请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明 行 业 研 究 行 业 深 度 研 究 报 告 证券研究报告 industryId 医药 行业 investSuggestion 推荐 investSuggestionChange（维持）relatedReport 相关报告【兴证海外医药】科伦博泰生物-B（06990.HK）：ADC 先锋迈向全球，创新平台大有可为20231202【兴证医药】恒瑞医药（600279）：出 海 持 续 兑 现，SHR-A 1904 和 HRS-1167对外授权 Merck Healthcare【兴证海外医药】翰森制药（03692.HK）：B7-H4 ADC 授权GSK，加快创新转型步伐 emailAuthor 分析师：孙媛媛 S0190515090001 杨希成 yangxicheng S0190522090002 assAuthor 投资要点 summary l 全球首款抗体偶联药物（ADC）于 2000年上市，二十余年来 经过三轮技术 迭代，其 疗效得到了大幅 提高，厚积薄发之下 ADC 产业 自 2019年 正式进入爆发阶段，2019-202 3年共 10个产品相继获批。我国首个原创 ADC 产品 维迪西妥单抗 于 2021年上市。目前 ADC 药物 获批的适应症主要为单药末线治疗 肿瘤，联用方案 有潜力 进一步向前线推进，拓展市场空间。根据弗洛斯特沙利文的数据，预计到 2030年全球 ADC药物市场规模将达到 647亿美元，中国 ADC 药物市场规模将达到 662亿元。l PD-(L)1 单抗 已 成为各大肿瘤治疗 的 基石，但 其 疗效仍有提升空间，因 此围绕 PD-(L)1 单抗 越来越多的联合 用药方案 出现。此外，全球最畅销的两款 PD-1 药物 K 药和 O 药都将在 2028年专利到期，国内 PD-(L)1 的竞争也颇为激烈，探索新的联合用药方案能够提升产品竞争力并延长生命周期，国内外企业 研发动力 强。l“IO+化疗”是目前研究最多 也是获批最多的 联合治疗策略，通常认为化疗 能够诱导 肿瘤细胞的免疫原性死亡，并且 促进肿瘤抗原释放和抗原呈递，从而 增强免疫应答。ADC 作为“精准化疗”，替代传统化疗 有 望逐步 成为趋势，“IO+ADC”也将展现出更大的价值。l 2024年预计将有更多的 IO+ADC 方案临床数据披露，确定性有望进一步增强，建议积极关注该领域的进展以及布局有潜力的相关公司：（1）恒瑞医药，A DC 平台技术发展成熟，是 国内 ADC 管线最丰富的企业之一，有望通过大规模布局望取得突破；（2）科伦博泰，拥有先进 ADC开发平台及丰富的制造经验，背靠默沙东，就联合 K 药进行适应症探索方面具有得天独厚的优势；（3）翰森制药，拥有 成熟的 ADC 平台，差异化布局新兴靶点，两款产品已成功授权海外大药企。l 风险提示：研发不及预期的风险、竞争格局发生变化的风险、行业政策变动的风险。title ADC 引领治疗变革，IO+ADC 潜力巨大 createTime1 2024年 2月 24日 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-2-行业深度研究报告 目 录 1、ADC 技术机制及发展进程.-4-1.1、ADC 地图.-5-1.2、ADC 中国管线.-7-2、IO+ADC：首个获批适应症 尿路上皮癌（UC）.-9-2.1、IO+Nectin-4 ADC治疗 UC.-9-2.2、IO+HER2 ADC治疗 UC.-12-3、潜力 IO+ADC 在研方案.-13-3.1、全球 IO+ADC 管线.-13-3.2、HER2-ADC+IO方案.-16-3.3、TROP2-ADC+IO 方案.-21-3.4、Nectin-4 ADC+IO方案.-24-4、国内重点公司.-25-4.1、恒瑞医药：HRMAP 平台效率高，8款 ADC 进入临床阶段.-25-4.2、科伦博泰：旗下 ADC 产品与默沙东 K 药具有广阔联用前景.-26-4.3、翰森制药：差异化布局新兴靶点，两款 ADC 授权 GSK.-27-5、投资策略.-28-6、风险提示.-31-图目录 图 1、ADC 作用方式及各基本结构核心作用.-4-图 2、ADC 作用机制.-5-图 3、ADC 载物迭代.-7-图 4、ADC 荷载的效价强度.-7-图 5、全球主要 ADC 药物研发公司.-7-图 6、中国主要 ADC 药物研发公司.-7-图 7、NCCN 治疗尿路上皮癌指南流程.-10-图 8、EV-103队列 K：EV+P 及 EV 单药疗效对比.