请阅读最后一页的重要声明！ 海创药业 -U(688302) / 医药生物 / 公司深度研究报告 / 2022.7.1 氘代与 PROTAC 的创新先锋 证券研究报告 基本数据 2022-07-01 收盘价（元） 44.49 流通股本（亿股） 0.23 每股净资产（元） 9.83 总股本（亿股） 0.99 最近 12 月市场表现 分析师 张文录 SAC 证书编号： S0160517100001 联系人 赵千 联系人 华挺 相关报告 核心观点 HC-1119 有望成为同类最佳，布局治疗选择有限的 2L+CRPC 适应症 ， 具有 差异化优势，计划年内提交 NDA。 公司基于氘代技术平台自主研发的第二代 AR 拮抗剂 HC-1119， 已完成临床 III 期，并达到预设终点，将于年内 提交 NDA， 并有望于 2023 年获批上市，首款产品商业化在即。 HC-1119对 恩扎卢胺 分子进行氘代修饰，已取得的临床结果显示 80mgHC-1119的 PSA50 应答率为 77%，与 160mg 恩扎卢胺类似，同时安全性优于恩扎卢胺，有望成为第二代 AR 拮抗剂中的同类最佳产品 。 公司的 HC-1119 首个申请的适应症为 一线经阿比特龙 /化疗的 去势 抵抗前列腺癌（ CRPC）， 该适应症获批药物为奥拉帕利、镭 -223（骨转移患者），治疗 选择有限 ； 其他 AR拮抗剂的适应症布局均无 CRPC 二线治疗 方案 ，差异化竞争优势显著。 专注肿瘤与代谢领域， 在大适应症上布局丰富且 多个产品具有同类最佳潜质， 未来三年 有望 收获 3 个 NDA。 公司第二个即将商业化的 抗痛风产品 HP501 为新一代 URAT1 抑制剂， 已上市 URAT1 抑制剂如苯溴马隆具有严重的肝肾毒性， 目前销售超过 20 亿元的大单品非布司他获 FDA 的黑框警告且有效性有限， HP501 将 解决痛风药物有效性 差、 安全性不足的痛点，有望取代非布司他和苯溴马隆成为 抗 痛风的重磅产品 。 此外，公司基于领先的PROTAC 平台技术开发的 HP518 用于 标准治疗失败的 mCRPC 患者， 是国内首个进入临床的 治疗前列腺癌 的口服 PROTAC 分子， 与全球 PROTAC龙头 Arvinas 开发的 ARV-110 相比， HP518 表现出更强的药物活性、 AR突变靶向性和血浆稳定性 和更低的药物相互作用 ，有望成为同类最佳。 盈利预测与估值 ： 采用 DCF 模型给公司管线进行估值。假设 WACC 10%、永续增长率 2%、 仅考虑 HC1119、 HP501、 HP558、 HP518 等产品风险调整后的销售收入，测算得出合理估值为 55 亿元，加上公司 IPO 募资后账面现金与管理团队价值 23 亿元，对应公司合理估值 78 亿元。未来随着公司产品商业化不断推进，以及多条 管线研发加速，公司价值将逐步释放。 风险提示： 产品研发 、 上市 与 销售 不及预期 的风险； 政策不确定性的风险 。 盈利预测 : Table_Forcast1 2020A 2021A 2022E 2023E 2024E 营业总收入（百万元） 0 0 0 0 636 收入增长率（ %） 0 0 0 0 636 归母净利润（百万元） -490 -306 -470 -782 -308 净利润增长率（ %） -338.52 37.50 -53.59 -66.37 60.64 EPS（元 /股） -6.97 -4.12 -4.75 -7.90 -3.11 PE 0 0 0 0 0 ROE（ %） -49.67 -38.82 -35.80 -147.26 -137.87 PB 0.00 0.00 3.47 8.58 20.42 数据来源： wind 数据，财通证券研究所 -14%1%15%29%44%58%2022-04 2022-07海创药业 -U 沪深 300医药生物 公司深度研究报告 证券 研究报告 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 2 内容目录 1. 海创药业：专注于癌症和代谢领域的国际化创新药企业 . 4 1.1. 四大核心技术平台助力丰富管线布局 . 4 1.2. 管理 /研发团队经验丰富 . 5 1.3. 股权结构清晰稳定 . 5 2. 核心技术平台及重磅管线介绍 . 6 2.1. 氘代技术：优化 PK/PD，降低研发风险 . 6 2.2. PROTAC 技术：全球研发热点，解决不可靶向靶点 . 8 3. 核心管线 .11 3.1. HC-1119：核心产品，有望成为 AR 拮抗剂的 “Best -in-class” .11 3.1.1. 