- 1 - 敬请参阅最后一页特别声明 王班 分析师 SAC 执业编号： S1130520110002 (8621)60870953 wang_ban 王维肖 联系人 wangweix 新冠小分子治疗药物专题 投资逻辑 新冠疫情的高峰与变异株密切相关， Omicron 变异株流行时期，美国住院率和死亡率有所下降，但由于感染人数的大幅上升，住院人数和死亡人数仍然 超过了 Delta 时期 。国内坚持“动态清零”，整体感染人数和重症率大大低于海外，死亡率与海外相当。 小分子是新冠治疗的重要手段，小分子药物 作用于病毒进入细胞内的各个环节，受变异株突变影响小， 具有对变异株普遍有效的潜力，还具有便利性优势、价格优势、产能优势， 我们 看好小分子药物在新冠治疗领域的应用前景。 针对新冠轻中症 患者 ， 目前 海外 有辉瑞 的 Paxlovid 、默沙东 的Molnupiravir、吉利德 的 瑞德西韦 3 款药物获批。 国内 Paxlovid 已经 获批 上市 ， 后续国内企业 小分子药物研发布局丰富，研发进度较为领先的普克鲁胺、阿兹夫定、 VV116 预计 二季度 有更多临床数据读出，研发早期的 候选药物数量 众 多 ，预计今明两年国内将迎来多个国产小分子药物的上市。 针对新冠 中重症患者 ， 目前 海外 有吉利德瑞德西韦和礼来的 巴瑞替尼获批， 君实的 VV116 和开拓药业的普克鲁胺分别在乌兹别克斯坦和乌拉圭获批， 并正在开展国际多中心 3 期注册临床。 国内尚无小分子药物获批， 前沿生物的 FB2001 获得 II/III 期临床批准 ， 竞争格局相对温和，看好进展较快的小分子药物在 中 重症领域的应用前景。 投资建议 近期国内小分子药物针对新冠轻中症的临床试验 陆续取得一些进展 ，建议关注国内针对新冠轻中症和中重症的进展较快的小分子药物研发企业，及相关上游产业链。 建议关注：君实生物，前沿生物 ，开拓药业，拓新药业，九洲药业等 。 风险提示 新冠疫情变化风险，临床试验进展不及预期风险，临床数据不及预期风险，注册申报不及预期风险，市场竞争加剧风险。 2022年 05月 08 日 新冠系列专题报告 行业专题研究报告 证券研究报告 医药健康研究中心 新冠系列专题报告 - 2 - 敬请参阅最后一页特别声明 内容目录 新冠疫情数据 .4 小分子药物在新冠治疗中具有重要作用 .7 轻中症治疗小分子药物更新 .8 国产药物布局丰富，数据读出在即 .8 重点药物详情梳理 .9 新冠轻中症小分子药物疗效数据汇总 .19 中重症患者治疗药物更新 .20 中重症小分子药物竞争格局相对温和 .20 重点药物详情梳理 .21 疗效数据汇总 .27 投资逻辑 .28 投资建议 .28 风险提示 .28 图表目录 图表 1：全球变异株演变与新增病例数 .4 图表 2：美国每日新增确诊病例、住院病例、 死亡病例人数 .5 图表 3：美国个时间段住院率及死亡率统计 .5 图表 4：国内每日新增本土病例 .6 图表 5：上海每日新增病例数 .6 图表 6：上海累计重症、危重、死亡 人数 .6 图表 7：香港本轮疫情死亡率数据 .6 图表 8：中美新冠治疗推荐药物 .7 图表 9：美国新冠 EUA 药物分发量 .8 图表 10：新冠轻中症小分子治疗药物研发进展 .9 图表 11：辉瑞 Paxlovid 关键临床试验概览 .9 图表 12： EPIC-HR 3 天内治疗人群疗效数据 .10 图表 13： EPIC-HR 5 天内治疗人群疗效数据 .10 图表 14： EPIC-SR 住院率 /死亡率中期数据 .10 图表 15： EPIC-SR 病毒载量中期数据 .10 图表 16：辉瑞 Paxlovid 个季度计划产能（百万人份） . 11 图表 17：瑞德西韦降低 87%住院率 .13 图表 18：主要临床终点：第 4 天病毒滴度改变 .14 图表 19：主要临床终点： 12 项症状评分改变 .14 图表 20：次要临床终点：病毒滴度变化 .14 新冠系列专题报告 - 3 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 21：次要临床终点：病毒 RNA 拷贝数变化 .14 图表 22：次 要临床终点：病毒转阴时间 .14 图表 23： VV116 临床前数据 .15 图表 24：阿兹夫定治疗新冠作用机理 .16 图表 25：普克鲁胺抑制新冠病毒侵入宿主细胞机理 .17 图表 26：普克鲁胺抑制炎症因子产生机理 .17 图表 27：普克鲁 胺抑制细胞因子风暴的发生机理 .17 图表 28：普克鲁胺美国 3 期临床降低住院率数据 .18 图表 29：新冠轻中症小分子药物疗效数据汇总 .20 图表 30：新冠中重症小分子治疗药物研发进展 .20 图表 31：瑞德西韦 ACTT-1 试验有效性数据 .21 图表 32：巴 瑞替尼联合瑞德西韦 ACTT-2 临床试验结果 .23 图表 33：巴瑞替尼单药 COV-BARRIER 临床试验结果 .24 图表 34：普克鲁胺治疗巴西住院患者第 14 天有效性结果 .25 图表 35：普克鲁胺治疗巴西住院患者第 28 天有效性结果 .25 图表 36： Sabizabulin 3 期中期有效性数据 .26 图表 37： Sabizabulin 2 期临床有效性数据 .26 图表 38：新冠中重症小分子药物疗效数据汇总 .27 新冠系列专题报告 - 4 - 敬请参阅最后一页特别声明 新冠疫情数据 变异株演变带来新增病例数的一次次高峰。 自 2020 年初新冠疫情暴发以来，每日新增病例数经历了 4 次高峰。第一次高峰在 2020 年 12 月前后，本次高峰可能是由于新冠在全球的大范围传播带来的新增病例数持续上升 。在 2021 年初，全球疫情一度缓解，但是随着 Alpha 变异株逐渐流行并成为主导变异株，全球新增病例数在 2021 年 4 月左右达到第二个高峰。第三次高峰时间在 2021 年 8 月，与 Delta 变异株 的流行时间 一致。 2021 年12 月至 2022 年 1 月，随着 Omicron BA.1 变异株的流行，全球新增病例达到了第四次高峰，并在 2021 年 3 月随着 Omicron BA.2 的流行出现了第四次高峰的次高峰。 图表 1： 全球变异株演变与新增病例数 来源： Nextstrain。 WHO， 国金证券研究所 新增病例数的高峰进一步带来住院患者和死亡患者的高峰。从美国 CDC 公布的新冠疫情数据来看， 新增确诊病例与新增住院、新增死亡病例的趋势也是高度一致的。 根据几波高峰的时间，我们 分别统计了 2020 年 8 月至 2021 年 6 月 （原始株和 Alpha）、 2021 年 7 月至 2021 年 11 月 （ Delta）、 2021 年 12 月至2022 年 5 月初 （ Omicron） 这三个时间段 ，美国 的累计确诊病例、累计 住院病例、累计死亡病例数，初步计算显示，三个时间段美国的确诊患者住院率分别为 8.2%、 7.6%、 3.9%；确诊患者死亡率分别为 1.54%、 1.19%、0.64%。 Omicron 变异株主导期间，住院率和死亡率有所下降，但 由于确诊 人数的大幅上升，住院人数和死亡人数的绝对值仍然达到 127.4 万盒21.2 万 ，超过了 Delta 时期的住院人数和死亡人数 。 新冠系列专题报告 - 5 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 2：美国每日新增确诊病例、住院病例、 死亡病例人数 来源： CDC，国金证券研究所 图表 3：美国个时间段住院率及死亡率统计 来源： CDC， Our World in Data，国金证券研究所 国内疫情防控政策严格，本土新增病例 从今年 3 月 起 经历了一轮 Omicorn变异株带来的 高峰， 比国外的高峰时间晚 3 个月左右。 国内坚持“动态清零”政策， 4 月中旬上海疫情得到有效控制，全国和上海的新增病例数快速下降。 新冠系列专题报告 - 6 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 4：国内每日新增本土病例 来源：卫健委，国金证券研究所 截至 2022 年 5 月 5 日， 上海本轮疫情累计确诊人数为 55131 人 ， 累计无症状人数为 562270 人 ， 累计重症人数为 526 人 ，累计危重人数为 95 人 ，累计死亡人数为 515 例。 初步计算 ， 上海本轮疫情的 确诊患者中 重症率为0.95%， 大幅低于美国的住院率， 确诊患者的 死亡率为 0.93%，与美国死亡率相当 。 图表 5：上海每日新增病例数 图表 6：上海累计重症、危重、死亡人数 来源：卫健委，国金证券研究所 来源：卫健委，国金证券研究所 香港本轮疫情确诊患者死亡率达到 0.70%。 根据国务院联防联控机制新闻发布会， 截止 2022 年 4 月 5 日，香港第五波疫情累计超 116 万人感染，累计 8136 名死亡病例，病死率为 0.70%，与美国 0.64%的死亡率相当。 