2022 AACR 新药开发机会分析April 8 - 13, 20222022.04.13新药数据部NextPharma全球新药数据库： 聚焦临床开发数据 加速新药情报获取药物疾病靶点公司按技术、区域、作用机制的产品筛选管线产品检索靶点图谱靶点疾病开发图景公司产品线搜索新闻、权益交易监控领域靶点热度分析基于方案、领域、靶点、治疗线的临床结果筛选临床试验结果药品综述 靶点热度公司概览页成熟、积极、消极靶点药品 /靶点联用检索企业类型筛选 本报告中相关数据来自于 NextPharma全球新药数据库 。 如需了解数字背后的详细数据 ， 请扫描左侧二维码申请查看 &申请试用 。扫码申请数据库试用 本报告由医药魔方制作 , 仅供购买用户使用。未经允许，严禁将本报告大规模传阅。 医药魔方不对本报告内的数据做超出客户服务协议之外的承诺。本报告不构成任何立项、投资、交易建议。阅读者应审慎使用本报告信息。医药魔方不会因为接收人收到本报告而视其为客户。 对本报告有任何疑问和建议或者是数据上的需求，欢迎扫码添加魔方君企业微信联系。免责声明联系我们上海市张江高科技园区亮秀路 112号 Y1座 611室苏州市工业园区星湖街 218号 B6楼 2楼 南京市鼓楼区中山北路 2号紫峰大厦主楼 1910室Email： TEL： 010-64736966 / 021-66292268北京市朝阳区宝能中心 A座 1308室123CONTENT2022 AACR 整体分析 2022年 AACR会议 251篇摘要整体分析，包括热门靶点、公司分析2022 AACR 新药开发机会分析 2022年 AACR会议中 10个存在新药开发机会的新靶点 /机制总结 2022年 AACR会议新机会汇总2022 AACR 整体分析2022 AACR上中国公司参与度持续提高，大量创新靶点 /机制值得关注6数据来源： NextPharma数据库5643435112333448355331443211PD1CD47PDL1EGFR C797SHER25IL-154-1BBKRAS G12CTIGITCLDN18.2CCR8CD19SHP29Flt3Mcl-11369587655442022 AACR 上 ， 生物药占比接近一半 ， 双抗和 ADC成为主流 ， 以 PDL1、4-1BB等为基础的双抗大量出现 ， 新兴靶点如 CCR8相关产品快速涌现 ，越来越多的中国药企开展早期靶点的研究 ， 产品进度在全球处于第一梯队21中国103外国中国45142外国17% 24%2021 AACR 2022 AACR AACR年会是世界规模最大的癌症研究会议之一 ， 汇集了 癌症领域 最前沿的研究成果 ， 2022 AACR年会于美国中部时间 4月 8日 -13日在新奥尔良举行 医药魔方关注 首次在论文 /会议上报道的药物分子 ， 对 2022 AACR 会议摘要进行筛选 ， 共收录 251篇摘要 基于 NextPharma 数据库 - 转化医学模块 （ 早期靶点发现 ） 和PharmaInvest 数据库 （ 医药投融资项目 ） ， 我们筛选出具有新药开发机会的早期创新靶点 /机制 ， 进行详细介绍 2022年 AACR 参与公司明显增多 ， 中国公司有 45家披露摘要 ， 占比由2021年的 21%增长至 2022年的 24%2022 AACR 摘要数量 TOP15 靶点外国 中国2022 AACR 头部跨国药企产品布局7数据来源： NextPharma数据库73332221AmgenGlaxoSmithKlineJohnson & JohnsonBayerRocheAstraZenecaNovartisTakeda FR/CD3双特异性抗体 、 CLDN6/CD3双特异性抗体 、 CD123/Flt3/CD3三特异性抗体 、CS1/BCMA/CD3三特异性抗体 、 PRMT5抑制剂 、 KIF18A抑制剂 、 ApoA RNAi疗法 TMEFF2/CD3双特异性抗体 、 HLA-G/CD3双特异性抗体、 Mcl-1抑制剂 CCR8单抗 、 PDE3A结合剂、 CK1抑制剂 PARP1抑制剂、 IL-12溶瘤病毒、 B7-H4抗体偶联药物 CD73单抗、 KRAS G12C抑制剂 SHP2抑制剂、 KRAS G12C抑制剂 allogeneic blood-derived V1+ T cell CD96单抗TOP MNC 在 2022 AACR上发表的摘要数量 TOP MNC 在 2022 AACR上披露的产品2022 AACR 