-10-图 9、EV-103队列 K：肿瘤大小变化瀑布图.-10-图 10、EV-302的 mPFS 结果.-11-图 11、EV-302的 mOS 结果.-11-图 12、2021版 CSCO转移性膀胱 UC 一线治疗策略.-13-图 13、2022版 CSCO转移性膀胱 UC 一线治疗策略.-13-图 14、2022版 CSCO转移性膀胱 UC 二线治疗策略.-13-图 15、2022版 CSCO转移性膀胱 UC 三线治疗策略.-13-图 16、第一三共 DXd ADC+IO管线.-17-图 17、DS-8201(+IO)在研管线.-17-图 18、T-DM1设计.-18-图 19、DS8201设计.-18-图 20、DS-8201间质性肺病(ILD)/肺炎情况.-19-图 21、Dato-DXd(+IO)针对 NSCLC 适应症布局.-21-图 22、TROPION-Lung02 疗效数据.-22-图 23、TROPION-Lung02 安全性数据.-22-图 24、TROPION-Lung07 及 TROPION-Lung08 临床设计.-22-图 25、BEGONIA(Arm)疗效数据.-23-请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-3-行业深度研究报告 图 26、TROPION-Lung02 安全性数据.-23-图 27、TROPION-Breast03 临床设计.-23-图 28、Trodelvy+IO 管线.-23-图 29、EV(+IO)在研管线.-24-图 30、科伦博泰 OptiDC 平台.-26-图 31、科伦博泰 ADC 管线.-27-表目录 表 1、全球获批 ADC 药物（截至 2024年 1月）.-6-表 2、中国企业目前在研的 II/III 及 III 期 ADC 项目（截至 2024年 1月）.-8-表 3、尿路上皮癌主要治疗方案与 EV+PD-1联合方案对比.-12-表 4、全球 III 期 IO+ADC 项目.-14-表 5、在中国开展临床试验的 II 期 IO+ADC 项目.-15-表 6、各适应症的潜在 IO+ADC 疗法.-16-表 7、DS8201与 T-DM1设计对比.-19-表 8、DS-8201与前线化疗数据对比.-20-表 9、恒瑞医药临床阶段 ADC 产品.-26-表 10、全球临床阶段的 B7-H4 ADC.-28-表 11、全球临床阶段的 B7-H3 ADC.-28-表 12、默沙东、BMS、阿斯利康相关未上市 ADC.-29-表 13、全球主要 IO+ADC 临床方案.-30-请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-4-行业深度研究报告 报告正文 1、ADC 技术机制及发展进程 抗体偶联药物（ADC）是一类将特异性单克隆抗体（antibody）与细胞毒性药物（cytotoxic drug，又称荷载 payload）通过连接子（linker）偶联形成的新型抗肿瘤药物。ADC 类药物包含的三种组分为：1.高特异性和高亲和力的抗体（细胞毒药物 导向 系统）；2.高稳定性的连接子（抗体和药物之间的桥梁，控制药物 在癌细胞内的 释放）；3.高效的小分子细胞 毒性 药物（推毁癌细胞）。理想的 ADC 药物 能够 在血液循环中保持稳定，准确地达到治疗靶点，并最终在靶点 表面或内部 释放细胞毒性药物，起到杀伤癌细胞的作用。理论上来说，ADC药物能够实现“比化疗更精准，比靶向更强力”，在疗效上实现进步的同时，降低毒副作用。图 1、ADC 作用方式及各基本结构核心作用 资料来源：NCBI（发表于 Nature），兴业证券经济与金融研究院整理 ADC 常见的作用机理如下，抗体部分负责将 ADC 分子选择性地递送至肿瘤细胞表面，同时通过靶点介导的内吞作用进入到细胞内。随后，ADC 连接体 释放细胞毒性载荷，最终 毒素小分子 导致癌细胞免疫性细胞死亡（ICD）。在 这 个 过 程 中，癌细胞在肿瘤微环境中释放损伤相关的分子模式（DAMP），DAMP 能被未成熟的树突状细胞（DCs）识别，并促进其成熟。成熟的 DCs 会在淋巴结中迁移，并在这个过程中最终激活 初始 T 细胞以渗入肿瘤部位，对癌细胞进行识别与攻击。ADC 的作用机制是多方面的，除了细胞毒性载荷直接诱导癌细胞死亡，其他机制也被认为是 ADC 活性的一部分，包括 旁观者效应或旁杀效应（Bystander effect）。旁观者效应 是指 ADC 药物中的毒素 自可裂解连接子释放后，可以自由穿透由脂质构成的细胞膜并扩散到癌细胞外面，从而杀伤病灶周围的目标阴性癌细胞。