图表 7：香港本轮疫情死亡率数据 来源：国务院联防联控机制，国金证券研究所 050001000015000200002500030000350001/1 1/8 1/15 1/22 1/29 2/5 2/12 2/19 2/26 3/5 3/12 3/19 3/26 4/2 4/9 4/16 4/23 4/30本土确诊 本土无症状 新冠系列专题报告 - 7 - 敬请参阅最后一页特别声明 综合以上来看，我们认为：（ 1） 新冠疫情的高峰与变异株密切相关 ；（ 2）Omicron 变异株流行时期，美国住院率和死亡率有所下降，但由于感染人数的大幅上升，住院人数和死亡人数仍然超过了 Delta 时期。 （ 3） 国内坚持“动态清零”，整体感染人数和重症率大大低于海外，死亡率与海外相当。 小分子药物在新冠治疗中具有重要作用 我们认为新冠 治疗可以分为两 个 主要 层次：（ 1） 首先是 针对已经确诊感染的、不需要住院治疗的轻中症患者，要进行有效的药物治疗，目标是减少重症患者，即降低住院率，以减少新冠作为大型流行病对医疗资源造成的负担；（ 2）其次是针对确诊的重症住院患者进行治疗，一方面进行抗病毒治疗，降低患者体内的病毒载量，另一方面也进行免疫类药物的治疗，减少患者体内的炎症反应、细胞因子风暴等免疫反应，最终达到降低死亡率的目标。 我们梳理了美国国立卫生研究院（ National Institutes of Health， NIH）的新冠治疗推荐药物，以及中国第九版新型冠状病毒肺炎诊疗方案，将中美推荐药物按照 患者疾病严重程度 进行 梳理 ，结果 如下表。 图表 8：中美新冠治疗推荐药物 来源： NIH，新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版），国金证券研究所 其中，无论是针对轻中症非住院患者，还是针对重症住院患者，小分子药物都有重要作用。 小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。新冠病毒不断发生变异的过程中，表面结构蛋白很容易发生结构的改变，但是胞内过程相对保守，不易发生突变，因此作用于胞内过程的小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。相比之下，新冠疫苗和新冠中和抗体大多作用于新冠病毒表面结构蛋白，效果容易受到病毒变异的影响。曾经在美国获得紧急使用授权（ Emergency Use Authority, EUA）的多个中和抗体均因为对变异株无效，目前在美国已经暂停使用。 新冠系列专题报告 - 8 - 敬请参阅最后一页特别声明 小分子药物还具有便利性优势、价格优势、产能优势。（ 1）便利性优势：大部分小分子药物可以做成口服剂型，相对于需要静脉输液的中和抗体，具有便利性优势，尤其是无需住院的轻中症患者，可以在确诊后自己口服药物，不会对医疗资源（如医院床位资源、医护人员资源等）造成额外负担。价格优势：目前在美国，中和抗体类治疗药物的价格约为 2000 美元 /疗程，而默沙东小分子口服药物 Molnupiravir 与美国政府的订单价格约为700 美元 /疗程，辉瑞小分子口服药 Paxlovid 与美国政府订单价格约为 529美元 /疗程；（ 3）产能优势，小分子口服药物的生产与大分子生物药相比相对简单，生产线和 产能提升相对容易，能满足更多患者的需求。因此，我们更看好小分子药物在新冠治疗中的应用前景。 基于以上优势，尽管小分子药物获批时间晚于中和抗体，但是目前在美国的新冠药物分发中，已经占据了主要份额。 图表 9： 美国新冠 EUA 药物分发量 来源： 美国卫生与公众服务部 ，国金证券研究所 备注：进包含 EUA 药品的分发量，不包含正式获批的瑞德西韦、巴瑞替尼等药物 除了 以上 表格中列出的已经获得上市批准或 EUA 批准的小分子药物以外，针对轻中症和重症患者，还有更多的小分子药物处于研发阶段。预计随着更多小分子药物在国内外的临床 试验 进展和获批上市，小分子药物将在新冠治疗中 发挥愈发重要的作用。 轻中症治疗 小分子 药物更新 国产药物布局丰富，数据读出在即 针对新冠轻中症非住院患者，目前已有 3 款小分子药物获批上市，分别是辉瑞的口服药 Paxlovid，默沙东的口服药 Mulnupiraivr，和吉利德的瑞德西韦注射液。目前在研药物中，进展较快的包括开拓药业的口服药普克鲁胺，真实生物的口服药阿兹夫定，君实生物的口服药 VV116，以 及日本盐野义的口服药 S-217622。国内进入临床阶段的还有先声药业的口服药SIM0417，更多小分子口服药处于临床前阶段。 