中国药企产品布局8数据来源： NextPharma数据库76544333普方生物齐鲁制药普米斯博奥信先声药业贝达药业嘉和生物康方生物 PDL1/4-1BB双特异性抗体 、 PDL1/IL-15抗体融合蛋白 、 TGFBR2/PDL1抗体融合蛋白 、CD3/DLL3双特异性抗体 、 CD3/CLDN18.2双特异性抗体 、 EGFR C797S抑制剂 、 Rafkinase抑制剂 PDL1/TIGIT双特异性抗体 、 CD112R/TIGIT双特异性抗体 、 CLDN18.2/4-1BB双特异性抗体 、 CD39/PD1双特异性抗体 、 CEACAM5/6 x CD3 TCE、 CD73单抗 CD112R/TIGIT双特异性抗体 、 PRMT5抑制剂 、 MAT2A抑制剂 、 CDK2/4/6抑制剂 、RAD51抑制剂 PDL1抑制剂、 KRAS G12C抑制剂、 SHP2抑制剂、 EGFR C797S抑制剂 PDL1/TIGIT双特异性抗体 、 EGFR/c-Met三特异性抗体 、 CCR8单抗 、 FGFR2单抗 Siglec-15单抗、 SIRP单抗、 HER2单抗 HER2抗体偶联药物、 FR抗体偶联药物、 CD70抗体偶联药物 PD1/CD73双特异性抗体、 LAG3/PD1双特异性抗体、 TIGIT单抗国内企业在 2022 AACR上发表的摘要数量 国内企业在 2022 AACR上披露的产品2022 AACR 新药开发机会分析10 CDK2是周期蛋白依赖性激酶之一 ， CDK2蛋白高度保守 ， 其三磷酸腺苷结合位点与 CDK1具有高度相似性 ， 抑制 CDK1会导致毒性作用 ， CDK2抑制剂的开发极具挑战性 大约 20%的 高级别浆液性卵巢癌 存在 cyclin E1 (CCNE1)基因异常 ， 而 cyclin E1是 CDK2的经典结合伴侣 ， 因此当 CCNE1扩增或过度表达 ， CDK2会持续激活数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库； mycancergenome/content/pathways/cell-cycle-control/， Blueprint Medicines-AACR 2022CCNE1扩增存在于多种癌症类型中，驱动肿瘤细胞增殖 CDK2的作用机制 G1后期， CDK2与 cyclin E结合形成蛋白酶体复合物 CDK2-cyclin E并活化，促使 Rb进一步磷酸化，诱导转录因子 E2F的持续表达，从而调控细胞顺利通过 G1期 进入 S期后， CDK2与 cyclin A结合形成复合物 CDK2-cyclin A参与到细胞周期 S期的进程，完成 DNA的复制CCNE1扩增驱动癌细胞增殖多个癌种中存在 CCNE1 扩增 CCNE1相关卵巢癌患者的总生存期更差01 CDK211 BLU-222是一种强效选择性 CDK2抑制剂 ， 关键临床前数据显示在多种 CCNE1扩增的卵巢癌模型中都表现出强大的抗肿瘤活性 Blueprint在 2月份启动其 1/2期临床 （ NCT05252416） ， 现在正在招募患有 CCNE1 扩增肿瘤的患者数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库； NCT05252416； Blueprint Medicines-AACR 2022CDK2抑制剂 BLU-222在 CCNE1扩增的卵巢癌模型中表现出强大的抗肿瘤活性NCT05252416： 1/2 期、开放标签、首次人体研究（ n=366） 纳入标准：BLU-222 单药 BLU-222 +化疗BLU-222 +奥拉帕利 BLU-222 +吉西他滨 BLU-222 对 CDK2的 IC50达到个位数级别纳摩尔，且优于其他 CDKs01 CDK212数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库； aacrmeetingnews/news/new-drugs-on-the-horizon-sessions-offer-first-disclosures-of-novel-agents/CDK2靶点相关抑制剂管线布局PF-07104091 Pfizer 卵巢癌 ; 小细胞肺癌 ; 非小细胞肺癌 ; HR阳性乳腺癌 ; 三阴性乳腺癌II期临床ebvaciclib Pfizer卵巢癌 ; 腹膜癌 ; 输卵管癌 ; HR阳性乳腺癌 ; 三阴性乳腺癌II期临床BLU-222 