重要提示：请务必阅读尾页分析师承诺 、公司业务资格说明和免责条款 。 Table_MainInfo 增持 维持 证券研究报告 /行业研究 /行业深度报告 日期： 2015 年 04 月 07 日 干细胞 研究推动医药投资新蓝海 医药 行业深度 研究 报告 行业： 医药制造业 Table_Author 赵冰 021-53519888-1902 zhaobingshzq 执业证书编号： S0870511030004 Table_Summary 主要观点 干细胞研究如火如荼，临床应用仍存疑问 干细胞技术理论上已可应用于人类 80%以上疾病的治疗，但目前我国可以进行临床应用的只有造血干细胞，干细胞治疗药物也均处于申报审核过程中。我国对干细胞管制的严格是由于目前临床应用仍有很多困难，一方面源于干细胞自身的安全性和伦理性问题，另一方面源于干细胞监管政策不够完善。 间充质干细胞化解安全和伦理问题，推动自体干细胞存储产业发展 间 充质干细胞的安全性和有效性均非常突出，不存在致瘤性，来源于自体的各种组织也避免了免疫排斥，同时也解决了伦理性问题。间充质干细胞的研究热潮带动了干细胞产业链上游存储产业的兴起，各路资本 纷纷开展存储业务进入干细胞领域。目前干细胞存储的毛利率依然保持在 75%左右，未来产业的发展方向应是打通医院环节和向下游产业链延伸的趋势。 干细胞新政破茧在即，临床应用迎来坦途 国家卫计委和 CFDA 一同提出的干细胞监管三大文件有望于 2015 年初实施，三大文件是干细胞临床试验研究管理办法、干细胞临床试验研究基地管理办法和干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则，分别针对干细胞临床研究、制剂制备、研究基地管理等不同方面进行了系统规范。另外科技部发布的国家重点研发计划干细胞与转化医学重点专项实施方案（征 求意见稿）也将有望填补国内干细胞产业监管的空白。 全产业链蓬勃发展，资本畅游产业蓝海 干细胞产业正处于大规模产业化的黎明阶段 ，预计到 2020 年，全球干细胞产业规模将达到 4000 亿美元。目前干细胞产业主要有三种模式，分别是上游的存储，中游的科研，下游的治疗。上游产业已十分成熟，上游企业纷纷出现向全产业链布局的举措。目前国内从事中游 干细胞治疗研究和干细胞药物研发的企业数量剧增，国际上也已有 8 种干细胞药物或技术获批上市并应用于临床 ，科研成果产业化进程加速。下游企业以各类干细胞移植及治疗业务为主体，拥有医院背景的企 业将抢得先机 。 主要风险 产品研发风险；医疗纠纷风险；行业政策风险 Table_IndustryData 行业经济数据跟踪（ 14 年 1-12 月） 通行 销售收入（亿元） 23325.61 累计增长 12.94% 利润（亿元） 2322.20 累计增长 12.09% Table_QuotePic 近 6 个月 行业指数 与沪深 300 比较 报告编号： ZB15-IR06 首次报告日期： 2015 年 04 月 03 日 Table_ReportInfo 相关报告： 行业深度报告 2015 年 04 月 07 日 一 、 干细胞的定义及特点 干细胞 (stem cells, SC)是人体内具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞（干细胞在一定的条件下能够诱导分化成神经细胞、肝脏细胞、心肌细胞等构成人体的 220 多种功能细胞），是我们机体的起源细胞，是形成人体内各组织、器官的原始细胞。干细胞存在于早期胚胎、胎盘及其附属物、骨髓、外周血和成年人组织中。根据来源及分化潜能可以对干细胞进行分类，不同种类的干细胞具有各自不同的特点。 1.1 根据干细胞的来源分类 目前，根据干细胞的来源可将干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞两大类。胚胎干细胞，被誉为全能性干细胞，理论上 讲，无论在体内还是体外环境都可以诱导分化为机体中的所有细胞类型，在适当的条件下它们甚至可以发育为一个有机体。成体干细胞，是存在于发育成熟个体内已分化组织中的未分化细胞，它具有自我更新能力并能分化为其所在组织起源的所有细胞类型。