新冠系列专题报告 - 9 - 敬请参阅最后一页特别声明 整体来看，针对新冠轻中症，国内的小分子药物研发布局丰富，研发进度较为领先的普克鲁胺、阿兹夫定、 VV116 预计即将有更多注册临床数据读出，研发早期的药物数量丰富，预计今明两年，国内将迎来多个国产小分子药物的上市。 图表 10：新冠轻中症 小分子 治疗药物研发进展 来源： 各公司官网， 国金证券研究所 重点药物 详情梳理 1. 辉瑞 ： Paxlovid（奈玛特韦 +利托那韦） Paxlovid 是辉瑞研发的针对 3CL 靶点的新冠口服药奈玛特韦与药代动力学增强剂利托那韦的联合包装。 针对 Paxlovid，辉瑞开展了多项 关键 临床试验，探索针对各类新冠患者人群的疗效。其中，针对轻中症高风险患者的EPIC-HR 试验已经完成，针对轻中症一般风险的 EPIC-SR 试验 、针对暴露后预防的 EPIC-PEP 试验已有初步数据读出，针对儿童患者的 EPIC-Peds 正在进行中，未来还计划启动针对免疫低下患者的 EPIC-IC 试验。 图表 11：辉瑞 Paxlovid关键临床试验概览 来源：公司官网，国金证券研究所 新冠系列专题报告 - 10 - 敬请参阅最后一页特别声明 EPIC-HR： 辉瑞于 2021 年 7 月启动了 针对新冠非住院、高风险患者的 全球多中心 2/3 期 临床 试验 EPIC-HR。 2021年 11 月， EPIC-HR 中期数据显示， PAXLOVID 降低了 85%-89%的住院 /死亡率 。 EPIC-HR 试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的 2/3 期临床研究，计划纳入 3000 名 5 天内确诊的并且至少有一项高危风险的轻中度新冠患者，患者将接受每天两次PAXLOVID 或安慰剂，持续五天。在此次中期分析中，共纳入了 1219 例患者数据： （ 1）在出现症状 3 天内治疗的人群中：治疗组的住院 /死亡率为 0.8%（ 3/389 ），没有患者死亡（ 0/389）；对照组的住院率为 7.0%（ 27/385），其中 7 例患者死亡，死亡率 1.8%（ 7/385）。 （ 2）在出现症状 5 天内治疗的人群（整体人群）中：治疗组的住院 /死亡率为 1.0%（ 6/607），没有患者死亡（ 0/607）；对照组的住院率为6.7%（ 41/612），其中 10 例患者死亡，死亡率为 1.6%（ 10/612）。 （ 3） 安全性方面，评估了 1881 名患者的安全性数据，治疗组与对照组的 TEAE 相当（ 19% vs 21%)，治疗组严重 TEAE 发生率较低（ 1.7% vs 6.6%），治疗组由于不良反应停药的比例较低（ 2.1% vs 4.2%）。 2021 年 12 月， EPIC-HR 最终数据显示， Paxlovid 降低了 88-89%住院 /死亡率 。在这项针对非住院高风险患者的 EPIC-HR 研究中，所有 2246 名入组患者数据显示， Paxlovid 与安慰剂相比将住院 /死亡风险降低了 89%（ 0.7% vs 6.5%，症状出现后三天内治疗患者）和 88%（ 0.8% vs 6.3%，症状出现后五天内治疗患者）。治疗组没有患者死亡，对照组有 12 例（ 1.2%）死亡。 EPIC-HR 的病毒学次要终点显示，与安慰剂相比，Paxlovid 将病毒载量降低了约 10 倍（降低了 0.93 log10 拷贝 /mL，n=499），表明对 SARS-CoV-2 具有强大的活性 。 图表 12： EPIC-HR 3 天内治疗人群疗效数据 图表 13： EPIC-HR 5 天内治疗人群疗效数据 来源：公司官网，国金证券研究所 来源：公司官网，国金证券研究所 EPIC-SR： 在针对非住院 、 一般风险患者的 全球多中心 2/3 期临床试验EPIC-SR 中，中期数据显示， Paxlovid 与对照组相比 没有达到 “自我报告的所有症状连续 4 天持续缓解 ”的主要终点 ，但降低了 70%的住院率（ 0.6% vs 2.4%），病毒载量降低了约 10 倍（降低了 1 log10 拷贝 /mL）。 图表 14： EPIC-SR 住院率 /死亡率中期数据 图表 15： EPIC-SR 病毒载量中期数据 新冠系列专题报告 - 11 - 敬请参阅最后一页特别声明 来源： 公司官网， 国金证券研究所 来源： 公司官网， 国金证券研究所 EPIC-PEP： 2022 年 4 月 29 日，辉瑞公布 Paxlovid 用于暴露后预防适应症的 3 期临床 EPIC-PEP 的未达到主要临床终点。辉瑞此次公布的 EPIC-PEP 的 topline 数据，纳入了 2947 名抗原检测阴性、无症状、且在 96 小时以内暴露于有症状确诊患者的家庭接触者。