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-5-行业深度研究报告 图 2、ADC 作用机制 资料来源：Cancer Treatment Reviews，兴业证券经济与金融研究院整理 注：TME（Tumor microenvironment），肿瘤微环境；TLR（Toll-like receptors)，Toll 样受体 1.1、ADC 地图 近年来，ADC 药物在全球 范围 内 掀起研发热潮，并催生了许多大额的授权及合作项目。根据医药魔方数据库显示，截至 2024年 1月，全球 共 32 4个 ADC 项目进入临床阶段，其中 大部分处于临床早期，I期临床占 58%（187个）。截 至 目前，已有 14个 ADC 产品获批上市，其中 7款在中国上市；此外，还有 4个 ADC 药 物 正在进行上市申请（NDA）。在白热化的竞争下，靶点多元化、适应症 精准匹配以及合适的毒素选择是 取得市场成功的 关键。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-6-行业深度研究报告 表 1、全球获批 ADC 药物（截 至 2024年 1月）资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理 注：DAR（Drug-to-Antibody Ratio），药物抗体偶联比 ADC 药物在 适应症 选择上 以肿瘤治疗独占鳌头，同时向眼科、自免领域积极延伸。ADC 管线在 适应症 选择上主要集中在 实体瘤、乳腺癌、血液瘤、肺癌 等病患较多的大癌种，其他适应症 涉及 系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞等，但 目前开展的临床数量较少。ADC 靶点 聚焦 成熟靶点，竞争逐渐呈白热化。理想的 ADC 抗体需具备针对特定抗原的（1）高特异性以 提高疗效，并 最小化脱靶反应带来的毒性，（2）高亲和性以提高治疗效力，目前的热门靶点包括 HER2、TROP2、EGFR、B7-H3、Nectin-4、MUCIN、c-Met、HER3、CLDN18.2 等。目前已有 ADC 研发企业开始逐步探索创新靶点，该类靶点赛道尚未形成明显竞争格局，仍然有较大的发展潜力，有望出现重磅品种。ADC 有效荷载迭代，新型高 效价 强度载物层出不穷。有效荷载是 ADC 药物的弹头，需要具备高细胞毒性及高稳定性，根据作用机制可大致分为（1）DNA 损伤剂，通过破坏 DNA 造成细胞死亡，包括卡奇霉素类（calicheamicin）、倍 癌 霉 素 类（duocarmycin）及 安 曲 霉 素 类（anthramycin）衍 生 物 PBD等;（2）微 管（microtubule，MT）抑制剂，通过在细胞生长过程中诱导有丝分裂停滞从而导致细胞死亡，最著名的 MT 抑制剂为 单甲基 澳瑞他汀（monomethyl auristatin）E（MMAE）及 F 药品名（通用名）原研公司 靶点 连接子 荷载 DAR 获批适应症 上市年份（国家）Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin)Wyeth(辉瑞)CD33 腙键(可降解)卡奇霉素 2-3 急性髓系病 2017-09-01(US)Adcetris(brentuximab vedotin)Millennium制药(武)CD30 VC(可降解)MMAE 4系统性间变性细胞淋 巴瘤、霍奇淋巴瘤 2020-05-14(CN)2011-08-09(US)Kadcyla(trastuzumab emtansine)ImmunoGen/罗 HER2 MCC(不可降解)DM1 3.5 HER2阳性乳腺癌 2020-01-22(CN)2013-02-22(US)Besponsa(inotuzumab ozogamicin)Wyeth(辉瑞)CD22 腙键(可降解)卡奇霉素 5-7 急性淋巴细胞病 2021-12-22(CN)2017-08-17(US)2017-06-28(EU)Polivy(polatuzumab vedotin)Genentech(罗)CD79b VC(可降解)MMAE 3.5 弥漫性B细胞淋巴瘤 2019-06-10(US)2023-01-10(CN)Padcev(enfortumab vedotin)Agensys(安斯泰来)/Seagen(辉瑞)Nectin-4 VC(可降解)MMAE 4 尿路上癌 2019-12-18(US)Enhertu（trastuzumab