前列腺癌：国内发病率持续走高 . 12 3.1.2. AR 药物竞争格局 .14 3.1.3. HC-1119 治疗前列腺癌的作用机理 .16 3.2. HP501：核心产品，单药治疗高尿酸血症 /痛风适应症 .18 3.2.1. 高尿酸血症及痛风：发病人群增加且呈现年轻化趋势 .18 3.2.2. 痛风 /高尿酸血症治疗药物竞争格局 . 20 3.2.3. 国内痛风药物在研管线：小分子 URAT 抑制剂 +生物药双管齐下 . 21 3.2.4. HP501 治疗痛风的作用机制及研发进展 . 22 3.3. 其他在研管线 . 23 3.3.1. HP558： “First -in-class” 的特异性靶向 CD44v6 的抑制剂 . 24 3.3.2. HP518：治疗前列腺癌的潜在 “Best -in-class”PROTAC 药物 25 4. 盈利预 测与估值 . 25 5. 风险提示 . 29 5.1. 产品研发不及预期的风险 . 29 5.2. 产品审批上市不及预期的风险 . 29 5.3. 产品销售不及预期的风险 . 29 5.4. 政 策不确定性的风险 . 29 图表目录 图 1. 公司布局管线 . 4 图 2. 公司股权结构 . 6 图 3. 氘代技术原子层面示意图 . 7 图 4. 氘代后显著改善成药性 . 7 图 5. 泛素 -蛋白酶体降解靶蛋白的机制示意图 .10 图 6. PROTAC 的分子结构与作用机理 .10 图 7. H518 蛋白质组学研究火山图 .11 图 8. HP518 对 AR 的降解活性曲线（ ELISA） .11 图 9. 前列腺癌发展阶段 . 12 图 10. 2020 年全球癌症新发病例数前十的癌症类型 . 12 图 11. 前列腺癌疾病进展模式 . 13 图 12. 中国及美国 mCRPC 患者数（万人） . 13 图 13. 前列腺癌治疗方案 .14 公司深度研究报告 证券 研究报告 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 3 图 14. AR 抑制剂销售变化趋势（亿美元） . 15 图 15. 阿比特龙全球销售额变化趋势 . 15 图 16. 2018 年国内前列腺癌药物市场结构 . 15 图 17. 国外主流用药国内基本可及 . 15 图 18. 国外主流用药国内外获批时间 .16 图 19. 恩扎卢胺仿制药研发情况 .16 图 20. 国内在研前列腺癌药物 .16 图 21. 雄激素受体（ AR）信号通路 . 17 图 22. 雄激素合成路径 . 17 图 23. AR 抑制剂用于前列腺癌的治疗机理 . 17 图 24. 高尿酸血症及痛风的发病机制 .19 图 25. 中国常见慢性病患者人数（亿人） .19 图 26. 高尿酸血症或痛风患病人群年龄结构 .19 图 27. 痛风现有治疗方案 . 20 图 28. 2020 年中国抗痛风药物市场 TOP5 产品（万元） . 21 图 29. URAT1 作为靶点调控血尿酸含量的机制 . 23 图 30. 靶向 CD44v6 抑制肿瘤生长和转移的机制 . 24 图 31. HC1119 产品销售测算 . 27 图 32. HP501 产品销售测算 . 28 图 33. HP558 产品销售测算 . 28 图 34. HP518 产品销售测算 . 28 表 1. 公司管理 /研发团队简介 . 5 表 2. 氘代技术潜在优势 . 7 表 3. 全球在研氘代药物管线情况 . 8 表 4. 全球 PROTAC 药物在研管线 . 9 表 5. PROTAC 技术与其他传统药物形式对比 .10 表 6. 全球药企 PROTAC 项目进展及适应症布局情况 .11 表 7. HP501 与现有痛风药物安全性对比 .18 表 8. 国内在研 URAT 抑制剂 . 22 表 9. 国内在研抗痛风生物制剂 . 22 表 10. ARV-110 与 HP519 临床前数据 . 25 表 11. 产品销售预测核心假设 . 26 公司深度研究报告 证券 研究报告 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 4 1. 海创药业：专注于癌症和代谢领域的国际化创新药企业 海创药业成立于 2013 年，是 一家拥有 氘代技术和 PROTAC 等前沿技术平台 ，专注于癌症和代谢性疾病领域，以开发具有重大临床需求的 Best-in-class（同类最佳）、 First-in-class（国际首创）药物为目标的国际化创新药企业。