受试者分别接受 5 天Paxlovid、 10 天 Paxlovid、或安慰剂治疗。试验结果显示， 与安慰剂相比，接受 Paxlovid 5 天和 10 天的成年受试者中，感染的风险分别降低了 32%和 37%，但未达到统计学显著性，因此， EPIC-PEP 没有达到主要临床终点。次要终点和亚组分析正在进行中。 基于 EPIC-HR 的临床试验结果， 2021 年 12 月 22 日，美国 FDA 批准Paxlovid 的紧急试验授权申请（ EUA），用于治疗非住院、具有发展成重症疾病高风险成人 COVID-19 感染 。 2022 年 2 月 11 日，中国国家药监局根据药品管理法相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片 /利托那韦片组合包装 (即 Paxlovid)进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎 (COVID-19)患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。国家药监局要求辉瑞继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果。 2021 年， Paxlovid 的销售收入为 7600 万美元。 2022 年一季度（美国市场截至 2022 年 4 月 3 日日，其他市场截至 2022 年 2 月 27 日）， Paxlovid 的销售收入为 14.7 亿美元。辉瑞预计 2022 年 Paxlovid 销售额为 220 亿美元，预计 2022 年全年产能将达到 1.2 亿人份。 图表 16：辉瑞 Paxlovid个季度计划产能（百万人份） 来源：公司官网，国金证券研究所 2. 默沙东 ： Molnupiravir 新冠系列专题报告 - 12 - 敬请参阅最后一页特别声明 Molnupiravir 是默沙东研发的 RdRp 靶点的新冠口服药。 默沙东针对Molnupiravir 治疗新冠适应症开展了多项关键临床试验，包括针对轻中症、高风险患者的 MOVe-OUT 试验，针对重症住院患者的 MOVe-IN 试验，和针对暴露后预防的 MOVe-AHEAD 试验。 MOVe-OUT： MOVe-OUT 试验为针对 轻中症、高风险、 非住院患者的 II/III期临床，在此前的 II 期部分中， Molnupiravir 表现出了良好的安全性和有效性趋势。 2021 年 4 月， MOVe-OUT 试验进入 III 期阶段。 2021 年 10 月1 日，默沙东公布了 MOVe-OUT 的 III 期试验中期分析结果。该中期分析纳入了 775 名在 2021 年 8 月 5 日或之前首次纳入 MOVe-OUT 研究中的患者， Molnupiravir 降低了 50%的住院 /死亡率。在第 29 天， Molnupiravir 组患者的住院 /死亡率为 7.3%（ 28/385，其中没有患者死亡），安慰剂组患者的住院 /死亡率为 14.1%（ 53/377，其中有 8 例患者死亡，死亡率为 2.1%），即降低了 48%的住院 /死亡率。此外，基于现有病毒测序数据，约 40%的参与者感染了新冠病毒突变株 Gamma、 Delta 或 Mu， Molnupiravir 在病毒变 体中显示了一致的疗效。安全性方面， Molnupiravir 与安慰剂组类似，不良事件的发生率分别为 35%和 40%，药物相关不良事件的发生率分别为12%和 11%。与安慰剂组 (3.4%)相比， molnupiravir 组 (1.3%)因不良事件而停止研究治疗的受试者较少。基于这项积极数据，默沙东决定提前停止后续患者招募（目前已招募 1550 名患者）， 10 月 11 日，默沙东向 FDA 提交了紧急使用授权（ EUA）申请，并计划向全球其他监管机构提交上市申请。 2021 年 11 月 26 日，默沙东更新新冠口服药 Molnupiravir 的 临床数据，针对非住院患者的 MOVe-OUT 试验中，对纳入试验的 1433 例患者进行评估后，结果显示 Molnupiravir 降低了 30%的住院 /死亡风险 （ 6.8% vs 9.7%）。 MOVe-IN： 另一方面， Molnupiravir 针对重症患者并未显示出良好疗效。MOVe-IN 试验为针对重症住院患者的 II/III 期临床，与 MOVe-OUT 同时开展。 