|2024 04 08/2022 35 ASO RNA siRNA mRNA 1 2 siRNA 1 siRNA Leqvio 1 siRNA Zilebesiran I II CNS Alnylam C16 CNS C16 ALN-APP I ALN-APP Arrowhead TRiM I ARORAGE-1001 siRNA Alnylam NASH CNS PNP GalAhead RIBO-GalSTAR NASH/MASH%448 8.8 5695.6 7.4 4906.3 7.1%1m 6m 12m-1.2-11.8-19.6-2.0-8.5-6.8 1 TCE 2024-03-21 2 2024-03-14 3 RDC 2024-03-05 S1090520040003 S1090524010001 S1090523070004-40-30-20-10010Apr/23 Jul/23 Nov/23 Mar/24(%)生物医药 沪深300 2.4 1 35.4 2.4.6 1.6 1.1.7 1.2.8 1.3 ATTR.9 1.4.10 1.5.11 1.6 1.12 2 siRNA.12 2.1 1 Leqvio 1.12 2.2 Zilebesiran I.14 CNS.16 1 Alnylam C16 CNS AD.16 2 Arrowhead TRiM.18.20 1 PNP GalAhead.21 2 RIBO-GalSTAR 21 3 siRNA.22.24 1.4 2.5 3 GalNAc.6 4 siRNA.6 5 Spinraza SMA.7 YWDWzQqNmPqRqOnOqNtMrQ9P9R9PnPqQsQmQiNqQsOkPmNmMaQpPuMMYtRxPuOoMnP 3 6 ENDEAR.8 7 DMD.8 8 ATTR.9 9 Tegsedi Onpattro.10 10 Waylivra.10 11 ENVISION.11 12 ILLUMINATE-A.12 13 PCSK9 Leqvio.13 14 Leqvio.14 15 Zilebesiran.14 16 Zilebesiran I.15 17 KARDIA 1.16 18 C16.16 19 ALP-APP AD CAA.17 20 ALN-APP sA P P.18 21 ALN-APP sA P P.18 22 TRiM.19 23 ARORAGE-1001.19 24 RAGE.20 25 Alnylam.20 26.21 27.22 28.23 4 1 35 mRNA ASO RNA siRNA 13 8 ASO 5 siRNA 2022 35 1 mRNA mRNA siRNA mRNA 2 ASO siRNA mRNA ASO 分类 商品名 企业 适应症 上市时间 2022销售额(亿美元)Vitravene lonis 巨细胞病毒视网膜炎 1998（已退市）/Kynamro lonis 辅助治疗纯合子家族性高胆固醇血症 2013（已退市）/Spinraza lonis&Biogen 脊髓性肌肉萎缩症 2016 17.9Exondys 51 Sarepta 杜氏肌营养不良症 2016 5.1Tegsedi lonis 遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）2018 0.3Waylivra lonis 家族性乳糜微粒血症 2019 1.2Vyondys 53 Sarepta 杜氏肌营养不良症 2019 1.1Viltepso 日本新药 杜氏肌营养不良症 2020/Amondys 45 Sarepta 杜氏肌营养不良症 2021 2.1QALSODY lonis 肌萎缩侧索硬化症 2023/Onpattro Alnylam 遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）2018 5.6Givlaari Alnylam 急性肝卟啉症 2019 1.7Oxlumo Alnylam 原发性1 型高草酸尿症(PH1)2020 0.7Leqvio Alnylam&诺华 成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常 2020 1.1Amvuttra Alnylam 遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）2022/适配体 Macugen Eyetech&辉瑞 新生血管性年龄相关性黄斑变性 2004（已退市）/ASOsiRNAz1RcaFpnwobTMxtVelLTk8iCYydMK33bsDsO0TSEcfZwo+/YuF8APcte5T8grH0z 5 pre-mRNA Pre-mRNA DNA Pre-mRNA mRNA