Blueprint Medicines 卵巢癌 ; 胃癌 ; 子宫内膜癌 ; HR阳性乳腺癌 ; 食管腺癌I/II期临床RGT-419B 锐格医药 肿瘤 申报临床CDK2抑制剂CDK2/4/6抑制剂 NUV-422 Nuvation Bio 高级别胶质瘤 ; 去势抵抗前列腺癌 ; HR阳性乳腺癌 I/II期药品名称 研发机构 适应症 研发阶段 CDK4/6抑制剂在临床中证明有效 ， 癌细胞可以通过增加 CDK2信号转导来逃避 CDK4/6抑制剂的治疗 ， 在 CDK4/6之外抑制 CDK2可能阻断这种逃逸 Pfizer研究团队通过临床前模型和临床标本的转录组分析发现了哌柏西利耐药的机制 ， 靶向细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK2/4/6可以克服对 CDK4/6抑制剂的耐药 安锐生物目前只有 CDK2一个临床前项目，2021年 11月完成 4000万美元 A轮融资ARTS-021 安锐生物 癌症 临床前DC-K2in212 上海药物研究所 癌症 临床前未披露 G1 Therapeutics; ARC Therapeutics 癌症临床前SCR-8079 先声药业 乳腺癌 临床前 Pfizer的 PF-07104091在 2021年 AACR公布了其临床前数据： OVCAR3模型中，表现出剂量依赖性肿瘤减少，最大作用为 86%； CCNE1(high)卵巢模型 (OV5392)中，显示出类似于在 OVCAR-3中观察到的肿瘤生长抑制； NCI-H526细胞 (Rb(mut)SCLC模型中，表现出单一药物活性； ER+HER2-乳腺癌细胞系中， PF-07104091和哌柏西利表现出协同的细胞生长抑制作用； T47D模型中， PF-07104091+哌柏西利表现出联用效果CDK2/4/6抑制剂可能克服肿瘤 CDK4/6抑制剂耐药01 CDK213 Alpelisib， Copanlisib等对野生型 PI3K没有选择性，导致葡萄糖代谢异常，存在严重高血压、高血糖等不良反应，患者剂量耐受性差。因此，降低脱靶毒性将是下一代药物开发的关键 美国每年 5.5万人因 PI3K突变患病，其中 PI3KH1047X 突变频率最高， 50%患者出现脑转移，但现有治疗方案几乎没有 CNS穿透性 2021年 AACR上，礼来、 Relay Therapeutics披露了选择性 PI3K H1047X抑制剂 ， 对野生型 PI3K没有活性PI3K抑制剂 :显著毒性PI3K抑制剂：alpelisib: TI受限突变选择性抑制剂Pan-PI3K/mTOR 抑制剂 : 显著毒性2019TodayFirstgen2010sCompound/ Company StageMutant Selective RegimenResponse Rate% of Patients with Hyperglycemia% of Patientswith GIToxicity% of Patients Discontinued or Dose ReducedAlpelisib Approved NoMonotherapy (DoseEscalation)4%(1/27)52%(24% Gr3-4) 40% 52%Combo (Fulvestrant) in mBC, CDKi pre-treated19%mPFS 7.3 mo58%(28% Gr3-4) 60% 83%1Inavolisib Phase 3 NoMonotherapy (DoseEscalation)20%(4/20)70%(20% Gr3-4) 40% 30%2Triplet mBC Combo, no prior CDKi(CDK4/6 + Fulvestrant)40%(6/15)61%(23% Gr3-4) 48% 36%现有 PI3K靶向药物抑制野生型 PI3K可能导致高血糖，突变选择性 PI3K抑制剂是未来开发方向数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库； Relay官网02 PI3K H1047X2021 AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics14 基于 Drug-hunting platform发现新的变构结合口袋，使小分子特异性靶向 PI3K突变体，避免脱靶产生的代谢副作用，同时具备 CNS渗透性 STX-478对 PI3KH1047R 的选择性超 PI3Kwt 14倍。 