而诱导性多能干细胞（ iPS 细胞）是源于成熟体细胞诱导演变成具有胚胎干细胞的全能分化潜能细胞，归在哪一类尚存争议。 胚胎干细胞 （ embryonic stem cell， ESCs，简称 ES 或 EK 细胞），是由胚胎内细胞团或原始生殖细胞经体外抑制培养而筛选出的细胞，它具有体外培养无限增殖、自我 更新和多向分化的特性，此外，胚胎干细胞保持着高的端粒酶活性和正常细胞信号传导途径，可以快速增殖。 成体干细胞 ，是存在于发育成熟个体内已分化组织中的未分化细胞，它具有自我更新能力并能分化为其所在组织起源的所有细胞类型。有造血干细胞、神经干细胞、间充质干细胞等多种类型。最新的研究表明成体干细胞不仅能分化为特定谱系细胞，还能分化成为在发育上无关的其他谱系细胞，这提示成体干细胞具有较大的分化潜能，可在组织修复等多种疾病的治疗中发挥重要的作用。 诱导多（功）能干细胞 （ inducedpluripotentstemcells， iPScells），是利用导入特定基因或是特定基因产物（蛋白质）等方式送入体细胞（如：皮肤细胞或是肝脏细胞）中，使该体细胞重编程为类似胚胎干细胞的一种细胞类型，使其具有分化成各式细胞的多功能分化能力，并且可以持续增生分裂。而这项新的技术，在 2006 年首度由日本京都大学山中伸弥教授团队，将老鼠的纤维细胞制作而成。 行业深度报告 2015 年 04 月 07 日 图 1 干细胞的不同发育阶段 数据来源： 干细胞 上海证券研究所 图 2 诱导多能干细胞（ iPSC）的技术路线 数据来源： 生物谷 上海证券研究所 1.2 根据干细胞分化潜能分类 干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞。在个体生长发育过程中，随着细胞分化程度增高，分裂能力越弱，最终衰老死亡。按照细胞分化程度的高低以及分化潜能的大小，可以把它们分为全能干细胞、多能干细胞和专能干细胞。 行业深度报告 2015 年 04 月 07 日 全能干细胞 是一种高度未分化细胞，它具有发育的全能性，能分化出成体动物所有类型的组织和器官，包括生殖细胞。哺乳动物中胚胎干细胞，是由早期胚胎（受精卵经卵裂期至原肠胚期之前） 或胎儿的原始性腺中分离出来的一类细胞，它具有自我更新、多向分化和体外培养无限增殖的特性。在体外培养条件下，可在诱导因子的作用下向不同类型的组织或器官分化，因此胚胎干细胞属于全能干细胞。 胚胎干细胞在进一步的分化中，可形成各种组织干细胞，又称多能干细胞 。它具有分化出多种细胞组织的潜能，但不能发育成完整的个体，在体外诱导也不能分化出所有的组织和器官。如骨髓中的造血干细胞，从胚胎末期一直到出生后，骨髓是造血干细胞的主要来源，这些造血干细胞在胚胎发育成熟后逐渐丧失部分分化潜能，然后储存在某些组织器官中，成为暂不增殖 的细胞，一旦需要， 可重新进入细胞增殖周期，以维持人体发育和新陈代谢的平衡。它们具有自我更新能力，能分化为各种血细胞前体细胞和淋巴细胞前体细胞，最终生成各种血细胞成分，包括红细胞、白细胞和血小板，以及淋巴细胞，包括 B 淋巴细胞、 T 淋巴细胞，但不具有发育成完整个体的能力。 多能干细胞也具有进一步增殖分化的潜能，可形成专能干细胞。 专能干细胞 只能分化成某一类型的细胞。由于胚胎发育到原肠胚以后，组织器官都已经初步分化，所以原肠胚以后的干细胞就只能是专能干细胞了。另外，胎儿脐带或者成人骨髓中的有些细胞也属于专能干 细胞，分化能力有限，但是具有自我更新能力，与高度分化的非干细胞不同。如某些肝脏细胞、骨髓造血干细胞、上皮组织基底层的干细胞以及肌肉中的成肌细胞等。 图 3 不同分化潜能的细胞 数据来源： 干细胞 上海证券研究所 行业深度报告 2015 年 04 月 07 日 二 、 干细胞的研究发展历程及现状 2.1 人类身体“多功能修复元件”的发展历程 干细胞能够分化为不同类型的细胞，成为了人类的一种“修复元件”。可以通过注射干细胞制剂治疗疾病，比方说修复受损的神经系统，恢复神经系统的功能，治愈因神经细胞受损导致的瘫痪。干细胞也可分化成新的胰腺细胞分泌胰岛素治疗糖尿病。