核苷类似物)。有限疗程的 Peg IFN 或长期 NAs 治疗可获得持续生物化学和病毒学应答,肝脏组织学改善,可显著降低但无法彻底消除肝细胞癌发生风险。然而现阶段单独应用 Peg IFN 或直接抗病毒药物均难以实现 HBsAg 清除。NAs:口服 直接 抗 病毒 药物，可 有效 抑制 病毒 复制 NAs（核苷(酸)类药物）类药物 为慢乙肝一线用药，但难以实现HBsAg 清除。根据 慢 性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识，NAs 使用方便且耐受性良好,目前约有 80%以上接受抗病毒治疗的患者应用 NAs 治疗，最新指南推荐慢乙肝患者（HBeAg 阳性 或 阴性）首选 NAs（恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸 丙酚替诺 福韦、艾 米替 诺 福 韦）治疗。图表6：慢 性 乙 肝一 线 NAs 临床数据比较 来源：Clinical gastroenterology and hepatology，艾米替诺福韦说明书，国金证券研究所 行业专题研究报告 敬请参阅最后一页特别声明 8 一线 NAs 均可强效抑制病毒复制。恩替卡韦可改善肝脏炎症，长期治疗可改善肝硬化 患者的组织学病变，显著降低肝硬化并发症和 HCC 的发生率，降低肝脏相关和全因病死率。在初治慢乙肝患者中，恩替卡韦5 年累积耐药发生率为1.2%。富马酸替诺福韦酯（TDF）长期治疗可显著改善肝脏组织学，降低 HCC 发生率，且耐药率极低，在临床研究中 8 年累积耐药发生率为 0。富马酸丙酚替诺福韦（TAF）长期应用的疗效较 TDF 病毒学应答率相似，生物化学应答率更优。艾米替诺福韦（TMF）病毒学应答率与 TDF 相似，ALT 复常率略优于 TDF。图表7：专 利 已 到期 的一 线 NAs 仿制药价格较低 来源：医药魔方，国金证券研究所 一线 NAs 类药物中恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦原研药专利均 已到期，上述品种目前国内均已有多款仿制药上市，仿制 药目前中 标价较原 研药大 幅 降 低，患者 长期使用 经济负担较轻。作为 逆 转录酶抑制剂,NAs 可强效抑制HBV 复制,然而即使是一线NAs,均不能直接抑制ccc DNA 的转录活性,从而无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg 的表达。尽管长期NAs 治疗ccc DNA 和 HBsAg 水平逐渐下降,但 HBsAg 阴转率仅 03%,且 NA 治疗难以获得持久的免疫学控制,停药后复发率高,因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用。如何进一步提高 NA 经治 患者的治疗效果并尽可能实现临床治愈是临床亟待解决的热点和难点问题。长 效 干 扰素：具有 免 疫调 节和 抗病 毒双 重作 用，曾为 丙肝 治愈 里程碑药物 干扰素通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达、诱导干 扰素刺激基 因的 产 生 并 经干扰素信号通路编码多种抗病毒蛋白等环节作用于 HBV 复制、转录等重要生物学过程,从而发挥免疫调节和抗病毒的双重作用。此外,干扰素可通过增 强HBV 前基因组RNA(pgRNA)和核心颗粒的降解,或通 过对 cccDNA 的表观遗传修饰来抑制 HBV 转录并减少病毒蛋白如HBsAg 的表达。与NAs 相比，干扰素疗程有限,血清学应答较高且应答更持久,但干扰素单独使用仅在部分患者中有效,且耐受性相对较差。Peg IFN 单药治疗HBsAg 阴转率为3%7%,稍高于 NAs 治疗。