deruxtecan）阿斯利康/第三 共 HER2 多肽(可降解)DXd 8HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、胃 癌 2023-02-21(CN)2019-12-20(US)Trodelvy(sacituzumab govitecan)Immunomedics(吉利德)Trop-2 CL2A(可降解）SN-38 7-8HR阳性乳腺癌、三阴性 乳腺癌 2022-06-07(CN)2020-04-22(US)Blenrep(belantamab mafodotin)GSK BCMA MC(不可降解)MMAF 4 多发性髓瘤 2020-08-05(US)Akalux(cetuximab saratolacan）Rakuten Medical EGFR 可降解 IR700 2-3 头颈部鳞状细胞癌 2020-09-25(JP)Zynlonta(loncastuximab tesirine)ADC Therapeutics CD19 VA(可降解)PBD聚物 2.3 弥漫性B细胞淋巴瘤 2021-04-23(US)爱地希(disitamab vedotin)荣昌物 HER2 VC(可降解)MMAE 4尿路上癌、胃癌、胃 管交界癌 2021-06-08(CN)Tivdak（tisotumab vedotin）Genmab TF VC(可降解)MMAE 4 宫颈癌 2021-09-20(US)Elahere(mirvetuximab soravtansine)ImmunoGen FR SPDB(可降解)DM4 3.4卵巢癌、腹膜癌、输卵 管癌 2022-11-14(US)请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-7-行业深度研究报告（MMAF），美 登 素（maitansine）衍生物 DM1/DM4以及 Tubulysin；（3）拓扑异构酶抑制剂，通过抑制拓扑异构酶切割 DNA 后的后续 再 连接，最终使得 DNA 双 链断裂并导致细胞凋亡，代表化合物为喜树碱（camptothecin）及其衍生物，依喜替康（exatecan）及其衍生物等。1.2、ADC 中国管线 由于 ADC 药物出色的癌症治疗前景，制药公司均积极布局 ADC 的研发项目，其中 辉瑞制药 以 31款 临床及临床前 ADC 管线数量居于 全球 榜 首，国内多禧生物 以 22款药物的数量 位居 国内 首位。中国 ADC 处于起步阶段，绝大部分临床尚处早期，后期产品以 授权引入 外企 产品及 联合开发为主。截至 2024年 1月，中国共有 129个 ADC 项目（包含海外企业产品，下同）处于 临床阶段，其中 24个产品处于 II/III 及 III 期，5个产品处于申报上市阶段，7个产品已经获批。图 3、ADC 载物迭代 图 4、ADC 荷载的效价强度 第一代 ADC 第二代 ADC 第三代 ADC 有效荷载 效价低或安全性差：卡奇霉素、倍癌霉素和阿霉素（又称多柔比星）澳瑞他汀类药物和美登素衍生物 高效价药物：PBD、Tubulysin；新机制载药：DNA 拓扑异构酶 I抑制剂、免疫调节剂等 资料来源：MedImmune，兴业证券经济与金融研究院整理 资料来源：MedImmune，兴业证券经济与金融研究院整理 注：高效价强度（IC 50 在 10-9-10-12 摩尔级别）图 5、全球 主要 ADC 药物 研发公司 图 6、中国 主要 ADC 药物研发公司 资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理 注：数字代表 ADC 药物研发管线数目 资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理 注：数字代表 ADC 药物研发管线数目 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-8-行业深度研究报告 表 2、中国 企业 目前在研的 II/III 及 III 期 ADC 项目（截 至 2024年 1月）资料来源：医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理 注：PROC：上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌；本表列出产品仅涉及中国企业 我国 ADC 研发起步较晚，但产品管线布局丰富，未来可期。