从理论上讲，干细胞有望治愈用传统方法无法治愈的疾病，如糖尿病、老年痴呆症、心脏衰竭、红斑狼疮、黄斑变性、类风湿、恶性肿瘤等疾病。因此干细胞似乎成了万能细胞，受到医疗界高度重视。 2009 年1 月 23 日，美国 Geron 公司胚胎干细胞用于脊髓损伤被 FDA 批准用于临床试验（这是美国首次对胚胎干细胞临床 研究发放通行证）。2010 年 3 月，美国 AdvancedCell Technology 公司宣布用于治疗少年型黄斑变性的胚胎干细胞疗法“ MA09-hRPE”被 FDA 批准临床试验，获得了 FDA 授予孤儿药地位（ FDA 批准的第二项干细胞疗法）。2011 年 1 月 3 日，美国 AdvancedCellTechnology 公司宣布用于治疗老年黄斑变性的胚胎干细胞疗法被 FDA 批准临床试验。 2010 年 6月， OsirisTherapeutics 公司的 Prochymal 在三种疾病（克罗恩病、预防骨关节炎、心肌损伤）治疗中完成三期临床试验 。 2010 年 11月，美国国立卫生院批复有 11 种干细胞进入 FDA 审批程序，并称近期还有 30 种干细胞陆续进入 FDA 审批。中国在这方面比较落后，目前还从没有批准过胚胎干细胞制剂治疗技术的临床试验。 干细胞治疗技术的美好愿景刺激了干细胞产业的发展。我国虽然尚未批准胚胎干细胞技术的临床试验，但是从事干细胞技术研究开发的科研机构或者企业也为数不少，遍布全国各地。有北京经开区的汉氏联合干细胞研究院、上海浦东新区的上海科医联创生物科技有限公司、上海市长宁区的臻景医疗公司、广州市生物岛的军事医学科学院华南干细胞与再生医学研究 中心、深圳市高新科技产业园的深圳市北科生物科技有限公司、中国滨海新区华夏干细胞联盟、滨海新区科技园的昂赛细胞基因工程公司、无锡的奥斯达干细胞有限公司、湖南长沙市麓谷高新区人类干细胞国家工程研究中心等。并且也有上市公司，如沪深两市中唯一家以干细胞产业为主营业务的上市公司中源协和干细胞生物工程股份公司等。这些企业形成了一个新兴的干细胞行业。 中国在干细胞储存技术领域的发展一直和世界保持同步，并在近十多年间走在了世界前列。我国近几年在干细胞领域的学术论文 行业深度报告 2015 年 04 月 07 日 发表总数量仅次于美国，居世界第二；对目前临床应用最广泛的间充 质干细胞的研究论文以及登记临床试验项目数则位居世界第一。我国 973、 863 等国家科技计划中都有干细胞项目。中科院、中国医学科学院、军事医学科学院、大学等都有研究机构，每个省几乎都有干细胞的研究所、研究中心，国家也有干细胞工程 (Cell Engineering)技术研究中心。可见我国对于干细胞产业的重视程度绝非一般，产业前景一片光明。 2.2 干细胞临床应用问题 细胞制剂无论是作为药品还是医疗技术在应用于人体临床治疗之前，都必须证明它的安全性、有效性。而这个验证过程漫长而复杂，首先是动物实验、其次是第三方检 测、然后再是临床试验，只有证明安全性与有效性后才能应用于临床治疗。在进行干细胞研究的同时，应该清晰认识到目前为止除了造血干细胞治疗血液疾病，许多其他领域还尚未彻底证明其治疗效果及安全性，干细胞研究与临床应用之间还有较大差距。 2.2.1 干细胞的获取及存储问题 干细胞的获取和存储是整条产业链的头部，目前技术已较为发达，但由于干细胞从获取到存储再到应用往往要经过数年甚至数十年的时间，在如今临床经验十分缺乏的情况下如何保证干细胞数年后使用的有效性成为了亟待解决的问题。 缺乏特异性干细胞标志物严重制约了干细胞的分离及体外培养，并且体外培养的干细胞所处环境与干细胞“原居住地”之间的差别严重影响了干细胞的存活、自我复制、激活和增生。另外，体外培养的干细胞之间缺乏相互调节作用也降低了干细胞的存活能力。有研究将干细胞去分化，使细胞重塑为更早期、更原始的状态，从而具有更高的细胞存活率，提高了它们的临床应用潜力，这需要更进一步的研究去证实其可行性。 2.2.2 干细胞临床应用的安全性问题 干细胞临床应用的安全性问题一直是其大规模应用的一大阻碍，主要包括干细胞的免疫排斥反应、非定向分化 和致癌性。我们身体的免疫系统天天在击退微生物、病毒、有毒物质的入侵。