行业专题研究报告 敬请参阅最后一页特别声明 9 图表8：干扰素/长效干扰素对 HBV 抑制作用的主要信号通路 来源：Sec.Viral Immunology，国金证券研究所 干扰素最早于20 世纪80 年代用于治疗丙肝，但干扰素 对于丙肝的治愈率很难突破40%。20 世纪90 年代，利巴韦林被用于治疗丙肝，相较于单药 治疗，多个大型中心 证实了联用疗法的卓越疗效，联用疗法逐步成为丙肝的 治疗标准 疗法。长 效干 扰素 为 丙肝 治 疗 的 又一个里程碑，聚乙二醇干扰素显示出 更优的依从性及更 高的抗病 毒功效，直到西 美 瑞 韦、达拉他韦以及索磷布韦等直接抗病毒药物问世之前，20012011 年，长效干扰素+利巴 韦林一直是丙肝的治疗标准疗法。图表9：长 效 干 扰素 曾长 年为 丙肝 治愈 基石 药物 来源：FDA，国金证券研究所 长效干扰素+利巴 韦 林曾 是丙 肝治 愈 最优 手段，派 罗 欣上 市 后 迅速 达 峰。我国丙型肝炎防治指南(2022 年版)中，关于丙肝治疗终点的定义为抗病毒治疗结束后12 周，血清或血浆 HCV RNA 检测不到（SVR12）。根 据派 罗欣 临床 试验 结果，针 对未 经干 扰素 治疗 的丙 肝行业专题研究报告 敬请参阅最后一页特别声明 10 患者，在使用派罗欣（一周一次）或短效干扰素（每周三次）治疗48 周并随访24 周后，使用派罗欣的患者实现持续的病毒学应答的比例显著 高于短效 干扰素。派 罗欣 单 药 治 疗实现持续病毒学应答的比例为 2638%，而短效干扰素仅 1522%。图表10：长 效 干 扰素+利巴 韦 林曾 是丙 肝治 愈最 优治 疗手 段 来源：FDA，国金证券研究所 当使用派罗欣+利巴韦林进行联合治疗时，患者实现持续的病毒学应答比例较长效干扰 素单药使用有了更近一步的提升。根据临床试验结果，联合 治疗 方案（派 罗 欣每 周 一 次，口服 利巴韦林1000mg/1200mg 每日两次）在48 周治疗结束并随访24 周后 实现了53%70%的 持续病毒学应答。2002 年 10 月，罗氏公司宣布 FDA 批准长效干扰素-2a（Pegasys/派罗 欣）作为 治 疗 丙型肝炎的单一疗法；2002 年 12 月，FDA 进一步批准罗氏公司长效干扰素-2a 与利 巴 韦林（Copegus）联合用于治疗丙型肝炎。2005 年，派罗 欣先后被EMA 和FDA 批准用于治疗慢性乙型肝炎，为全球首个获批用于治疗慢性乙型肝炎的长效干扰素。图表11：派 罗 欣 上市 后全 球销 售额（亿 瑞士法郎）及增长率（%，固定 汇率）来源：罗氏官网，国金证券研究所 派罗欣上市之后，销售额迅速达峰，2007 年派罗欣全球销售额为16.4 亿瑞士法郎（按当前汇率 约合 18.6 亿美元），到 2008 年，派罗欣已占据全美丙肝适应症近 70%的处 方份 额。随着在全球获批国家增加以及在乙肝适应症上的应用深入，派罗欣自 2002 年获批上市后前十年派全球销售额整体持续维持稳步增长（固定汇率），20042014 年间 全球 单药 销 售额累计约 160 亿瑞士法郎（按当前汇率约合 182 亿美 元）。长 效 干 扰素+NAs：现阶段 获批的 治愈率最高的乙肝治疗 方案 根据慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识，NAs 和 Peg IFN（聚乙二醇干扰素）两类药物的联合治疗通过整合强效抑制病毒和恢复宿主免疫应答的效应,是现 阶 段最可能实现临床治愈的有前景的治疗策略。临床实践中,NAs 和 Peg IFN 联合治疗方案积累了诸多成功实现 HBsAg 阴转以及 NA 安全停药的案例和经验。10 余年来,国内外肝病学行业专题研究报告 敬请参阅最后一页特别声明 11 者就联合策略陆续进行了大量探索,尤其是中国学者针对 NAs 和 Peg IFN 联合个体化治疗策略不断进行优化,在选择何种药物联用、如何进行联用等方面开展了多项多中心随 机对照临床研究。