IC50 :11 nM vs 146 nM 在 异体移植模型中，展示出与 alpelisib（ 50mg/kg）相似或更好的抗肿瘤活性 重复给药后， alpelisib血清中胰岛素水平显著升高，而 STX-478组无明显变化。 在胰岛素耐受试验中， alpelisib组胰岛素介导的葡萄糖清除率显著降低，STX-478组不受影响STX-478 ( ST-814 ）首付款 7500万美元，与 阿斯利康达成肿瘤药物合作协议 ，靶向转录因子Drug-hunting platform 精准靶向肿瘤细胞 突破不可成药靶点数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库； Scorpion官网Scorpion在 2022 AACR上披露其具备 BIC潜力的 PI3K H1047X抑制剂 STX-478的临床前数据02 PI3K H1047X Scorpion CEO 前 GSK副总裁、 R&D主席、肿瘤领域负责人AXEL HOOS, M.D., PH.D.Alpelisib TGI%50 mg/kgST-814 TGI%100 mg/kgAlpelisibInsulin ng/mLSTX-478 Insulin ng/mL79% 82% 4.42 0.40 药代动力学分析表明： STX-478具备适当的 CNS渗透性可治疗脑肿瘤；较长的半衰期和最小的峰谷血药浓度支持每日一次的给药并达到良好的治疗指数 Scorpion预计在 2023年提交 STX-478的 INDSNDX-5613治疗 MLLr和 NPM1c突变 AML初步显示出临床获益，但存在安全性隐患15 SNDX-5613是一种可逆 Menin-MLL蛋白 -蛋白相互作用 (PPI)抑制剂 ， 目前处于临床 1/2期试验阶段 SNDX-5613联合维奈克拉 /阿扎胞苷用于前线治疗 AML、 联合化疗治疗 R/R AML、 治疗 MRD进展的 AML的试验将于 2022年 H1启动数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库； Syndax Pharmaceuticals官网 1/2 期 试 验 AUGMENT-101 入组 59 例 MLLr 和 NPM1c 突 变 的 R/RAML患者： ORR为 55%、 CR/CRh达到 24% 2期推荐剂量 组中 有 3例出现了 3级 QT间期延长 ， 公司股价跌 30% 有效性数据： 安全性数据： SNDX-5613 以高亲和力结合到 menin上的 MLL1 结合口袋（ Ki=0.15+0.03 nM），在一系列含有 MLLr 融合的细胞中显示出活性03 menin BMF-219 显著下调 Menin和关键白血病基因（包括 MEIS1 和 HOXA9）的表达，靶基因表达可降低 90%以上BMF-219是一种不可逆 menin抑制剂，可提供深度靶点失活和更宽的治疗窗口16数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库； Biomea Fusion官网 治疗 24小时后， BCL2表达降低 20-30倍， HOXA9表达降低 15倍左右， MYC表达降低 100-200倍 其中， MYC 在超过 70% 的人类癌症中异常表达；此外，超 50%的 R/R DLBCL患者为双表达（ BCL2 和 MYC 过表达）03 meninBMF-219是一种不可逆 menin抑制剂，可提供深度靶点失活和更宽的治疗窗口17数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库； Biomea Fusion官网 相较于可逆抑制剂， BMF-219不需要高剂量持续药物暴露，仅需大约可逆抑制剂一半的剂量便可杀伤超 90%的 AML细胞03 meninBMF-219有潜力成为 BIC的 menin抑制剂，通过抑制 MYC覆盖广泛肿瘤类型1803 menin 高级别 B细胞淋巴瘤：双重 /三重打击淋巴瘤和双重表达淋巴瘤（ MYC/BCL2） BMF-219通过共价结合干扰 menin的功能 ， 阻断与其他诱导肿瘤产生的伴侣蛋白结合 ， 有潜力治疗多种依赖 menin或它的伴侣蛋白相关的肿瘤 ， 包括血液瘤 、 实体瘤和糖尿病等cell lines IC50THL 0.27 