公司凭借自主创新能力和研发能力建立了氘代药物研发平台、 PROTAC 技术平台 等 ，搭建起一套从创新药物早期发现到临床开发的成熟技术体系 ， 并于 2022 年 4 月12 日采用第五套标准于科创板上市。 1.1. 四大核心技术平台助力丰富管线布局 公司 凝聚自身技术优势，自主构建并完善了四大核心技术平台： 1）氘代药物研发平台； 2） PROTAC 靶向蛋白降解技术平台； 3）靶向药物发现与验证平台；4）先导化合物优化筛选平台。基于这四大核心技术平台， 公司 开发了囊括前列腺癌、高尿酸血症及痛风、食管癌 、新冠病毒感染 等多个治疗领域的 10 项在研产品。 其中，进展最快的两个产品分别为 HC-1119（第二代 AR 拮抗剂，国内临床 III 期已完成）和 HP501（ URAT1 抑制剂，即将开展 III 期）。 图 1. 公司布局管线 数据来源： 公司招股说明书， 财通证券研究所 公司深度研究报告 证券 研究报告 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 5 1.2. 管理 /研发团队 经验丰富 公司拥有一支具备国际化视野、富有创新精神和药物研究与开发经验的专家研发团队，由 YUANWEI CHEN（陈元伟）博士带领，其核心成员多来自拜耳、雅培、强生、阿斯利康、默克等世界 500 强知名药企，具备国际竞争力。公司核心技术团队对癌症和代谢性疾病等多个重大疾病的机理具有深入研究和理解，在靶标选择、化合物设计、生物模型设计、临床前研究 、临床方案设计及临床研究等方面具有丰富经验和科学敏感性。 表 1. 公司管理 /研发团队简介 姓名 职位 经历 YUANWEI CHEN（陈元伟） 董事长 化学博士、博士后研究 员 、教授。曾任中国科学院成都有机化学研究所助理研究员；美国埃博制药公司资深研究员；美国拜耳制药公司高级研究科学家；白鹭医药技术（上海）有限公司首席科学官；上海睿智化学研究有限公司药物化学研发副总裁；成都睿智化学研究有限公司总经理； 2013 年 6 月至今任海创药业董事长、总经理（总裁）； 2019年至今兼职担任四川大学教授。 XINGHAI LI（李兴海） 董事、首席科技官 肿瘤学博士、博士后研究员、教授。曾任美国默克公司高级科学家；上海睿智化学研究有限公司高级总监； 阿斯利康中国创新中 心总监； 2015 年 3 月至今任海创药业首席科技官； 2016 年 11 月至今任海创药业董事； 2019 年至今兼职担任西南医科大学教授。 代丽 运营副总裁、董事会秘书 硕士学历。曾任成都西部猎头咨询有限公司经理，云图控股股份公司人力资源主管，四海同兴控股有限公司副总经理，四川同泰众盈投资管理股份公司总经理； 2018 年 1 月至今任海创药业运营副总裁， 2020 年 9 月至今任海创药业董事会秘书。 WU DU（杜武） 药化资深副总裁 化学博士、博士后研究员。曾任美国斯克利普斯研究所（ The Scripps Research Institute）博士后研究员； 美国默克公司研究实验室（ Merck Research Laboratories, Merck Inc.）资深化学家、 美国 PTC 医药公司（ PTC Therapeutics）资深科学家；2016 年 7 月至今任海创药业药化资深副总裁。 樊磊 药化资深副总裁 化学博士、博士后研究员。曾任加拿大阿尔贝塔大学博士后研究员； 上海睿智化学研究有限公司研发总监、成都睿智化学研究有限公司研发总监； 2014 年 5 月至今任海创药业药化资深副总裁。 匡通滔 CMC副总裁 本科学历。曾任浙江海正药业有限公司员工； 上海睿智化学研究有限公司项目经理；成都睿智化学有限公司工艺研发部主管； 2013 年 7 月至今任海创药业 CMC 副总裁。 汪宗宝 临床副总裁 本科学历。曾任美国礼来高级监查员； 诺和诺德中国制药有限公司高级监查员、副总经理；精鼎医药研究开发（上海）有限公司高级经理；诺思格医药科技开发有限公司临床运营总监、质量部总监； PRA Health Sciences 临床部总监；轩竹（北京）医药科技有限公司高级总监； 2020 年 4 月至今任海创药业临床副总裁。 数据来源： 公司招股说明书， 财通证券研究所 1.3. 股权结构 清晰稳定 公司股权结构清晰，治理体系稳定。公司实际控制人为 YUANWEI CHEN（陈元伟）、陈元伦兄弟。 YUANWEI CHEN（陈元伟）为公司董事长及总经理（总裁）、陈元伦为公司董事，二人合计控制公司股份 24.42%。 公司深度研究报告 证券 研究报告 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 6 图 2. 