图表12：“优势人群”慢乙 肝治 愈 率达33.2%图表13：基线 HBsAg 水 平为 重要 早期预测指标 来源：中联肝官网，国金证券研究所 来源：中联肝官网，国金证券研究所 针对 NAs 经治 的慢 乙肝 患者，NAs 序贯/联合 长 效干 扰素 治疗 方案 治愈 率达 33.2%。珠 峰项目 4 年阶段性数据显示 NAs 经治的慢乙肝患者经基于 Peg IFN治疗 48 周的 HBsAg 清除率达 33.2%。2022 年指南新增推荐意见，推荐在一些符合条件的患者中，如 NAs 治疗后 HBV DNA 定量检测下限、HBeAg 阴转，且 HBsAg1500IU/mL 时，结合患者意愿可考虑加用 PEG IFN 治疗，以追求临床治愈。图表14：非活动期 患者 经聚 乙 二醇 干扰 素-治疗后 HBsAg 清 除率 最高 可超 过90%来源：国际流行病学传染病学杂志，国金证券研究所 HBeAg 阴性慢性 HBV 感染也称非活动期、免疫控制期、非活动性 HBsAg 携带状态,根据 国际流行病学传染病学杂志，我国 非活动性HBsAg 携带状态（IHC）患者的比例约36.08%，以此推算中国 IHC 人群约 3096 万。近年来，针对 非活动性 HBsAg 携带状态 患者治疗的研究不断深入，基于聚乙二醇干扰素实现 临床治愈 的循 证医 学证 据逐 渐丰 富。因 患 者 的 基线 HBsAg 水平以及治疗方案、疗程的不同，各项研究报道的临床治愈率有所差异，但 总体的临床治愈率均较高。行业专题研究报告 敬请参阅最后一页特别声明 12 图表15：复 发 后 基于 长效 干扰 素再 治疗 治愈 率超 过 85%来源：中联肝官网，国金证券研究所 慢 乙 肝 患 者临 床治 愈 后的 持久 性 佳。两项来自我国的研究均表明基于 PEG IFN 治疗获得临床治愈后复发的患者，接受 PEG IFN 再治疗的 HBsAg 清除率达 85%以上。图表16：部分基于 长效干扰素 的慢乙肝治愈研究项目 来源：中联肝官网，EASL，AASLD，国金证券研究所 各 类 慢 乙人 群临 床治 愈研 究不 断深 入，抗病 毒治 疗人 群持 续拓 展。2022 年指 南首 次 明 确不确定期患者人群定义，指出这部分患者疾病进展风 险相对较 高，建议抗 病毒 治 疗。目前对于各类慢乙肝人群临床治愈的一系列研究探索正 在不断深 入，主要包 括珠 峰（核 苷经治）、绿 洲（慢乙 全 人群）、星 光（非活 动期）、容 愈（非活 动期）、领 航（不确 定期）、启航（免疫耐受期）、萌芽（儿童患者）等。目前对于各类慢乙肝人群临床治愈的一系 列研究探索正在不断深入，多项研究证实核苷经治人群、非活动性 HBsAg 携带 状态 人群、儿童慢乙肝、孕妇产后采用基于聚乙二醇干扰素（Peg IFN）治疗的临床治愈率均可达 30%以上甚至更高。行业专题研究报告 敬请参阅最后一页特别声明 13 现阶段创新药物一般靶 向乙肝 病毒 生命周 期的某 一步 骤，主 要包括 进入抑 制剂、干 扰cccDNA 的形成、逆转录酶抑制剂、分泌抑制剂、衣壳组装调 节剂及 siRNA/ASO 等。根据 美国肝病研究协会(AASLD)和欧洲肝脏研究协会(EASL)于 2023 年发布的 治愈慢性乙型肝炎和丁型肝炎的临床试验的治疗终点和研究设计指南，对 于慢 性乙 型肝 炎新 型疗法，推荐终点 为实现 功能性治愈：HBsAg 消失，且 在停止治疗 24 周时使用常规检测方法检测 不到 HBsAg（检测限 0.05IU/mL）且 HBV DNA 低于 LLOQ（即10IU/mL）。图表17：HBV 生命周期及成药靶点 图表18：HBV 成药靶点及对应药物类型 来源：EASL，国金证券研究所 来源：EASL，国金证券研究所 针对创新药物和已获批药物（NAs 和长效干扰素）是否 应当进行 联合开发 这一 问 题，指南指出长效干扰素 与其他药物联合使用可提供额外的治疗益处，以增强 HBsAg 的清除。