pre-mRNA ASO pre-mRNA ASO Exondys 51 Vyondys 53 Spinraza ASO mRNA RNA H1 RNA-DNA mRNA hATTR ASO Tegsedi Waylivra siRNA mRNA siRNA RNA RISC RISC mRNA siRNA mRNA ASO hATTR ASO siRNA 2 Nature Reviews RNA-mRNA ASO ASO siRNA LNPs GalNAc GalNAc ASGPR ASGPR 小核酸分类 机理 针对疾病 代表药物杜氏肌营养不良Exondys 51、Vyondys 53、Viltepso、Amondys 45脊髓性肌肉萎缩症 SpinrazahATTR Tegsedi家族性乳糜微粒血症 WaylivrahATTR Onpattro、Amvuttra急性肝卟啉症 Givlaari原发性1 型高草酸尿症(PH1)Oxlumo成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常Leqvio通过RNA 诱导沉默复合体RISC 降解mRNA，进而下调蛋白质表达与标靶mRNA 结合后，通过内源RNA 酶H1 降解mRNA，进而下调蛋白质表达调控pre-mRNA 的剪切进而完成对蛋白表达的调控ASOsiRNA 6 3 GalNAc NUCLEIC ACID THERAPEUTICS 4 siRNA Nature Reviews 1 2 1 1 分类 商品名 企业 适应症 递送系统Onpattro Alnylam 遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)LNPGivlaari Alnylam 急性肝卟啉症 GalNAcOxlumo Alnylam 原发性1 型高草酸尿症(PH1)GalNAcLeqvio Alnylam&诺华 成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常 GalNAcAmvuttra Alnylam 成人遗传性转甲状腺素蛋白(hATTR)GalNAcsiRNA 7 1.1(Spinal Muscular Atrophy SMA)SMA 1 SMN1 SMN SMN1 SMN2 SMN 7 C T SMN SMN 7 ASO SMN2 SMN SMA Ionis Biogen Spinraza ASO SMN2 7 SMN 5 Spinraza SMA Nature Spinraza ENDEAR 51 21 41%vs.27 0 0%P0.001 8 6 ENDEAR NEJM 1.2 DMD dystrophin DMD 7 DMD 9 Nature Reviews Neurology ASO Exondys 51 Sarepta ASO 51 DMD Viltepso ASO 53 DMD Vyondys 53 Sarepta ASO 53 DMD Amondys 45 Sarepta ASO 45 DMD 1.3 ATTR ATTR TTR ATTR ATTR-CM ATTR-PN ATTR TTR ASO siRNA ATTR 8 ATTR Springer ATTR siRNA Onpattro ASO Tegsedi FDA Tegsedi Onpattro 1 Tegsedi Tegsedi Tegsedi TTR 74%Onpattro TTR 84%Tegsedi Onpattro 10 9 Tegsedi Onpattro ClinicalTrials.gov 1.4 FCS LPL C-II APOC II 1 GPIHBP1 FCS C-III Apolipoprotein C-III APOC3 Ionis Waylivra FDA Arrowhead ARO-APOC3 FDA Waylivra 10 Waylivra NEJM 药物 Tegsedi Onpattro研发企业 Ionis Alnylam临床试验 NEURO APOPPO给药方式 300mg s.c.QW 0.3mg/kg i.v.Q3W是否需要每周监测尿蛋白与血小板数量 是 否血浆TTR 降低百分比 74%（13-65wks）84.3%（at 18 mon）2022 年销售额（亿美元）0.3 5.6 11 1.5 AHP ALA PBG AHP siRNA Alnylam Givlaari ALAS1 mRNA ALAS1 ALA PBG Givlaari ALAS1 ALA PBG III ENVISION 6 Givlaari 2.5 mg/kg Givlaari 74%11 ENVISION NEJM 12 1.6 1 1-Oxlumo 1(GO)HAO1 mRNA GO III