公司股权结构 数据来源： wind， 财通证券研究所 2. 核心技术平台及重磅管线介绍 2.1. 氘代技术 ： 优化 PK/PD，降低研发风险 氘代技术是 受到 监管机构 和产业界 认可的新药发现前沿技术。 氘代技术与结构改造结合，用于开发创新药物 ， 可突破化合物专利和规避新药研发风险。 氘代是指在原研药物分子结构基础上，用氘原子取代氢原子。 氘（ D）是氢（ H）自然存在的稳定同位素 ， 氘携带氢缺乏的中子，具有与氢类似的化学性质，但在氧化反应中，碳 -氘键的断裂与相比更加困难。此外，氘代技术目前也不再局限于依托原研化合物进行氘代 ， 可以 应用 于 先导化合物优化阶段， 用于 研发 FIC 新药。例如， BMS 开发的 TYK2 抑制剂 BMS-986165 系一个使用氘代技术的原创新药。 氘代效应可用于改善药物的 PK/PD（ 药代动力学 ） 特征 ，降低给药频率、减少副作用 。 由于碳 -氢键的断裂是药物代谢过程中的共同特征，将碳 -氢键中的氢原子替换为氘原子后形成的氘代化合物，其代谢速率变慢，从而增加活性药物的半衰期或 /和暴露量，降低给药频率或给药剂量。这种替代还可以通过减少有毒代谢产物的形成来降低药物毒性。 氘代技术的关键在于寻找效应明显的氘代分子。 氘代后的同位素效应所导致代谢及药动学的改变具有一定程度的不可预测性 ，因此 寻找氘代效应明显的潜在位点及适合氘代的药物是 氘代技术 的关键问题 。 需要药企对氘代技术具备真正深刻的理解。在实际的氘代药物开发中，常常需要对目标药物进行多个位点的氘代，再从中 选取最优氘代策略。 公司深度研究报告 证券 研究报告 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 7 图 3. 氘代技术原子层面示意图 图 4. 氘代后显著改善成药性 数据来源： 公司招股书 ， 财通证券研究所 数据来源： ， 财通证券研究所 表 2. 氘代技术潜在优势 潜在优势 具体内容 体内半衰期延长 选择性地往化合物中掺入氘，以延长其药代动力学特征，即延长化合物子体内的半衰期，能够提高安全性、有效性和耐受性，并增加给药的便捷性。 提高口服生物利用度 选择性地往化合物中掺入氘，以减少肠壁和肝脏中不需要的代谢（首过代谢）程度，使得更大比例的未代谢药物到达作用的目标位置。提高生物利用度的氘化合物可能在较低剂量下具有活性，并且可能具有更好的耐受性。 改善代谢特征 氘代化合物通过减少有毒或反应性代谢物的形成，改善药物代谢状况。 改进药品安全性 氘代化合物具有减少或消除药物化合物不良副作用，实现安全使用的潜力。 保留治疗特性 氘代化合物有望保留和先前研究的氢类似物相似的生化效力和选择性。 数据来源： Concert 官网 ， 财通证券研究所 全球 首个氘代药物 Austedo 2017 年在美国、 2020 年在中国获批上市，根据Teva 公司年报， 2021 年 Austedo 在美国的销售额达 8.02 亿美元 。 国内首款氘代药物是泽 璟 制药 的多纳非尼 ， 于 2021 年 6 月在中国获批上市，根据泽 璟 制药 2021 年 年报数据 ， 2021 年销售额达到 1.9 亿 元 ，这充分体现了氘代药物在市场上的竞争力。 目前国内有多款氘代药物处于临床 III 期 ， 包括 泽 璟 制药的杰克替尼、海创药业的 HC-1119、 BMS的 BMS-986165。全 球 范围内包括 BMS、Teva、 Concert 等多家公司均布局有 氘代药物管线， 氘代技术获得国际创新药企的认可 。 公司深度研究报告 证券 研究报告 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 8 表 3. 全球在研氘代药物管线情况 药物名称 适应症 临床进展 企业 HC-1119 mCRPC 末线治疗 期临床，预计 22 年 NDA 海创药业 mCRPC 一线治疗 期临床，预计 23 年 NDA COVID-19 II/期临床，预计 22 年 EUA、 NDA HP530 抗肿瘤 22 年 IND 多纳非尼 晚期肝细胞癌一线治疗 上市 泽 璟 制药 结直肠癌 期临床 甲状腺癌 期临床 杰克替尼 骨髓纤维化 期临床 中重度特应性皮炎 II 期临床 强制性脊柱炎 II 期临床 特发性肺纤维化 II 期临床 奥卡替尼 非小细胞肺癌 II 期临床 AVP-786 阿尔茨海默类型的痴呆 期临床 Avanir 精神分裂症 期临床 肌萎缩性侧索硬化 期临床 BMS-986165 溃疡性结肠炎 期临床 BMS 银屑病 期临床 系统性红斑狼疮 期临床 ALK-O01 老年性黄斑部病 期临床 Alkeus Stargardt 病 期临床 RTO01 幼儿神经轴索性营养不良 期临床 Retrotope 弗里德希氏共济失调 期临床 CTP-543 斑秃 期临床 Concert 数据来源： 药智网 ， 财通证券研究所 2.2. PROTAC 技术 ：全球研发热点，解决不可靶向靶点 PROTAC（ 蛋白降解靶向嵌合体 ） 技术利用双功能小分子 激活 细胞内泛素 -蛋白酶体系统（ UPS）实现对目标蛋白的降解。 