我们的免疫系统发现这些异物（包括移植手术），便会发动一系列有害 行业深度报告 2015 年 04 月 07 日 的攻击行为。这就是我们常说的免疫排斥反应。如果干细胞来自于异体，那就有可能引起免疫排斥反应。当然科学家可以通过对干细胞加工的方法，使它能够应对免疫系统，但这需要临床验证。当医生期望注入的干细胞能够分化成为健康的神经细胞，修复神经系统，但是它却分化成了骨头与皮肤。如何准确地诱导干细胞分化成为制定的细胞，这还需要进一步研究。 正常的细胞生长是受控的，能够精确自我复制、恰当时候停止再生 、专门分工、各司其职、受损自我凋亡。但是异体注入的干细胞制剂却不一定遵循这套严格的程序，不一定定向分化、不一定停止再生。当注入的细胞生长失控，就有可能生成肿瘤，比如 iPS 细胞致瘤性高达 20%。 2.2.3 干细胞应用的社会伦理问题 因胚胎千细胞的来源途径是以破坏胚胎为代价，这受到了伦理学家、宗教界的质疑与反对，干细胞研究到临床应用还需一段很长的路，科学家们面临的最大挑战并非技术上或理论上的问题，而是关于胚胎干细胞的来源、生殖性克隆、传统的伦理观念等。而成体干细胞应用则涉及患者的知情同意、治疗前后的解释和异 体细胞使用权等问题。事实上目前许多医院或者企业的干细胞来源是流产的婴儿或者剩余胚胎。通过私下与妇产科达成某项协议而获得胚胎干细胞。这种获得方式即使作为科研也必须通过伦理审查。如果流产胎儿是成为企业营利的“原材料”，几乎不可能会通过伦理审查。 诱导性多能干细胞的出现避免了干细胞研究领域的免疫排斥和伦理道德问题，促进了干细胞研究领域的发展。近年来发展迅速的自体间充质细胞由于取自自体的骨髓或其他组织器官中，也具有诱导性多能干细胞的诸多优势，同时还具备更高的安全性，将成为未来研究的主流。 2.3 干细胞治疗管理现 状 1） 擅自应用于临床 现象 2009 年 3 月 2 日卫生部组织制定了医疗技术临床应用管理办法，并于 5 月 1 日施行。干细胞治疗技术被列入第 3 类医疗技术，由卫生部负责技术审定和临床应用管理。 2013 年，我国出台了干细胞临床试验研究管理办法 (试行 )，第四条规定：“干细胞临床试验研究必须在干细胞临床研究基地进行，干细胞临床试验研究基地由卫生部与国家药品食品监督管理局组织进行遴选和确定。”根据管理办法，凡是应用于临床治疗的干细胞制剂，都必须经过临床试 行业深度报告 2015 年 04 月 07 日 验验证。但事实上我国许多医院都在开展干细胞治疗技术，却未经临床试验，更没有经过见过部门的认证，风险极大。 2） 存在虚假宣传和收费标准缺失现象 2014 年 3 月 15 日报道的无锡某干细胞公司声称她们的技术治疗一般的恶性肿瘤根本没有问题，最坏也能带着癌症生存 10 年。干细胞技术治疗恶性肿瘤，如果未经临床试验验证，意味着其安全性、有效性尚未确定。很多企业不顾这些基本事实，为追求高额利润，任意扩大其疗效以吸引患者。从干细胞的提取到宣传再到治疗，都存在着问题，而从全国看，采取类似做法的机构不止一家两家，甚至还包括一些正规的医院。 干细胞临床试验研究管理办法（试行）第七条规定：开展干细胞临床试验研究，不得向受试者收取费用，不得市场化运作 ， 不得发布干细胞治疗广告。这说明干细胞技术的临床试验不能收取费用。另外中国还没有批准干细胞的临床试验，所以未经临床试验的干细胞技术没有资格应 用于临床治疗，更谈不上收取费用了。即使干细胞治疗技术获得了临床批文，准许应用于临床，也不能擅自收取高价，而是必须作为三类医疗技术通过另外的程序申请物价批文。 3） 干细胞供体的检测流程被忽视 我国人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则强调无论细胞来源如何，都必须提供细胞的组织来源及细胞类别的确证资料，其中包括形态生化或表面标志等。若体细胞来源于同种异体，需说明供体的年龄、性别，供体必须符合国家对献血员的要求，并提供测试的方法及符合条件的依据。供体必须经过检验证明 HBV抗原、抗 HCV、抗 HIV-1/2、梅毒抗体、细菌、霉菌均为阴性，必要时需说明供体的既往病史、家族史等临床资料。