荣昌生物处于国产ADC 研发的领先位置，其旗下的爱地希（RC48，维迪西妥单抗）是 首款国产 ADC产品，被 NMPA 批准用于治疗三线 HER2 过表达胃癌、胃食管交接癌及附条件批准用于治疗既往接受过含铂化疗的 HER2 过表达尿路上皮癌。荣昌生物 ADC 管 线丰富，在布局成熟靶点之余尝试创新靶点（i.e RC88间皮素）。针对 RC48中国已获批的三项适应症，荣昌生物与 Seagen 合作开展了海外临床试验，以争取早日海外登陆；RC48针对 HER2 表达胆道癌、HER2 表达非小细胞肺癌、HER2 表达黑色素瘤也均已进入 II期临床。恒瑞医药作为国内 ADC 候选产品数量最多的领公司 ADC名称 靶点 连接子 荷载 DAR 治疗方式 适应症 临床进展 对照组 ADCTherapeutics/瓴路药业 ADCT-402(loncastuximab tesirine)CD19 VA(可降解)PBD 2.3联合利妥 昔单抗 线及以上弥漫性B细胞淋巴瘤 申请上市 利妥昔单抗+化疗 ImmunoGen/华东医药 IMGN853(mirvetuximab soravtansine)FR SPDB(可降解)DM4 3.4 单药 FR表达、铂抗药的 级别PROC申请上市 辉瑞/安斯泰 来 ASG-22ME(enfortumab vedotin)Nectin-4 VC(可降解)MMAE 3.8 单药 线尿路上癌 申请上市 化疗 三线及以上三阴性乳腺 癌 申请上市 化疗 线及以上TKI耐药 EGFR突变NSCLCIII期(NCT05870319)化疗 三线及以上HR阳性乳腺 癌 III期(NCT06081959)化疗 科伦博泰/联 宁物 A166(trastuzumab botidotin)HER2 VC(可降解)duostatin-5(MMAF衍物)2 单药 线及以上HER2阳性乳 腺癌 申请上市 恩美曲妥珠单抗 单药 线及以上HER2阳性乳 腺癌 III期(NCT05424835)吡咯替尼+卡培 他滨 单药 线及以上HER2低表达 复发/转移性乳腺癌 III期(NCT05814354)化药 单药或联 合帕妥珠 单抗 线HER2阳性乳腺癌 III期(NCT06057610)曲妥珠单抗+帕 妥珠单抗+多 他赛 单药 辅助治疗HER2阳性乳腺 癌 III期(NCT06126640)恩美曲妥珠单抗 单药 线及以上HER2阳性胃 癌 III期(NCT06123494)化疗 单药 线及以上结直肠癌 III期(NCT06199973)曲氟尿苷嘧啶 Seagen/再 医药 TF-011-MMAE(tisotumab vedotin)TF VC(可降解)MMAE 4 单药 线及以上宫颈癌 III期(NCT04697628)化疗 迈威物 9MW2821 Nectin-4 VC(可降解)MMAE 4 单药 线及以上尿路上爱 III期(NCT06196736)化疗 线及以上HER2阳性乳 腺癌 III期(CTR20233403)恩美曲妥珠单抗 线及以上HER2低表达 复发/转移性乳腺癌 III期(NCT06018337)化疗 药集团 DP303c(SYA1501)HER2 peptides(可降解)MMAE 2 单药 三线及以上HER2阳性乳 腺癌 III期(NCT05901935)曲妥珠单抗+化 疗 康宁杰瑞 JSKN-003 HER2 peptides(可降解)MMAE 4 单药 线及以上HER2阳性乳 腺癌 III期(NCT06079983)化疗 LCB/复星医 药 LCB14-0110(FS-1502)HER2-glucuronide(可 降解)MMAF 2 单药 线及以上HER2阳性乳 腺癌 III期(NCT05755048)恩美曲妥珠单抗 单药 线及以上HER2阳性乳 腺癌 II/III期(NCT04924699)恩美曲妥珠单抗 单药 线及以上HER2阳性尿 路上癌 III期(NCT05754853)化疗 MRG003 EGFR VC(可降解)MMAE 4 单药 线及以上头颈癌 III期(NCT05751512)妥昔单抗+氨 蝶呤 信达物/ImmunoGenSAR408701(tusamitamab ravtansine)CEACAM5 SPDB(可降解)DM4 3.8 单药 线及以上CEACAM5阳 性鳞状NSCLCIII期(NCT04154956)化疗 线及以上HER2阳性乳 腺癌 II/III期(CTR20201708)拉帕替尼+卡培 他滨 线及以上HER2阳性胃 癌 II/III期(CTR20211583)化疗 恒瑞医药 SHR-A1811(trastuzumab rezetecan)HER2 peptides(可降解)SHR9265 