UPS 降解蛋白质可以简单地分为三个步骤： 1） 由一种连接酶给目标蛋白加上泛素标签； 2） 经过多轮泛素化后就有了多个泛素标签； 3） 多聚泛素化之后的蛋白质被蛋白酶体识别并被降解。 PROTAC 分子包含两个关键结构域：通过能与 需要降解的靶蛋白特异结合的结构域和与 E3 泛素化连接酶结合结构域，二者通过特定的连接体（ linker）相连。PROTAC 分子通过上述两个关键结构域将需要降解的蛋白与 E3 泛素化连接酶拉近，促进靶蛋白的泛素化，而实现靶蛋白的降解。 PROTAC 技术被诞生于 2001 年，由于其促进靶蛋白降解属于 “ 事件驱动（ Event driven） ” （只提供结合活性，促进靶蛋白与 E3 连接酶接近，而不与靶 蛋白结合，不直接抑制目标蛋白的功能活性），有别于传统小分子药物和单抗药物的 “ 占位驱动（ Occupancy driven） ” （需持续占据靶蛋白的活性位点以 公司深度研究报告 证券 研究报告 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 9 阻断其功能）， 因此 PROTAC 类药物可以靶向表面光滑缺乏小分子结合区域的蛋白，及很多无法用小分子调控或抗体无法到达的靶点，具有选择性高、降解活性强等特点。 利用 PROTAC 技术可以开发更多的药物靶点，解决药物的耐药性问题，具有广阔的应用前景。 截至 2022 年 5 月 ， 全球进入临床的 PROTAC 口服药物已有 约18 款 ， 其中进展最快的是 Arvinas 公司的 ARV-110， 已披露的临床 II 期结果显示其 在携带 AR T878X/H875Y 突变的肿瘤患者中，使 46%患者的前列腺特异性抗原（ PSA）水平降低 50%（ PSA50）；在符合 RECIST（ Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）标准、可评估的 7 名患者中， 6 名患者的肿瘤减少， 2 名患者达到部分缓解 ， 初步显示出治疗肿瘤的效果 。 表 4. 全球 PROTAC 药物在研管线 公司 靶点 化合物 临床阶段 给药方式 Arvinas AR, ER, AR ARV-110, 471, 766 Phase II/II/I 口服 Kymera IRAK4, IRAK4IMiD, STAT3 KT-474, 413, 333 Phase I/I/I 口服，注射 C4 IKZF1/3, BRD9 CFT7455, 8634 Phase I/I 口服 Nurix BTKIMiD, BTK NX-2127, 5948 Phase I/I 口服 BMS AR AR-LDD Phase I 口服 海思科 BTK HSK29116 Phase I 口服 百济神州 BTK BGB-16673 Phase I 口服 海创药业 AR HP518 Phase I 口服 Accutar AR, ER AC0176, 0682 Phase I 口服 开拓药业 AR GT20029 Phase I 外用 Foghorn BRD9 FHD-609 Phase I 注射 Dialectic BCL-XL DT2216 Phase I 注射 数据来源： 公司招股说明书， 财通证券研究所 公司深度研究报告 证券 研究报告 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 10 PROTAC 药物研发仍面临多种挑战。由于 PROTAC 的分子结构较大，提供了更多的靶点结合可能，从而可能导致脱靶和毒性问题。同样因其较大的分子量，导致其具有渗透性差、口服生物利用度低、代谢稳定性差等缺点。 PROTAC 虽理论上可解决靶向药物的耐药性问题，但由于耐药是目前靶向药物在治疗过程中存在的普遍现象， PROTAC 药物本身是否产生耐药性还有待进一步研究。 图 5. 