ILLUMINATE-A 26 Oxlumo 13 6 24 65%12%6 52%24 0 12 ILLUMINATE-A NEJM 2 siRNA siRNA mRNA siRNA mRNA siRNA siRNA Leqvio LDL Low Density Lipoprotein Cholesterol ASCVD HeFH 1 Zilebesiran 1 III 2.1 1 Leqvio 1 Leqvio Alnylam PCSK9 siRNA 2021 PCSK9 PCSK9 LDL-R LDL-R LDL LDL LDL PCSK9 13 13 PCSK9 Leqvio Practical DIABETES Leqvio ORION-9 ORION-10 ORION-11 ASCVD ASCVD Leqvio LDL Leqvio Leqvio 14 14 Leqvio FDA 2.2 Zilebesiran I Zilebesiran Alnylam siRNA AGT AGT-RAAS BP AGT Zilebesiran AGT AGT(Ang)II 15 Zilebesiran 药品临床试验适应症分组 Inclisiran Placebo Inclisiran Placebo Inclisiran Placebo入组人数 241 241 781 780 810 807剂量用法Baseline LDL510Days LDL下降百分比-39.7%8.2%-51%1%-46%4%90Days-150Days LDL下降百分比-38.1%6.2%-51%3%-46%3%AEs any 76.8%71.7%74%75%83%82%AEs导致剂量降低 1.2%0.0%2%2%3%2%Serious AEs 7.5%13.8%22%26%22%23%Death 0.4%0.4%2%1%2%2%心脏相关Death 0.4%0.0%1%1%1%1%其他心脏相关AEs 4.1%4.2%7%10%8%10%5%常见AEs 17.0%1.7%Diabetes mellitus 糖尿病 15%14%11%12%Nasopharyngitis 鼻咽炎 11.6%8.3%11%11%Influenza 流感 5.4%8.8%Bronchitis 支气管炎 6%4%Dyspnea 呼吸困难 5%4%Hypertension 高血压 5%5%Upper respiratory tract infection 上呼吸道 感染 6.6%6.7%5%4%6%6%Arthralgia 关节痛 6%4%Osteoarthritis 骨关节炎 4%5%Back pain 背痛 7.1%4.2%5%5%Injection-site reaction 注射部位疼痛 9.1%0.0%Gastroenteritis 肠胃炎 4.6%2.5%104.7mg/dL 105.5mg/dL284mg，1/3/9/15 个月 284mg，1/3/9/15 个月ORION-9杂合子家族性高胆固醇血症300mg，1/3/9/15 个月153mg/dLLeqvio/InclisiranORION-10 ORION-11ASCVD ASCVD 或ASCVD 高风险 15 JAHA Zilebesiran II I Zilebesiran AGT 24 200 6/Zilebesiran II KARDIA 1 Zilebesiran 3 24 SBP 300mg 600mg 15mmHg p 0.0001 16 Zilebesiran I NEJM 药品临床试验适应症分组Zilebesiran Palcebo Zilebesiran Palcebo Zilebesiran Zilebesiran+厄贝沙坦入组人数 56 28 8 4 6 10剂量用法Baseline 血压收缩压 140.6 139.2 148.5 139 133 147舒张压 87.9 85.8 99 86.4 85.8 89血压降低情况AEs any 75%86%38%100%100%70%AEs导致剂量降低 0%0%0%0%0%0%Serious AEs 2%4%0%0%10%0%Death 0%0%0%0%0%0%5%常见AEs 2%Headache 头疼 18%46%0%25%30%33%Injection-site reaction 注射部位疼痛 9%0%0%0%0%0%Upper respiratory tract infection 上呼吸道感染 7%11%0%0%0%0%ZilebesiranNCT03934307I 期临床800mg给药前1 周低盐饮食使患者平均收缩压和舒张压分别降低了9.1 4.5mm Hg 和2.4 3.1mm Hg，高盐饮食后恢复到基线水平。给药后，低盐饮食后收缩压和舒张压分别降低了18.8 4.3mm Hg 和8.4 2.5mmHg，高盐饮食后再次恢复到基线水平。