长效干扰素 与新药联合 的治疗方案主要包括：（1）在 治疗 早期 便开始使用 长效 干 扰 素，以获得促进 cccDNA 沉默的协同作用 并降低 HBsAg 水平（2）在长效干扰素 治疗之前 便通过新疗法 降低 HBV DNA 和 HBsAg 水平。指南建议：根据新药的作用机制，将新药与已获批药物（NAs 和长效干扰素）联合评估作为有限治疗可能是合适的。小 核 酸：初 露峥 嵘，引领 乙肝 功能 性治 愈新 药研 发 小 核 酸 药物 可实 现 HBsAg 的迅速降低，联合治疗方案 应用前景良好。血清中 HBsAg 检测不到（定义为 HBsAg0.05 IU/mL）检测不 到是乙肝功能性治愈的重要标准，小核酸药物可 直接作用于HBV RNA，根据部分在研小核酸药物已读出的临床实验数据，bepirovirsen、VIR-2218 等小核酸药物可快速降低慢乙肝患者的 HBsAg 水平，但 患者 HBsAg 水平 往 往 在停药后 出现反弹。目前多个在研小核酸药物临床试验方案设置了联用/序贯 NAs 或长效干扰素的对照组，以 期进一步改善患者的临床获益。图表19：全球部分 在研 小核 酸 药物进度 来源：医药魔方，国金证券研究所 小核酸药物依据作用机制、结构主要分为反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides，ASO）和小干扰RNA（Short interfering RNA，siRNA）两类。ASO 一般是长度为18-30 个行业专题研究报告 敬请参阅最后一页特别声明 14 碱基的单链核苷酸，可以干扰 mRNA 的剪接或是招募 RNA 酶 H1 对 mRNA 进行切割。图表20：ASO 介导的基因调控机制 来源：nature reviews drug discovery，国金证券研究所 siRNA 一般是长度为20-25 个碱基对 的双链RNA 分子，可以与一系列蛋白酶形成RNA 沉默诱导复合体（RNA-induced silencing complex,RISC），RISC 可特异地实现目标 mRNA 的降解。图表21：siRNA 介导的基因调控机制 来源：nature reviews drug discovery，国金证券研究所 Bepirovirsen 治疗结束后 HBsAg 清除率优异，但停药后复发率高。小核 酸药 物可 以 通 过碱基互补配对与乙肝病毒基因组转录形成的 mRNA 特异性结合并抑制其翻译或诱导其降解。由 GSK 开发的 GSK3228836（bepirovirsen）是目前进度最快的 治疗 乙肝 的 小核酸药物，目前已进入临床 3 期。行业专题研究报告 敬请参阅最后一页特别声明 15 图表22：使用 bepirovirsen 期间患者的 HBsAg 水 平较 安慰 剂组 快速 下降 来源：NATAP，国金证券研究所 根据 GSK 公布的 2b 期临床试验（B-Clear）数据，在治 疗 启 动 后 的 前 12 周，使用bepirovirsen 的慢乙肝患者（Arm 1-3）HBsAg 水平 较同时期使用安慰剂的对照组（Arm4）在治疗期间快速降低，Arm 4 患者在后12 周开始使用bepirovirsen 后同 样观 察到 乙 肝 表面抗原水平的迅速降低。试验结果显示，使用 bepirovirsen 前 12 周里，4 组患者 HBsAg水平分别降低了2.1、2.2、1.6、2.6 log10IU/ml，且bepirovirsen 治疗结束后合计68%的患者 实现 HBsAg 水平低于 100IU/ml。图表23：bepirovirsen 治疗结束后 实现HBsAg 清除的患者比例逐步 降低（复发）来源：NEJM，国金证券研究所 NA 经治患者在使用 bepirovirsen 连续治疗 24 周后，有 26%的患者实现了 HBsAg 水平低于检测限。