泛素 -蛋白酶体降解靶蛋白的机制示意图 图 6. PROTAC 的分子结构与作用机理 数据来源： 公司招股说明书， 财通证券研究所 数据来源： 公司招股说明书， 财通证券研究所 表 5. PROTAC 技术与其他传统药物形式对比 药物类型 传统小分子药物 单抗药物 siRNA PROTAC 细胞内靶点 全身给药 组织穿透性 弱 弱 靶向支架蛋白 消除致病蛋白 口服生物利用度 易于开发高效 /高选择药物 弱 催化性机理 口服给药 数据来源： Frost&Sulliven， 财通证券研究所 目前，国内已经有超过 20 家企业布局 PROTAC，包括恒瑞、丽珠、海思科 、亚盛、开拓药业、诺程健华等。 公司 在 PROTAC 领域具有丰富的药物开发经验 ，公司 研发团队在 2016 年就开始了靶向蛋白降解领域的探索，是中国最早开展PROTAC 领域研究的团队之一 。 公司已经开展了多个 PROTAC 项目的研究， 其中进度最快的是 HP518， 已在澳 大利亚开展临床 I 期试验 ，其他管线 包括针对 SHP2 磷酸酶的 PROTAC 药 公司深度研究报告 证券 研究报告 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 11 物和雄激素受体剪切突变体（ AR-sv）的 PROTAC 分子 ，体外实验都显示了良好的成药性和有效性，目前已处于分子优化阶 段。 表 6. 全球药企 PROTAC 项目进展及适应症布局情况 企业 产品 临床进展 适应症 Arvinas ARV-110 II 期临床 转移性去势抵抗性前列腺癌 ARV-471 II 期临床 乳腺癌 C4 Therapeutics CFT7455 I/II 期临床 复发 /难治性非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤 BMS CC-94676 l 期临床 转移性去势抵抗性前列腺癌 Kymera KT-474 l 期临床 特应性皮炎或化殡性汗腺炎 Nurix NX-2127 I 期临床 慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、滤泡性淋 巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 开拓药业 GT20029 l 期临床 雄激素性脱发和痤疮 海思科 HSK29116 l 期临床 复发 /难治 B 细胞淋巴瘤 百济神州 BGB-16673 l 期临床 B 细胞恶性肿瘤 海创药业 HP518 l 期临床 转移性去势抵抗性前列腺癌 HC-X029 临床前研究 转移性去势抵抗性前列腺癌 HC-X035 临床前研究 KRAS 突变的癌症 数据来源： 药智网， 财通证券研究所 图 7. H518 蛋白质组学研究火山图 图 8. HP518 对 AR 的降解活性曲线（ ELISA） 数据来源： 公司招股说明书， 财通证券研究所 数据来源： 公司招股说明书， 财通证券研究所 3. 核心管线 3.1. HC-1119：核心产品，有望成为 AR 拮抗剂 的 “Best -in-class” HC-1119 是海创药业自主研发的 第二代 AR 抑制剂，用于治疗去势抵抗性前列腺癌。 HC-1119 用于末线 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 （ mCRPC） 的 临床试验目前已完成 临床 III 期试验，预计于 2022 年 底 提交 NDA；治疗 mCRPC 的 公司深度研究报告 证券 研究报告 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 12 全球多中心 临床也正在 III 期 进行中 ，预计于 2023 年提交 NDA； COVID-19住院患者的治疗已于 2021 年 7 月获得 ANVISA 批准在巴西进入 II/III 期临床试验，预计于 2022 年提交紧急授权使用（ EUA）和 NDA。 已完成的多个临床数据显示， HC-1119 与恩扎卢胺有相当的抗肿瘤活性，更好的安全性、病人依 从性和更长的专利有效期，若研发成功可能将成为临床上用于前列腺癌治疗更好的选择。 3.1.1. 前列腺癌： 国内发病率持续走高 前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤。根据 WHO 统计显示， 2020 年全球新发前列腺癌 141 万例，发病率仅次于乳腺癌和肺癌，被列为全球三大癌种之一。前列腺癌早期症状不明显，当疾病发展到晚期时，会出现明显的排尿困难、血尿、尿频、尿急、夜尿增多等症状，如果有骨转移，则可能出现腰部疼痛、腿部疼痛等，严重的还会出现瘫痪。 