对于那些需通过激活体内免疫功能发挥作用或需体细胞在体内长期存活的体细胞治疗项目，除 ABO 血型外，还必须对供体做 HLA-I 类和 II 类分型检查，并证明与受体（病人）相匹配，同时提供检测方法和依据。若体细胞来源于动物，必须提供动物的来源，遗传背景，健康证明（如重要病原体，包括人畜共患疾病的病原体），饲养条件，应用此类体细胞的必要性和安全性。可是许多开展干细胞治疗的医院与企业为节约成本，利益最大化，忽略或简化了对细胞与供体的检测。 行业深度报告 2015 年 04 月 07 日 三 、 干细胞研究在临床中的研究进展及应用前景 干细胞治疗是指由自体或异体来源的人干细胞经体外操作后输入（或植入）人体，用于疾病治疗的过程。这种体外操作包括干细胞的分离、纯化、扩增、修饰、干细胞（系）的建立、诱导分化、冻存和复苏等过程。干细胞具有的再生、替代、修复和分化能力，被生命科学界寄予了无限的希望，细胞治疗作为某些难治性疾病的新型治疗手段，引起众多医学科研工作者、临床医生和患者的关注。干细胞治疗技术正在从临床研究逐步向临床应用阶段过渡。 图 4 干细胞的临床研究和应用方向 数据来源： celeb-trip 上海证券研究所 3.1 干细胞治疗血液疾病 血液系统疾病包括一系列因血液细胞谱系的改变而导致的急性或慢性血液病，例如白血病、贫血、多发性骨髓瘤、淋巴瘤和黑色素瘤等。到目前为为止，造血干细胞移植仍然是治疗某些血液系统遗传疾病 唯 一可行、有效的治疗方案。多发性骨髓瘤对传统化疗反应率低，并且大剂量化疗加重了患者免疫功能缺陷，中位生存期为二至三年，沙利度胺及其衍生物和硼替佐米等新药联合自体造血干细胞移植显著延长了患者的缓解率及总生存率，为多发性骨髓瘤 行业深度报告 2015 年 04 月 07 日 患者的治疗带来了新的希型；治疗非遗传性血液 疾病，如再生障碍性贫血，因为没有病理突变存在，诱导性多能干细胞衍生的造血干细胞非常适合自体移植，而不必进行任何遗传操作；对于遗传性血液疾病，如地中海贫血、镰状细胞性贫血，在患者的诱导性多能干细胞中修复病理突变对于基因校正是必须的。迄今大多数的基因校正工作是在患有血红蛋白病的患者诱导性多能干细胞中进行的，因基因突变致病的基因校正多是在原位通过同源重组进行基因修复或者是在一个安全的基因位点通过转基因技术导入健康的基因。 实际上目前我国可以进行临床应用的只有造血干细胞，并且按照源于血液用于血液的干细胞准入同源性原 则，造血干细胞的临床应用基本上只能用于治疗血液系统疾病。换言之，干细胞治疗技术的落地点就是血液系统疾病的治疗，这将是我国干细胞产业未来几年的主攻方向。 3.2 干细胞治疗神经退行性疾病 由于神经元或者是神经胶质细胞功能障碍引起的神经系统疾病，如帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病以及脑卒中等通常后果严重，甚至危及生命。目前尚无有效治疗方案治愈这些疾病，但是细胞替代疗法可以明显缓解症状，是将来最具疗效的治疗方案。另据报道，将能够产生多巴胺受体神经元的人类胚胎干细胞，诱导性多能干细胞移植到啮齿类动物帕金森 病模型可以明显改善动物行为障碍。以上研究表明，应用干细胞替代疗法治疗帕金森病或其他神经系统疾病能有效地纠正致病性的遗传缺陷。 3.3 干 细胞治疗心脏疾病 心脏衰竭是因各种原因，包括心肌梗死和慢性心功能障碍等导致的病理损伤性疾病。传统的治疗方法，例如药物干预和心脏移植等起到的疗效欠佳，而可以抢救心力衰竭患者的干细胞治疗已经在世界范围内引起了极大的关注毕引，诱导性多能干细胞使再生心肌细胞治疗心脏衰竭等成为可能。在成人心肌组织中包含有表达酪氨酸激酶受体的心脏干细胞，自我更新、克隆性、多功能性是其三大属性。心脏干 细胞最终可以分化为 3 种主要的心肌细胞，即肌细胞、血管平滑肌细胞及内皮细胞。另有研究表明，对心肌纤维化患者进行胚胎干细胞移植可以显著抑制心肌细胞凋亡和心肌纤维化，进而逆转心肌重塑和改善心肌梗死后患者心脏功能。骨髓间充质干细胞移植可以通过影响心肌细胞形成和心肌血管再生，改善心脏结构的重构和心功能，自体移植应用时无免疫排斥反应，可在体外大量扩 行业深度报告 2015 年 04 月 07 日 增，避免伦理争论。 