7.58 单药 科伦博泰/默 沙东 SKB264(MK-2870)Trop-2 CL2A(可降解)KL610023DB-1303 HER2 peptides(可降解)P1003 8 单药 映恩物/BioNTech乐普物 Ambrx/新码 物 ARX788(anvatabart opadotin)HER2 不可降解 Amberstatin269 2 单药 3.8MRG002(trastuzumab vedotin)HER2 VC(可降解)MMAE 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-9-行业深度研究报告 头羊，进展最快的产品为 SHR-A1811，其用于单药治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌以及 HER2 低表达复发/转移性乳腺癌已分别进行至 III 期临床。除去尝试大热的成熟靶点 HER2、TROP2、Claudin 18.2、Nectin-4及 CD79b以最大化新药成功率，恒瑞亦差异化尝试了靶点 HER3（产品 SHR-A2009，进展至临床试验 I期）以及新型 HER2 ADC SHR-4602，旨 在 针 对 性 解 决 已 上 市 HER2 ADC 导致的耐药情况。其他自主研发代表企业包括恒瑞医药、科伦博泰、翰森制药、信达生物、乐普生物、迈威生物、百利天恒、石药集团 等。2、IO+ADC：首个 获批 适应症 尿路上皮癌（UC）免疫检查点抑制剂（Immune-checkpoint inhibitors,ICIs）可以 逆转 由 肿瘤 细胞 介导的免疫细胞抑制，在 增强抗肿瘤免疫反应的同时诱导肿瘤特异性免疫记忆。然而，在使用单药免疫疗法治疗时，只有大约 20-30%的患者能观察到具有持久生存优势的完全应答（Complete Response,CR），而 且 这 部 分 最 初 有 反 应 的 患 者 中 又 大 约 有四分之一会产生获得性耐药。因此将肿瘤免疫疗法（IO,Immuno-Oncology）与其他治疗方式进行联合 以提高临床获益是大势所趋。ADC 要务 除了能通过单纯的细胞毒性进行肿瘤杀伤，还能诱导肿瘤特异性的适应性免疫 并 增加 T 细胞对肿瘤微环境的浸润，免疫检查点抑制剂（ICIs）恰恰 可以增强 T 细胞针对肿瘤细胞的免疫反应，因此 IO+ADC 方案被寄予厚望。此外，ADC 和 IO制剂都有明显的毒性，所以 IO+ADC 联合方案有望使用更少的治疗药物剂量来达到 更强 的抗肿瘤活性，从而在降低治疗 相 关 的 不良事件风险的同时保持甚至提高临床疗效。2.1、IO+Nectin-4 ADC 治疗 UC 尿路上皮癌（UC）是最常见的膀胱癌类型，针对 局部晚期或转移性尿路上皮癌（La/mUC）患者 的一线治疗，美国 NCCN 及 中国 CSCO指南 均推荐 首选 顺 铂+吉 西他滨联合治疗，对于 不适合顺铂治疗的患者则首 推 卡铂+吉西他滨。若 患者不适合任何基于铂类药物的化疗方案，可 选择 帕博利珠单抗进行免疫治疗。化疗+帕博利珠单抗的联用曾在 一项名为 KEYNOTE-361 的 期试验 中进行过评估，其结果显示 在化疗方案中加入帕博利珠单抗并不会改善 OS和 PFS。在 NCCN 二线治疗方案中，不论是化疗进展还是免疫疗法进展，Enfortumab Vedotin（EV，维恩妥尤单抗，Nectin-4 ADC）均为推荐疗法。2023年 4月 3日，FDA 加 速批准了 EV 联合 pembrolizumab（P，帕博利珠单抗）用于治疗不适合顺铂治疗的 L a/mUC 患者，成为首个获批的 PD-1+ADC 疗法。同年 4月，NCCN 专家小组要求增加这一方案作为铂或其他化疗后的二线 L a/mUC 治疗选择，并成功通过投票，将其 列为 其他推荐方案（other recommendation regime），证 据 等 级 2B。2023年 12月 15日，默沙东宣布美国 FDA 完全批准了 EV 联合 K 药治疗尿路上皮癌的适应症。请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-10-行业深度研究报告 图 7、NCCN 治疗尿路上皮癌指南流程 资料来源：NCCN，兴业证券经济与金融研究院整理 注：本图仅涵盖 NCCN 列出推荐疗法（preferred regimens）EV+P 疗法 的 加速批准 基于多队列 EV-103研究的临床数据：（1）剂量升级队列和队列 A（n=45）是单臂队列，使用 EV 加帕博利珠单抗治疗患者，而队列 K 的患者则随机接受 EV 单药治 疗（n=73）或 EV+P 联合治疗（n=76）；（2）队列 K 数据显示，在接受 EV+P 联合治疗 和 EV 单药 治疗 的患者中，确认的 ORR 分别 为 64.5%(10.5%CR)vs 45.2%(4.1%CR)，中位 DOR 分别是未达到 vs 13.2 个月。