MOVe-IN 的 II 期部分纳入 304 名在随机分组前 10 天内确诊并出现症状的住院参与者，随机按 1:1:1 的比例接受 molnupiravir 200mg、 400mg、800mg 或安慰剂，每天 2 次，连续 5 天。 2021 年 4 月，默沙东宣布来自MOVe-IN 的数据表明， molnupiravir 不太可能在住院患者中显示临床获益，因此决定 MOVe-IN 试验不进入 III 期阶段。 MOVe-AHEAD： 2021 年 8 月，默克启动了名为 MOVe-AHEAD 的 III 期临床试验，对 molnupiravir 用于暴露后预防进行评估。 MOVe-AHEAD 是一项 3 期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估口服molnupiravir 与安慰剂相比，在预防新冠病毒在家庭内传播的有效性和安全性。该试验计划 纳入大约 1340 名参与者，参与者必须与确诊为新冠的患者居住在同一个家庭，并在 5 天内出现了至少一项感染症状，且未接种过新冠疫苗或接种疫苗不超过 7 天。参与者将随机接受每 12 小时口服一次的 molnupiravir (800 mg)或安慰剂，为期 5 天。这项试验正在全球范围内进行，包括美国，南美，欧洲，亚洲，南非的多个国家和地区。 基于 MOVe-OUT 试验数据， 11 月 4 日，默沙东新冠口服药物Molnupiravir 在英国获得 EUA 批准。 11 月 30 日， 美国 FDA 召开专家委员会评审默沙东的新冠口服药 molnupiravir 的 EUA 申请，最终获得 13:10 的投票结果，大部分专家认可 molnupiravir 对高危成人轻中度新冠患者的获益超过风险。 12 月 23 日， FDA 批准了默沙东的新冠口服药 Molnupiravir的紧急授权申请（ EUA），用于治疗非住院、具有发展成重症疾病（包括住院或死亡）高风险的成人 COVID-19 感染患者。 2022 年一季度，默沙东 Molnupiravir 的 销售 额达到 32.47 亿美元，其中美国市场销售额 15.23 亿美元，国际市场销售额 17.23 亿美元。 3. 吉利德：瑞德西韦 瑞德西韦是吉利德开发的针对 RdRp 靶点的小分子注射药物。 新冠系列专题报告 - 13 - 敬请参阅最后一页特别声明 2020 年 9 月至 2021 年 4 月，吉利德针对瑞德西韦治疗轻中度、高风险新冠患者开展了 PINETREE 试验。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III期临床，一共纳入了 584 名轻中度、高疾病进展风险的新冠患者。试验结果显示，瑞德西韦治疗组的住院率为 0.7%（ 2/279），而对照组的住院率为5.3%（ 15/283），即瑞德西韦 降低了 87%的住院率 。安全性数据显示，与治疗方案相关的不良反应发生率为瑞德西韦组 12.2%，安慰剂组 8.8%； 5%以上患者发生的常见不严重不良事件为恶心、头痛和咳嗽。 图表 17：瑞德西韦降低 87%住院率 来源： PubMed，国金证券研究所 基于这项临床数据， 2022 年 1 月 22 日， FDA 在原有的重症适应症基础上扩大了瑞德西韦的适应症，批准其用于治疗病情有高风险进展为严重COVID-19（包括住院或死亡）的非住院成人和青少年患者。 2022 年 4 月 25 日， FDA 再次 扩大了瑞德西韦的批准范围，新增可用于年龄 28 天及以上、体重至少 3 公斤、新冠病毒检测结果呈阳性、轻中度且有高风险发展为住院或死亡的儿童患者。瑞德西韦是首个获批用于 12 岁及以下儿童的新冠治疗药物。这项批准是基于瑞德西韦已完成的针对成人 3 期临床，及一项针对儿童的单臂、开放性、 2/3 期临床，这项儿童 2/3 期临床纳入了 53 名儿童患者，研究显示安全性和药代动力学与成人类似。 4. 盐野义： S-217622（ Ensitrelvir） S-217622 是日本药企盐野义开发的针对 3CL 靶点的新冠口服药。目前，盐野义已经完成了 S-217622 治疗新冠轻中症患者的日本 2b 期临床试验，并启动了了 一项针对轻中症高风险患者的全球多中心 3 期临床试验SCORPIO-HR。 2022 年 4 月 24 日，盐野义在第 32 届欧洲临床微生物学和传染病大会 (ECCMID ) 上公布了 S- 217622 的 2b 期 最新研究结果。 S-217622 显示出显著的 抗病毒作用： S-217622 能够快速清除传染性 SARS-CoV-2 病毒。 