但在治疗停止后，患者整体的 HBsAg 又逐步升高，到治疗结束后第 24 周，仅剩 12%的 NA 经治患者 HBsAg 水平维持在检测限之下，先前实现 HBsAg 清除 的患 者多 数 在停药后复发。行业专题研究报告 敬请参阅最后一页特别声明 16 图表24：加 用 长 效干 扰素 降低 了 bepirovirsen 停药 后 的患 者复 发率 来源：NATAP,国金证券研究所 加 用 长 效干 扰素 较bepirovirsen 单药治疗可降低复发率。GSK 在bepirovirsen 单药 治 疗的基础上，进一步探索了序贯使用长效干扰素维持 疗效、降 低复发 率 的效果。根据 GSK公布的 2b 期临床试验（B-Together）数据，在 bepirovirsen 治疗结束后序贯使用长效干扰素 12 周，近 60%的患者在使用长效干扰素期间维持 HBsAg 清除及 HBV DNA 持续低于检测限；在长效干扰素治疗结束后，仍有一组患者（Arm 2）疗效持续维持。整体上看，序贯使用长效干扰素 12 周较 bepirovirsen 单药治疗可降低患者复发率。图表25：联 用 长 效干 扰素 可更 显著 降低 患者HBsAg 水平 图表26：联 用 长 效干 扰素 组在 治疗 结束 后12 周疗效维持 来源：NATAP，国金证券研究所 来源：NATAP，国金证券研究所 联 用 长 效干 扰素 较 VIR-2218 单药治疗可提升治愈率、降低 复发率。VIR-2218 是腾 盛 博药自 Vir Biotechnology 引进的 siRNA 药物，目前腾盛博药和合作伙伴 正开展多项 II 期临床，根据已有的临床试验结果：VIR-2218 与长效干扰素联用可实现达到更低的 HBsAg水平，且联用长效干扰素可显著降低停药后 12 周时患者的复发率。2 期临床试验设置了 5 个组别，其中仅第一组为 VIR-2218 单药治疗，其余 4 个对 照组 均设置了不同疗程的长效干扰素联用，第 48 周观察到 5 个 组别 中仅 VIR-2218 单用未 实现任何一例 HBsAg 清除，其余 4 个组别中最高实现了 30.8%（4/13）的 HBsAg 清除率,平均HBsAg 降低了 2.9log10 IU/ml，该组用药方案为：从第 0 天开始每四周皮下注射 VIR-2218 以及每周注射长效干扰素，VIR-2218 最多不超过 13 剂次。此外，根据 MARCH 研究（2 期），对 比VIR-2218 与治疗性单抗VIR-3434 及长效干扰素联用24 周后，相较于VIR-3434 单用（20 周）及 VIR-2218+VIR-3434 联用（20 周）疗效发现：VIR-3434 单药治疗未能实现 HBsAg 清除，而二联疗法及三联疗法在治疗结束后 HBsAg 清除率分别为 15%和14.3%；停药后 12 周，联用长效干扰素组仍有 9.5%患者维持 HBsAg 清除，而 未联 用 长 效干扰素组患者均复发。行业专题研究报告 敬请参阅最后一页特别声明 17 图表27：部 分 代 表性 小核 酸单 药疗 法临 床数 据梳 理 来源：NATAP，国金证券研究所 根据目前研发进度靠前的部分小核酸药物的 临床 实 验方 案，联用 NAs、长 效干 扰 素 或 者其他创新药物进行联合治疗是 重要 趋势，联用方案相 较于单药 治疗一般均 可获 得 更 高 的临床治愈率，尤其是联用或者加用长效干扰素已经在 多款小核 酸药物临床 试验 中 展 现 出降低 复发率的疗效。但根据已读出的 临床实验数据，小核 酸药 物单 用及 联 用方 案 目 前 实现的停药后 1224 周的 临床治愈率仍较为有限，治疗疗程及用药方案有待进一步探索。衣壳 组 装调 节剂（CAMS）：可高效实现 HBV RNA