3.4 干 细胞治疗肠道疾病 症性肠病、放射性肠炎、肝移植相关性肠病等利用传统方法治疗疗效欠佳，且常产生严重的不良反应及并发症。干细胞具有强大的增殖分化能力、多向分化潜能以及向损伤组织定向修复的功能，因而在细胞移植方面具有广阔的应用前景。在过去的 5 年中关于干细胞疗法治疗消化道疾病的实验研究数量增加了 10 倍之多，其中在克罗恩病、各种消化道瘘、肝衰竭等方面取得了突破性进展，有些已进入了三期临床研究阶段。研究表明对于难治性炎症性肠病，特别是肠瘘患者，进行骨髓间充质干细胞移植可以显著减轻患者痛苦，提高患者生活质量。骨髓间充质干细胞移植也应用于治 疗放射性肠炎，取得了良好的效果。研究发现骨髓间充质千细胞移植对胃肠道手术后吻合口有促进愈合作用，作用主要体现在吻合口张力强度增加、羟脯氨酸水平表达增加、局部新生血管形成以及骨髓间充质干细胞释放的旁分泌介质因子 血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、白细胞介素 6 等。 3.5 干 细胞治疗其他疾病 在肝病治疗领域，解放军第三零二医院王福生教授领导开展的“ 脐带间充质干细胞治疗肝病的安全性和伦理学研究 ” 。在获得医院伦理委员会和总后卫生部批准后，应用脐带来源的间充质干细胞治疗了 81 例慢性乙肝肝硬化失代尝 和肝衰竭病人，最后访问时间已达 9 个月。结果表明，输入间充质干细胞后未出现不良反应，患者临床症状存在明显改善，肝功能恢复，干细胞在肝病治疗方面有极大的应用价值。 在组织工程领域，首次在具备完全免疫功能的高等动物模型中，应用组织工程学技术，完成了对颅骨，关节软骨，肌腱，半月板等组织缺损的修复。这一系列重大成果，使组织工程学的发展有了质的飞跃，为进一步临床应用，奠定了基础。组织工程是将体外培养的正常组织细胞吸附于优良生物材料上形成复合物，然后植入人体组织、器官的病损部位，在生物材料逐渐被机体降解吸收的同时，细胞不 断增殖、分化，形成新的并且其形态、功能方面与相应组织、器官一致的组织，用于修复或替换体内老化和病的器官与组织。 在生殖医学领域，目前对成体干细胞的研究仍处于初级阶段，临床应用刚刚起步，但人们对于干细胞的期望依然很大，希望有朝 行业深度报告 2015 年 04 月 07 日 一日通过移植干细胞或制造的人工替代产品对机体进行修复，重塑精子发生过程，最终达到治疗的目的。美国匹兹堡大学科学家研究显示，利用人类多功能干细胞可形成精子前体细胞，从而有望恢复男性生育能力。随着技术手段的发展和相关科技领域的进步，干细胞未来在男性生殖医学领域的应用将会是一个重要的发展方向。 四、 干细胞研究走向临床应用的最后一公里 4.1 间充质干细胞化解安全和伦理问题，推动自体干细胞存储产业发展 上文所述干细胞的种种安全性、有效性及伦理道德问题一直阻碍着干细胞产业的发展，胚胎干细胞是来源于囊胚细胞，具有全能分化特性，是一种理想的基础研究细胞，但是其含有强致瘤性，具有很大的临床应用风险，并且涉及伦理问题。而 IPS（诱导多能干细胞）是为解决胚胎干细胞的来源及伦理问题，将癌基因转到成体细胞中产生了与胚胎干细胞性质相似的细胞，但是临床应用仍然具有 较 强致瘤风险。在这两种干细胞研究道路几乎被阻断的背景下 ，间充质干细胞应运而生。 间充质干细胞（ mesenchymal stem cells， MSCs），因能分化为间质组织而得名，是属于中胚层的一类多能干细胞，具有很强的自我更新和向多种组织分化发育的潜能。 MSCs 主要存在于结缔组织和器官间质中，以骨髓中含量最为丰富，可以向多种中胚层和神经外胚层来源的组织细胞分化，如可分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌腱细胞、平滑肌细胞、骨髓基质细胞、成纤维细胞及多种血管内皮细胞，甚至神经系统的神经元和神经胶质细胞，同时还具有免疫调节和促进造血重建等功能，使其在临床上具备广泛 的应用前景。 间充质干细胞已经成为继造血干细胞之后，进入临床应用的成体干细胞。早在 20 世纪 60 年代，人们通过骨髓细胞能够救治人类骨髓功能衰竭，认识到出生后组织中存在干细胞。总的来说，间充质干细胞的安全性和有效性均非常突出，多方证实了其在体 内 应用不存在致瘤性。