研究结果显示，观察到的 ORR 在一系列预设亚组（包括肝转移患者）中是一致的，无论 PD-L1表达情况，都能观察到抗肿瘤活性；此外，应答者和非应答者的 Nectin-4中位数和分布相似。在队列 K 中，基线 57.9%患者为 PD-L1低表达，中位 H-score 为 262.5。EV+P 疗法的 完全 批准基于 III 期临床 EV-302的研究结果，患者生存近乎翻倍。该临床纳入了 886例既往未接受过治疗的无论 PD-L1表达状态的 LA/mUC 患者，图 8、EV-103队列 K：EV+P及 EV单药疗效对比 图 9、EV-103队列 K：肿瘤大小变化瀑布图 资料来源：ASCO，兴业证券经济与金融研究院整理 资料来源：ASCO，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-11-行业深度研究报告 评估了 EV+P 对比化疗的疗效和安全性：（1）主要终点方面，联合治疗 组 mOS 为 31.5 个月，而化疗组为 16.1 个月；联合治疗 组 mPFS 为 12.5个月，而化疗组为 6.3 个月；（2）次要终点方面，联合治疗 组 ORR 为 68%（CR为 29%，PR为 39%），而化疗组 ORR 为 44%（CR为 12%，PR为 32%）；（3）安全性结果显示，EV+P 组及化疗组的 3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为 56%及 70%，EV+P 组最常见的（3%）3级或以上不良事件（AE）包括斑丘疹、高血糖、中性粒细胞减少症、外周感觉神经病、腹泻和贫血。有效性方面，EV 单药及 EV+P 联用方案在治疗 UC 时，疗效相较一线化疗方案（吉西他滨+顺铂或吉西他滨+卡铂）和一线免疫疗法（帕博利珠单抗单药）有显著提升，大幅延长 mOS 及 mPFS，ORR 数据也表现良好。安全性方面，一线化疗方案的 3-4级血液学不良反应较高，但其他安全性数据良好；由于 EV 荷载 MMAE毒性较高，EV 单药或联合帕博利珠单抗方案的治疗中断、停止比例及严重不良事件的发生率大幅上升，但治疗相关死亡率或无显著差异。EV+P 组合的疗效大放异彩，作为一线疗法获得 FDA批准用于治疗铂类不耐受的 La/mUC 患者，虽然目前 EV+P 仍只被 NCCN 指南列入其他推荐方案用于二线治疗不适合含铂治疗的患者，但我们认为其有较大可能取代帕博利珠单抗单药成为一线推荐疗法。图 10、EV-302的 mPFS 结果 图 11、EV-302的 mOS 结果 资料来源：ESMO，兴业证券经济与金融研究院整理 资料来源：ESMO，兴业证券经济与金融研究院整理 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-12-行业深度研究报告 表 3、尿路上皮癌 主要治疗方案 与 EV+PD-1联合方案 对 比 资料来源：ASCO，EMSO，FDA，The Lancet 等，兴业证券经济与金融研究院整理 注：AR（Adverse Reactions），不良反应 2.2、IO+HER2 ADC 治疗 UC 中国方面，2021年 12月 51日，NMPA 批准荣昌生物维迪西妥单抗（HER-2 ADC，RC48，商品名爱地希）用于 治疗 既往接受过系统化疗且 HER2 表达为免疫组化检查结果为 2+或 3+的 La/mUC 患者。2023版 CSCO指南将维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗（PD-1单抗）作为 一线治疗 III 级推荐覆盖 UC 全人群治疗。基于良好的临床数据，荣昌生物于 2022年 4月 28日启动了一项 3期临床研究（NCT05302284），对 比 RC48-ADC 联合特瑞普利单抗 和 含铂标准化疗 在治疗一线 HER2 表达 La/mUC 患者时的疗效及安全性差异，目前正在进行患者入组。