MDEL 0.37 MR-CHOP refractory THL 0.15 MR-EPOCH refractory MYC-amplified DLBCL 0.2 Mnewly diagnosed and R/R ex vivo MM samples 0.1-0.3 M 实体瘤： KRAS-mutant cell lines 数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库； 2022 AACR； Biomea Fusion官网 BMF-219 0.5 M治疗 24小时显著降低 KRAS表达，表现出 90%的生长抑制 IC50值在 0.2 M 0.6 M之间，所有突变细胞株的生长完全消失 糖尿病 MEN1敲除小鼠的 细胞消融糖尿病模型证实了 menin抑制剂的潜力 临床前数据支持 BMF-219作为口服、长效的糖尿病治疗方案19 甲硫腺苷磷酸化酶 (MTAP)是癌症最常突变的代谢相关基因 ， 大约 1015%的癌症存在 MTAP和 p16 (CDKN2A)共缺失 第一代 PRMT5抑制剂不结合 PRMT5-MTA复合物 ， 对 MTAP缺失型没有选择性 ， 血液毒性 如贫血限制了药物的临床应用MTAP 缺失流行病学Cancer Type N MTAP Deletions (%)Glioblastoma 592 41Mesothelioma 87 32Esophageal 95 28Bladder 411 26Pancreatic 184 22Melanoma 448 16Lung Cancer (NSCLC) 1053 15Head and Neck 523 14Sarcoma 255 10Esophagogastric 514 10MAT2AinhibitorMAT2AMethionineMAT2A is key enzyme thatproduces SAM in cellsSAMPRMT5MTAPProteinMethylationMTAMTA accumulation partially inhibits PRMT5Inhibition of MAT2A results in reduction of SAM, starving PRMT5 of its substrateMTAP-MAT2A 合成致死生物学MTAMTAMTAMTAJNJ-64619178 GSK3326595第一代 PRMT5抑制剂非选择性抑制肿瘤细胞和正常细胞数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库； MIRATI官网PRMT5介导多种蛋白的精氨酸甲基化，第一代 PRMT5抑制剂具有血液毒性04 PRMT520MTAP DEL Cell Prolif IC50 = 12 nM 第二代抑制剂能够选择性结合 PRMT5/MTA复合物 ，杀死 MTAP缺失的癌细胞而不影响正常细胞 MRTX1719能最小化骨髓抑制作用，剂量依赖性减少肿瘤体积并抑制肿瘤细胞内 SDMA水平，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，诱导 RNA剪接异常 MRTX1719的临床开发将以单药或联合疗法广泛应用于 MTAP del癌症MRTX1719 (magenta) bound to PRMT5MTA (PDB 7S1S).MRTX1719 (AACR 2022)MRTX9768 (AACR 2021)第二代 PRMT5抑制剂 MRTX1719结合 PRMT5/MTA复合物，显示出良好的选择性数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库； DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01900； MIRATI官网04 PRMT521 Amgen， 先声 ， Ryvu均在 AACR 2022披露各自管线进展 ， Pfizer等企业亦有布局Assay MTAP del MTAP WTCellular Activity HCT116 Isogenic Cell LinesSDMA In-Cell Western IC50 = 0. 