因为在个体中来源广泛（可以取自脂肪、骨髓、血液等等），自体应用的间充质干细胞不存在免疫排斥以及不引入外源性的基因，并避免细胞伴随病毒的感染。最新的 FDA 声明了目前间充质干细胞临床应用中及细胞培养技术层面的问题，随着科技的发展均能得到合理的解决。不仅仅是以 上提到的间充质干细胞产 行业深度报告 2015 年 04 月 07 日 品，在临床试验注册网站中，仍然有大量不同阶段的间充质干细胞临床研究，目前在研究有 400 余项。 表 1 几种干细胞对比 分类 来源 分化能力 扩增能力 副作用 技术缺陷 安全性 伦理问题 临床应用 自体间充质干细胞 自体脂肪、骨髓、血液等组织 多向分化，脂肪、软骨、骨分化明确 强 体外培养后，免疫原性改变引发免疫反应 细胞扩增时间较长 高（低风险） 无 广泛，免疫调节治疗，组织损伤治疗等等 脐血间充质干细胞 胎儿脐带血 多向分化，脂肪、软骨、骨分化明确 强 体外培养后，免疫原性改变引发免疫反应 脐血细胞数量少，需联合其他细胞治疗，需长期保存 高（低风险） 部分（异体应用） 血液系统疾病的治疗 胚胎干细胞 受精卵（囊胚内细胞团） 全能性，三胚层多向分化 非常强 致瘤性（畸胎瘤） 分化不完全造成极大致瘤风险 低（高风险） 有 因强致瘤风险而停止 IPS（诱导多能干细胞） 成体细胞 全能性，三胚层多向分化 非常强 致瘤性（畸胎瘤） 分化不完全造成极大致瘤风险 低（高风险） 无 因强致瘤风险而停止 数据来源： 网络资料 上海证券研究所 自体间充质干细胞在克服了安全性和伦理性的难题后，自然而然 地 成为了临床应用研究的宠儿，干细胞的存储产业也随之逐年壮大，目前已成为我国干细胞产业中最为成熟的一环。干细胞的存储过程主要包括样品采集、样品运输、细胞提取、检测冻存。一般干细胞都采集自健康的人群，在严格体检后经由医疗机构获取样品，然后通过专业的冷链物流公司寄送至干细胞基地，经过专门人员采用高科技专有技术进行高效高质分离提取，然后培养扩增，分析检测，液态 (液氮 -196 )冻存。 行业深度报告 2015 年 04 月 07 日 目前，绝大多数干细胞企业是靠提供脐带血造血干细胞存储服务来赢利的。以青岛大学 医学院附属医院为例，脐带血保存的最新收费标准显示，根据保存期限的不同，分为 6 年、 12 年、 18 年三种类型，收费分别为 12200 元、 14800 元和 16800 元。 CCBC 的收费标准是一次性交费 5800 元再加上以后每年 500 元的维护费用，CCBC 来自脐带血自存业务的收入都占其总营收的 99%以上。 随着干细胞存储产业的不断成熟，大量资本不断涌入这片蓝海，资本如此青睐的原因是该行业的高毛利率。以行业龙头中源协和为例，其干细胞检测及保管业务的毛利率一直维持在 75%左右，而此项业务获得的利润占公司利润构成的 80%以上。各路 资本的大量涌入造成目前该产业同质化较为严重，每家企业提供的干细胞存储服务并无本质上的区别，日渐白热化的竞争也将加速行业洗牌，想要存活下来的企业必定要从干细胞的获取渠道入手，并寻找更多的应用出口。可以预见的是拥有医院背景的企业会在获取渠道拥有极大地优势，积极拓展产业链开展下游业务的企业将会更高效的利用干细胞存储带来的利益。 4.2 干细胞 新政破茧在即，临床应用迎来坦途 干细胞产业潜在市场空间巨大，但其临床应用仍处于监管的灰色地带，参与的公司和机构鱼龙混杂，这阻碍了产业的健康发展。只有相关监管办法出台，才能使得这一现象得以改观，而具备研发和技术实力的龙头企业如中源协和等，将受益于产业的规范化。 为解决我国干细胞治疗领域存在的一系列问题，国家卫计委会同 CFDA 在去年 12 月底召开“干细胞临床研究专家委员会第九次会议”，国内干细胞产业界的各项意见，已形成专文报送上级。这将对我国的生命科学产业起到推动作用。与会专家指出，我国的干细胞研发产业必须走在世界前列。干细胞研发领域的监管政策 已获基本共识，如果不出意外，正式文件有望近期通过。这一监管政策由三大文件构成，包括干细胞临床试验研究管理办法、干细胞临床试验研究基地管理办法和干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则，三部法规分别针对干细胞临床研究、制剂制备、研究基地管理等不同方面进行了系统规范。 