仅使用Zilebesiran 的患者，在第6 周收缩压较基线降低了21.8 2.9mm Hg。接受厄贝沙坦附加治疗的患者，第8 周收缩压和舒张压平均降低了6.3 3.1mm Hg 和3 1.9mm HgPART A 梯度剂量给药 PART B 低盐/高盐饮食下固定剂量给药 PART E Zilebesiran与厄贝沙坦联用10/25/50/100/200/4000/800mg，单次 800mg，24周超过120mmHg+厄贝沙坦24周时，800mg组收缩压和舒张压平均降低22.5 5.1mm Hg 和10.8 2.7mmHg 16 17 KARDIA 1 CNS CNS 1 Alnylam C16 CNS AD C16 siRNA CNS C16 2 Alnylam C16-siRNAs CNS 3 18 C16 Nature 17 Alnylam C16 ALN-APP I Amyloid-precursor protein APP AD CAA APP APP APP AD CAA APP A APP 19 ALP-APP AD CAA ALN-APP I ALN-APP-001 ALP-APP 25mg 50mg 75mg mild moderate(Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction,SUSAR 60%LP AE 40%15%10%10%10%5%5%5%5%5%5%5%75 mg ALN-APP CSF APP sAPP APP sAPP 84%90%75 mg ALN-APP 10 sAPP sAPP 33%39%18 20 ALN-APP sAPP 21 ALN-APP sAPP 2 Arrowhead TRiM TRiM TRiM Arrowhead RNAi siRNA v 6 v 6 siRNA 19 22 TRiM Arrowhead 5AC MUC5AC RAGE siRNA RAGE RAGE AGEs S-100 HMGB1 ROS RAGE RAGE ARORAGE-1001 RAGE 23 ARORAGE-1001 20 24 RAGE siRNA Alnylam CNS NASH 25 Alnylam 公司 项目代码（药物）靶向器官（组织）适应症 递送系统 最新进度ONPATTRO(patisiran)肝脏 ATTR LNP 批准上市GIVLAARI(givosiran)肝脏 急性肝卟啉病 GalNAc 批准上市OXLUMO(lumasiran)肝脏 原发性高草酸尿症 GalNAc 批准上市AMVUTTRA(vutrisiran)肝脏 ATTR GalNAc 批准上市Leqvio（Inclisiran）肝脏动脉粥样硬化性心血管疾病 或杂合子型家族性高胆固醇血症GalNAc 批准上市Fitusiran 肝脏 预防性治疗血友病A 或B 患者 GalNAc 临床3 期Cemdisiran 肝脏 免疫球蛋白A 肾病，重症肌无力 GalNAc 临床3 期Zilebesiran 肝脏 NASH GalNAc 临床2 期ALN-HSD 肝脏 NSAH GalNAc 临床2 期Elebsiran 肝脏 HBV GalNAc 临床2 期Belcesiran 肝脏 1-抗胰蛋白酶缺乏症 GalNAc 临床2 期ALN-APP CNS 脑淀粉样血管病 2-O-hexadecyC16 临床2 期ALN-APP CNS 阿尔茨海默病 2-O-hexadecyC16 临床1 期ALN TTRsc04 肝脏 ATTR IKARIA 技术平台 临床1 期ALN-KHK 肝脏 二型糖尿病 GalNAc 临床1/2 期ALN-BCAT 肝脏 肝细胞癌（HCC）LNP 临床1 期ALN-PNP 肝脏 NASH GalNAc 临床1 期Alnylam 21 1 PNP GalAhead 2007 PNP GalAhead GalNAc RNAi GalNAc RNAi STP705 III STP707 I 26 2 RIBO-GalSTAR 2007 RIBO-GalSTAR GalNAc-based System for liver TARgeting RIBO-OncoSTAR Oncology Specific TARgeting RBD1007 III 2 RBD4988 II RBD7022 2024 1 NASH/MASH 20 22 27 3 siRNA 2021 siRNA Arrowhead RNAi RADS RNA molecules with superior Activity Durability and Safety RNAi I 2024 1 RNAi I 2 I/IIa 1.85 41.65 23 28 24 25 6-12 A 300 500 20%5-20%5%5%