吉西他滨+顺铂 吉西他滨+卡铂 帕博利珠单抗 Enfortumab Vedotin帕博利珠单抗+Enfortumab Vedotin转移性尿路上癌 转移性尿路上癌 不符合含顺铂化疗条件的尿路上 癌 尿路上癌：曾接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗；或 不符合含顺铂化疗的条件，并 且以前接受过线或多线治疗 不符合含顺铂化疗条件的尿路上 癌 线 线 线 线 线 线(适合顺铂治疗患者)线(不适合顺铂治疗患者)线(不适合含铂治疗患者)线(免疫治疗失败,未经化疗患者)线：其他推荐疗法(免疫治疗失败,未经化疗患者)2017-05-18(US)2021-07-09(US)2023-04-03(US)2023-12-15(US)加速获批 常规获批 加速获批 正式批准 关键临床试验 J Clin Oncol 17:3068-3077EORTC-30986(NCT00014274)KEYNOTE-052（NCT02335424）EV-201(NCT03219333)EV-302/KEYNOTE-A39(NCT04223856)临床分期 III 期 II/III 期 II 期 II 期 III 期临床设置 开放标签、多国、多中、随机 研究 随机、多中研究 多中、开放标签、单臂研究 单臂、开放标签、多队列、多中 研究 开放标签、随机究、对照 给药方案 每28天的第1、第8和第15天 1000mg/m2 吉他滨+第2天 70mg/m2 顺铂 每3周的第1、第8天1000mg/m2 吉他滨+第1天卡铂4.5(GFR+25)mg每三周200mg帕博利珠单抗 每28天的第1、第8和第15天 1.25 mg/kg EV每21天的第1天200mg帕博利珠 单抗+第1和第8天1.25mg/kg EV入组患者人数 203 119 370 队列2：89886(EV+P:442,化疗:444)中位年龄/岁 63 70 74 75 69患者基线:48.8%的患者有内脏转移，20.7%有4个或以上发病部位；:13.3%的患者接受过前线放射治疗:16.8%WHO PS=0的患者，38.7 WHO PS=1的患者，44.5%WHO PS=2的患者；:46.2%的患者有内脏转移，包括16.8%肝转移；:不适合顺铂治疗:32%ECOG PS=2的患者；:85%的患者有内脏转移，包括21%肝转移；:90%患者未经治，10%的患者接受过辅助或新辅助的铂类化疗:40%ECOG PS=0的患者，46%ECOG PS=0的患者，12%ECOG PS=1的患者；:79%的患者有内脏转移，包括24%肝转移；:先前治疗的中位数为1:46.4%vs 48.6%ECOG PS=1的 患者，3.4%vs 2.5%ECOG PS=2的 患者；:PD-L1 CPS10 58%；:之前没有对局部晚期或转移 性疾病进系统治疗 随访时间/月 19 54 11.4 13.4 17.2ORR/%49.4%41.2%(cORR：36.1%)28.6%51.0%67.7%vs 44.4%CR/%12.2%3.4%10.0%22.0%29.1%vs 12.5%mDoR/月 33.4 13.8 mOS/月 13.8 9.3 11.3 14.7 31.5 vs 16.1mPFS/月 TTP：7.4 5.8 2.5 5.8 12.5 vs 6.33-4级AR中性粒细胞减少(71%)；板 减少症(57%)；贫(27%)；恶/呕吐(22%)；脱发(10.5%)；尿(4.5%)中性粒细胞减少(52.5%)；板 减少(48.3%)；细胞减少症(44.9%)；感染(11.8%)尿道感染(9%)；贫(7%)；疲劳(6%)；肌骼疼痛(4.9%)；低 钠症(4.1%)疹(17%)；淋巴细胞减少(15%)；疲劳(11%)；贫(11%)；糖症(9%)；周边神经病变(8%)EV+P组：斑丘疹（7.7%）、中性粒细胞减少症（4.8%）、外 周 感 觉 神经 异 常（3.6%）和 腹泻（3.6%）化疗组：贫（31.4%）、中性粒细胞 降 低症（30.0%）和板减少症（19.4%）获批时间 适应症 临 床 试 验 信 息 获批方式 获批线数 NCCN指南推荐线数（适用患者）有 效 性 安 全 性 请务必阅读正文之后的信息披露和重要声明-13-行业深度研究报告 在二线治疗上，维迪西妥单抗 mUC 二线适应症获批，对于既往化疗失败的患者新增为 II级推荐疗法，联合特瑞普利单抗疗法作为 III 级推荐；对于免疫治疗失败的患者，EV 被新增为 II 级推荐疗法。三线治疗上 EV 的 EV301研究为目前唯一国际 III 期多中心临床研究，属高级循证医学证据，但 由于国内临床暂不可及，中国患者数据并不充分，EV 仅 由 III 级提升为 II 级推荐。3、潜力 IO+ADC 在研方案 3.1、全球 IO+ADC 管线 Enfortumab Vedotin 联合帕博利珠单抗的获批打响了 IO+ADC