图 9. 前列腺癌发展阶段 图 10. 2020 年全球癌症新发病例数前十的癌症类型 数据来源： NCI， 财通证券研究所 数据来源： IARC， 财通证券研究所 前列腺癌根据进展情况可分为局限性前列腺癌、转移性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌（ CRPC）。目前主要治疗方法为雄激素剥夺治疗（ ADT），经过 ADT 后疾病依然进展的前列腺癌被称为去势抵抗性前列腺癌（ CRPC）。在内分泌治疗1824 个月之后，几乎所有前列腺癌患者最终都会发展为 CRPC ，而前列腺癌患者中 70%80%会发生骨转移，转移性去势抵抗性前列腺癌（ mCRPC）是造成患者死亡的主要原因。 在欧美人群中，转移性前列腺癌仅占新发前列腺癌的 5%6%，而在中国，这一 公司深度研究报告 证券 研究报告 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 13 比例高达 54%，主要原因在于早期筛查和诊断的落 后。中国 mCRPC 患者数增速远超美国。根据 Frost&Sulliven 统计， 2020 年中国 mCRPC 患者数达 12万人， 20162020 年复合增长率达 24.5%，同期美国年复合增长率仅 1.5%。 图 11. 前列腺癌疾病进展模式 数据来源： Frost&Sulliven， 财通证券研究所 图 12. 中国及美国 mCRPC 患者数（万人） 数据来源： Frost&Sulliven， 财通证券研究所 目前 CRPC 患者治疗方案有限， 常见疗法包括化疗和内分泌疗法。 如不采取有效的治疗手段， CRPC 自然病程的中位生存时间仅为 12-18 个月。对于疾病进展为转移性 去势 抵抗（ mCRPC）患者，目前主要治疗方案包括化疗和新型内分泌药物，如阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺等；其余包括 PARP 抑制剂、放射性疗法、 PD-1（ 3 级证据） 等。 前列腺癌的一线治疗药物主要有两大类： 1）雄激素生物合成抑制剂（如靶向CYP17A 酶的阿比特龙）； 2） AR 拮抗剂 （第一 /二代 AR 抑制剂：比卡鲁胺、 公司深度研究报告 证券 研究报告 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 14 恩扎卢胺、阿帕他胺、达洛鲁胺）。目前，美国 FDA 已批准三个二代 AR 抑制剂 ： 恩扎卢胺（辉瑞 /安斯泰来）、阿帕鲁 胺（ 强生 ）和达洛鲁胺（拜耳）。 二线治疗则更加有限， 目前主要推荐 PARP 抑制剂奥拉帕利、化疗药物多西他赛。 对于一线治疗使用阿比特龙耐药的患者，二线治疗一级推荐药物包括：多西他赛、奥拉帕利、镭 -223（骨转移患者）；一线使用化疗失败的患者，二线可以考虑 （ 1A 级证据） 阿比特龙、恩扎卢胺、多西他赛、镭 -223（骨转移患者） 。 图 13. 前列腺癌治疗方案 数据来源： 前列腺癌诊疗指南（ 2022 年） ， 财通证券研究所 3.1.2. AR 药物竞争格局 AR 靶向药物在全球前列腺癌药物市场独占半壁江山，而其中恩扎卢胺占比 70%独领风骚。 根据 The prostate cancer drug market 文献数据， 2020 年全球前列腺癌治疗药物市场大约 112 亿美元，其中 56%为靶向 AR 信号通路的治疗，大约 63 亿美元。其中恩扎卢胺占据主要市场，根据安斯泰来年报披露， 2020 年恩扎卢胺全球销售额达到 43 亿美元（ 4584 亿日元，按 1 日元 =0.0095 美元汇率计算），占全部 AR 靶向药物的 70%左右。与恩扎卢胺同为 mCRPC 一线治疗用药的阿比特龙全球销售峰值接近 35 亿美元 ， 2019 年受到仿制药冲击，销售额下降 20%，后逐年下降， 2021 年销售额约为 20 亿美元。全球、中国前列腺癌药物市场 2019 年分别为 126 亿美元、 53 亿元，预计 2024 年可达到 233亿美元、 155 亿元，前列腺癌药物市场仍然存在着巨大的临床需求。 新药获批 +医保降价 +仿制药蠢蠢欲动，第二代 AR 拮抗剂蓄势待发。 2019 年底恩扎卢胺 国内上市 ， 2020 年进入医保目录， 2021 年实行医保价格，价格降幅达到 80%（ 321 元 /40mg 降至 69.6 元 /40mg），有望带来恩扎卢胺快速放量。