在治疗的第四天（第三次服药后），病毒滴度阳性的患者比例与安慰剂相比减少了约 90%。 与安慰剂相比， S-217622 将传染性病毒的脱落时间缩短了 1-2 天。 与安慰剂相比， S-217622 在第 2、 4、 6、 9 天显著减少病毒 RNA。 新冠系列专题报告 - 14 - 敬请参阅最后一页特别声明 但是， 治疗组 和对照组 之间 12 种 COVID-19 症状的总分没有显着差异，没有达到这项主要临床终点，仅在 五种“呼吸和发烧”症状的综合评分有所改善（ post-hoc 分析）。 图表 18：主要临床终点： 第 4 天病毒滴度改变 图表 19： 主要临床终点： 12 项症状评分改变 来源： ECCMID，国金证券研究所 来源： ECCMID，国金证券研究所 图表 20：次要临床终点：病毒滴度变化 图表 21：次要临床终点：病毒 RNA 拷贝数变化 来源： ECCMID，国金证券研究所 来源： ECCMID，国金证券研究所 图表 22：次要临床终点：病毒转阴时间 来源： ECCMID，国金证券研究所 基于这项日本 2b 临床试验结果， 2022 年 2 月 25 日，盐野义提交了日本 上市 申请。 新冠系列专题报告 - 15 - 敬请参阅最后一页特别声明 5. 君实生物 /旺山旺水： VV-116 VV116 由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、旺山旺水生物医药有限公司、中国科学院中亚药物研发中心共同研发。 VV116 是一种 RdRp 抑制剂，结构与瑞德西韦类似，但在瑞德西韦的基础上改善了口服生物利用度，可以口服给药。 2021 年 10 月 4 日，君实生物与苏州旺山旺水生物医药有限公司达成合作，将共同承担口服核苷类抗新冠病毒候选药物 VV116 在全球范围内的临床开发和产业化工作。旺山旺水公司将负责 VV116 在中亚五国（乌兹别克斯坦、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、塔吉克斯坦、土库曼斯坦）、俄罗斯、北非、中东四个区域的临床开发；君实生物将负责全球其他区域的临床开发。 临床前数据显示， VV116 能有效降低小鼠肺部的新冠病毒滴度和 RNA 拷贝数，并且药效呈现剂量依赖性。 图表 23： VV116 临床前数据 来源： PubMed，国金证券研究所 针对 新冠 轻中度新冠患者， VV116 有 两 项 关键注册临床正在进行中 ，预计2022 年 Q2-Q3 将迎来数据读出 ： 一项国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照的 II/III 期临床研究 （ NCT05242042），旨在评价 VV116 用于轻中度 COVID-19 患者早期治疗的有效 性、安全性和药代动力学，该研究已于 2022 年 3 月在上海市公共卫生临床中心 完成首例患者入组及给药，并已于上海、重庆、河南、江苏、江西、辽宁、香港 等多个地区设立 临床研究中心。 一项多中心、单盲、随机、对照 III 期临床研究（ NCT05341609），旨在 评价 VV116 对比奈玛特韦片 /利托那韦片（即 Paxlovid）用于轻中度 COVID-19 患者早期治疗的有效性和安全性。该研究已于 2022 年 4 月完成首例患者入组及 给药。 6. 真实生物 ： 阿兹夫定 真实生物的阿兹夫定是 2021 年 7 月在中国获批上市的抗 HIV 创新药，同样可以抑制新冠病毒 RNA 复制。目前真实生物 已 在中国、巴西、俄罗斯开展多项阿兹夫定治疗轻中度和中重度新冠患者的 III 期临床试验。 新冠系列专题报告 - 16 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 24： 阿兹夫定治疗新冠作用机理 来源： PubMed， 国金证券研究所 4 月 16 日，蒋建东在中国医学发展大会上报告了阿兹夫定在治疗新冠适应症上的研发情况和进展。在 2 期临床中，口服阿兹夫定 3-4 天可以达到核酸转阴，平均用药时间为 6-7 天，平均出院时间为 9 天。重症与轻症治疗效果类似，对使用其它药物无效的患者同样有效。蒋建东院士表示，目前阿兹夫定的中国、巴西、俄罗斯的 3 期临床已经结束，正在向 CDE 申报上市。 7. 开拓药业：普克鲁胺 普克鲁胺是开拓药业研发的雄激素受体（ AR）拮抗剂，除了前列腺癌及脱发等雄激素相关疾病以外，开拓药业也在积极开展普克鲁胺治疗新冠的临床试验。