业内人士分析，这三大文件皆有所指。干细胞临床试验研究管理办法适用于干细胞临床试验研究项目的申报和备案，以及临床试验研究的开展和监管。干细胞临床试验研究基地管理办法规定了基地的遴选原则：干细胞临床试验研究基地需具备独立开展干细胞制 品质量评价能力，在医疗、科研、教学方面具有较强的综合能力。干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则强调干细 行业深度报告 2015 年 04 月 07 日 胞制剂质量控制的要求与规范。 今年 2 月 26 日，科技部发布国家重点研发计划干细胞与转化医学重点专项实施方案（征求意见稿），提出了 2015-2020 年的八项重要任务，分别是多能干细胞干性维持机制、组织干细胞的获得及功能、干细胞定向分化及细胞转分化机制、干细胞体内功能与作用机制、基于干细胞的器官再造、干细胞资源库、干细胞临床前评估、干细胞转化与应用。 征求意见稿提出要充分利用已经建立的资源平台、研究系统 、科研团队，加强资源信息共享，促进学科交叉融合，提高科技资源的合理配置和高效利用。加强干细胞基础研究与转化应用的衔接，统筹全国干细胞基础研究和临床转化应用的协调发展，促进系统性、原创性重大产出和高效的成果转移转化。进一步增加项目的目标导向性，针对不同类型的项目，试行委托、公开招标、定向招标，并建立相应的分类评价体系。 由于基础研究相对滞后，干细胞研究与应用目前存在很大的不确定性。专项的实施，必须严格按照国际相关标准、国内干细胞现有政策进行干细胞医学转化研究，需要加强干细胞技术的规范性、安全性，从细胞来源、细 胞制备、细胞移植临床应用等各方面降低技术风险，促进行业的规范发展。实施方案的推出可以填补国内干细胞产业监管的空白，临床立规将为国内干细胞产业发展铺平道路，干细胞药物审批也将加速。 4.3 全产业链蓬勃发展，资本畅游产业蓝海 干细胞产业正处于大规模产业化的黎明阶段，各种颠覆性技术陆续突破，各种产业化尝试如雨后春笋。 2014 国际细胞治疗研讨会预测，到 2020 年全球干细胞产业规模将达到 4000 亿美元。 根据Visiongain 提供的市场调研数据，预计到 2016 年，国内干细胞产业的市场份额将达千亿规模。 干细胞产业 有 3 种不同的商业模式，产业链的上游主要是干细胞的采集及存储 （脐血库、胎盘库） 业务，中游是干细胞 治疗的研究和干细胞药物的研发（研发机构） ，下游是干细胞移植及治疗 （医疗机构） 。 行业深度报告 2015 年 04 月 07 日 图 5 干细胞产业链 数据来源： 博思数据研究中心 上海证券研究所 上游企业的主要业务是干细胞物质的采集及贮存 ，这是目前我国干细胞产业中最为成熟的一环，上游公司一般通过与科研院所合作，共同出资建立公司控股各地区脐带血库，利用其自体库进行干细胞的采集和存储业务。 代表企业如中源协和的天津市脐带血造血干细胞库、上海干细胞技术有限公司的上海脐带血造血干细胞库等。 近年来上游企业主要是靠提供脐血库自体库的脐带血造血干细胞存储服务来赢利，但由于技术门槛相对较低，随着日渐高涨的干细胞产业投资热度，许多企业通过开展干细胞存储业务进入此领域。行业竞争的加剧导致干细胞存储企业更倾向于向全产业链进 行覆盖，逐渐将业务延伸到中下游。 中游企业从事干细胞增殖、干细胞制剂的研究，为研发组织和个人提供干细胞，用于疾病的发病机制研究和新型药物研制。这些企业以输出干细胞治疗技术为主，主要针对脑瘫、脊髓损伤、视神经发育不全、遗传性共济失调等神经系统疾病、糖尿病以及肌营养不良等疑难疾病提供干细胞治疗技术。此类企业主要有深圳市北科生物科技有限公司、吉林中科生物工程有限公司等。 目前 国际上已有 8 种干细胞药物或技术获批上市并应用于临床，适应症包括急性心梗、遗传性或获得性造血系统疾病、脊髓和骨损伤等 。 下游企业以各类干细胞移植 及治疗业务为主体，主要包括一些开展干细胞治疗的医院，如武警总医院干细胞移植治疗中心、天坛普 华医院等。另外还有下游企业为医院提供干细胞治疗技术来盈利，如北科生物，成立 5 年