2021 年 8 月豪森制药的恩扎卢胺仿制药获批上市，同年还有另外三家恩扎卢胺仿制药上市申请同时获得 CDE 批准，有望于今明两年陆续获批，大约到 2023 公司深度研究报告 证券 研究报告 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 15 年恩扎卢胺市场将会形成 4+家仿制药 +1 家原研格局。 此外，两款已在海外上市的第二代 AR 抑制剂药物阿达帕胺和达罗他胺也在2020-2021 年陆续在国内上市，增加患者 NHT 治疗的选择。值得注意的是，国内多家药企正在进行 /已完成原创 第二代 AR 拮抗剂的 III 期临床，进度较快的是恒瑞药业、海创药业和开拓药业，有望于今明年陆续上市，届时将大大提高第二代 AR 拮抗剂的渗透率。 图 14. AR 抑制剂销售变化趋势（亿美元） 图 15. 阿比特龙全球销售额变化趋势 数据来源： 安斯泰来官网 ， 财通证券研究所 数据来源： 强生官网 ， 财通证券研究所 图 16. 2018 年国内前列腺癌药物市场结构 图 17. 国外主流用药国内基本可及 数据来源： Frost&Sullivan， 财通证券研究所 数据来源： 药智网， 财通证券研究所 中国前列腺癌药物结构与国际相比仍有一定代差。如今国外治疗前列腺癌用药主要是以恩扎卢胺为代表的第二代 AR 抑制剂 ，第一代 AR 抑制剂比卡鲁胺市场份额受到第二代 AR 抑制剂吞食，销售额逐年下降，到 2020 年不及恩扎卢胺销售额的 1/20；阿比特龙受到仿制药冲击，市场空间也在急剧下降， 2020 年销售量不及恩扎卢胺的 60%；化疗药物仅占 4.5%（ 2020 年）。 而国内，由于国外重磅0.0010.0020.0030.0040.0050.0060.002017 2018 2019 2020 2021恩扎卢胺 阿帕他胺 达罗他胺 比卡鲁胺-30%-20%-10%0%10%20%30%40%50%0102030402016 2017 2018 2019 2020 2021全球销售额（亿美元） yoy21%20%18%15%13%8% 5%醋酸阿比特龙 比卡鲁胺 多西他赛 Leuprorelin戈舍瑞林 曲普瑞林 其他药物A R 拮抗剂（第二代） 阿帕他胺 恩扎卢胺 达罗他胺CY P 1 7 抑制剂 阿比特龙A R 拮抗剂（第一代） 比卡鲁胺Gn R H 受体拮抗剂/Gn R H 拮抗剂地加瑞克、亮丙瑞林、戈舍瑞林其他杨森制药 安斯泰来 拜耳 阿斯利康 公司深度研究报告 证券 研究报告 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 16 药物进入国内市场的时间较短、价格较高，导致其销售不佳。目前第二代 AR 抑制剂在国内市场仍处于萌芽阶段，具有广阔的发展前景。 2018 年国内前列腺癌主要 用药仍为阿比特龙（ 21%， 8.4 亿元）、比卡鲁胺（ 20%， 8.06 亿元）、多西他赛（ 18%， 7.14 亿元），三者占比合计接近 60%。 图 18. 国外主流用药国内外获批时间 图 19. 恩扎卢胺仿制药研发情况 数据来源： 药智网， 财通证券研究所 数据来源： 药智网， 财通证券研究所 图 20. 国内在研前列腺癌药物 数据来源： 药智网， 财通证券研究所 3.1.3. HC-1119 治疗前列腺癌的作用机理 雄激素受体（ AR）在前列腺癌的发生、发展中起重要作用。前列腺细胞的生长和增殖高度依赖雄激素受体信号通路。 当 AR 与雄激素结合后引起 AR 构象改变，从热休克蛋白复合体中解离并移动至前列腺间质和腺上皮细胞核中形成二聚体，与雄激素应答原件（ ARE）结合，调控一系列与前列腺癌细胞生长和生存的基因的转录与表达。 雄激素的合成主要有两条通路： 1）下垂脑（分泌促性腺激素分泌激素 GnRH）垂体（分泌促黄体生成素 LH） 睾丸（分泌睾丸素） 与前列腺细胞中的 AR结合； 2）下垂脑（分泌促性腺激素分泌激素 GnRH） 垂体（分泌促肾上腺皮A R 拮抗剂（第二代） S H R 3 6 8 0 H C- 1 1 1 9 普克鲁胺CY P 1 7 抑制剂 L A E 0 0 1A R 拮抗剂（第一代）Gn R H 受体拮抗剂/Gn R H 拮抗剂醋酸戈舍瑞林缓释微球其他H P 5 0 1P R O T A CS R 0 6 3A S OK P G- 1 2 1P R O T A C恒瑞药业 海创药业 开拓药业 绿叶制药 来凯医药 瑞博生物 康朴生物 公司深度研究报告 证券 研究报告 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准