目前研究表明，普克鲁胺对新冠病毒的作用可能主要体现在两个方面： 调控 ACE2 和 TMPRSS2，抑制新冠病毒侵入宿主细胞：如前文描述，新冠病毒利用 TMPRSS2 和 ACE2 介导的双重启动作用，引发毒刺突蛋白水解，进而帮助病毒 RNA 入侵宿主细胞。而 ACE2 和TMPRSS2 受到人体雄激素受体 (AR)信号通路的正向调控。普克鲁胺靶向 AR-ACE2/TMPRSS2 信号轴，通过抑制 ACE2 和 TMPRSS2 的表达来降低或阻断 COVID-19 进入宿主细胞， 从而在源头上阻断新冠感染可能性。 新冠系列专题报告 - 17 - 敬请参阅最后一页特别声明 图表 25：普克鲁胺抑制新冠病毒侵入宿主细胞机理 来源：公司官网，国金证券研究所 激活 Nrf2 通路抑制炎症因子产生，下调巨噬细胞中的 iNOS 抑制细胞因子风暴的发生，从而可降低中重度新冠患者严重程度。新冠肺炎患者的一个共同点是氧化还原内稳态转化为了氧化应激，即活性氧 (ROS)的积累；新冠病毒结合 ACE2，而 ACE2 下调增强 AT1R 轴并产生氧化应激；而 Nrf2 信号的上调能够抑制白细胞介素 -6 (IL-6)、促炎细胞因子、以及趋化因子的过度产生；同时， Nrf2 也抑制了涉及氧化应激的核因子 B (NFB)的激活；激活 Nrf2 可抑制新冠肺炎感染中后期多种炎症因子的产生，从而可降低中重度新冠患者严重程度。另一方面，新冠患者感染严重程度与诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)介导的细胞风暴密切相关。普克鲁胺能下调巨噬细胞极化 /活化标记物 诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)，这表明普克鲁胺能抑制新冠患者 M1 型巨噬细胞介导的细胞因子风暴的产生 ，从而降低新冠患者的严重程度。 图表 26：普克鲁胺 抑制炎症因子产生 机理 图表 27：普克鲁胺 抑制细胞因子风暴的发生 机理 来源：公司官网，国金证券研究所 来源：公司官网，国金证券研究所 目前，普克鲁胺正在分别进行针对轻症患者和重症住院患者的国际多中心注册临床。 其中针对轻中症的国际多中心注册临床有两项，分别是： 美国患者为主的轻中症临床 （ NCT04870606），这项临床试验 在美国，南美（包括巴西），欧洲，印度等地开展，试验计划纳入 668 名轻中症非住院的男性患者和女性患者，主要临床终点设臵为住院率，以美国患者为主。 新冠系列专题报告 - 18 - 敬请参阅最后一页特别声明 中国参与的轻中症临床（ NCT04869228），这项临床试验 在中国，南美（包括巴西），东南亚等地开展，试验计划纳入 724 名轻中症的男性患者，由于中国等地轻中症均采用住院隔离治疗，这项研究设臵了吸氧率作为主要临床终点。 2022 年 2 月，这项临床在中国成了首例入组， 另外在巴西、菲律宾、马来西亚等国已经入组近 200 例患者 。 2021 年 12 月 27 日，开拓药业宣布普克鲁胺治疗轻症新冠患者的美国 III期临床 中期数据没有达到显著性 。 2022 年 4 月 6 日，开拓药业发布公告，公布其新冠口服药普克鲁胺治疗新冠轻中症的全球多中心三期临床关键数据结果。数据显示，普克鲁胺有效降低新冠患者（主要受 Delta 和 Omicron 变异株感染）的住院 /死亡率： 在所有服药至少 1 天的受试者中 (N=730)，对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为 8 例（含一例死亡）及 4 例（无死亡），相应保护率为50%（所有受试者均因新冠住院）； 在服药大于 1 天的受试者中（ N=721），对 照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为 7 例（含一例死亡）及 2 例（无死亡），相应保护率为71%； 在完成服药大于 7天的受试者中 (N=693)，对照组及普克鲁胺组住院事件数分别为 6 例（含一例死亡）及 0 例（ p 0.02），相应保护率为100%。 针对高风险患者亚组，年龄 50 岁并伴有肥胖、年龄 60 岁受试者（无论有无基础疾病）、年龄 60 岁且伴有至少一个基础疾病（例如肥胖、糖尿病、高血压等）的受试者，普克鲁胺可显著降低住院 /死亡（ p 0.02），相应保护率为 100%；普克鲁胺组无住院或死亡。 图表 28：普克鲁胺美国 3 期临床降低住院率数据 来源：公司官网，国金证券研究所 此外， 相对于对照组，普克鲁胺治疗组从给药第