2 nM IC50 = 500 nMViability IC50 = 27 nM IC50 = 630 nM AMG 193可诱导 DNA损伤， MTAP -del的细胞周期的 G2/M期出现阻滞 SCR-6277抑制 PRMT5 IC50= 1.5 nM， 对 PRMT5丰富的实体瘤细胞株表现出良好的抗增殖活性 (IC50值为 20130 nM)，对 PRMT5缺乏的细胞株则无抑制作用 与 GSK3326595 相比， SCR-6277 显示出 肿瘤偏向分布 ，肿瘤内药物浓度与血浆药物浓度比值是其它在研 PRMT5抑制剂的 10倍左右。因此，该分子有潜力在抑制肿瘤的同时大幅降低血浆暴露量及靶点相关的血液毒性副反应。 有望成为 一种更耐药、更有效的 PRMT5抑制剂 SCR-6277已在中国批准临床第一代 PRMT5抑制剂治疗窗狭窄，第二代抑制剂克服毒副作用迎来机会，多个知名公司布局数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库04 PRMT5Dose TGI Plasma Conc. (ng/mL) Tumor Conc. (ng/g) T/P ratioGSK3326595 50mpk,BID 87% 45 106 2SCR-6277 15mpk,BID 117% 20 668 50 一款可口服给药的 PRMT5抑制剂，对 PRMT5抑制活性达纳摩尔级别，对 MTAP-del肿瘤细胞选择性超野生型细胞 100倍。22 染色质处于紧缩状态下无法读取 DNA信息 ， 开放状态下 DNA能被转录 SWI/SNF(BAF)是一种 ATP依赖性染色质重塑复合物 ， 通过水解 ATP获得能量来改变核小体的组装 ， 调节转录因子对 DNA的可及性 ， 进而动态调节基因的表达 SWI/SNF复合物 分成 cBAF、 ncBAF、 pBAF三个大类 ， 每一类具有不同的亚单位结构 和功能 ， 三种类型的 BAF协同调节染色质的状态数据来源 ： 医药魔方 -NextPharma数据库； Foghorn Therapeutics 官网； Mittal P, Roberts CWM. The SWI/SNF complex in cancer - biology, biomarkers and therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(7):435-448. 05 BRD9SWI/SNF（ BAF）复合物是染色质状态的关键调节因子，调节 DNA的打开和关闭，维持细胞的正常生物活性cBAF pBAFncBAF23滑膜肉瘤SS18-SSX 融 合 导 致SMARCB1脱离 cBAFcBAF 缺失了 SMARCB1 肿瘤 抑 制 作 用 ， 进 而 依 赖ncBAFBRD9针对 SS18-SSX融合蛋白本身很难开发药物BRD9能识别组蛋白乙酰化赖氨酸 ， BRD9是 ncBAF复合物的特异性亚基数据来源 ： 医药魔方 -NextPharma数据库； C4 Therapeutics 官网； Foghorn Therapeutics 官网； Mittal P, Roberts CWM. The SWI/SNF complex in cancer - biology, biomarkers and therapy. Nat Rev Clin Oncol.2020;17(7):435-448.SWI/SNF复合体的异常导致染色质调节系统的破坏 ， 涉及多种恶性肿瘤的发生发展 ， SWI/SNF复合体成为肿瘤治疗的新方向05 BRD9 癌症基因测序揭示 ， 大约 25%的癌症存在一个或多个SWI/SNF亚基基因异常 总共至少有九种不同的 SWI/SNF亚基被鉴定为在各种癌症中反复发生突变SMARCB1缺陷型癌症SMARCB1被动缺失SS18-SSX融合 滑膜肉瘤SMARCB1主动缺失BAF亚基在癌症中发生突变概率 C4 Therapeutics是靶向蛋白降解领域的明星公司， BRD9是其第二个核心项目 CFT8634能够选择性，剂量依赖性完全降解 BRD9， 2022年 AACR首次公开其结构信息 FHD-609是第一个进入临床的 BRD9 PROTAC，由明星公司 Foghorn研发， Foghorn专注于 BAF相关药物的研发靶向 BRD9降解技术是一种有效治疗滑膜肉瘤的策略24数据来源 ： 医药魔方 -NextPharma数据库； C4 Therapeutics 官网05 BRD9 滑膜肉瘤 (SS) 是一种罕见的间叶来源恶性肿瘤 ， 约占所有软组织肉瘤 (STS) 的 8%至 10%。 SS几乎可以发生在任何部位 ， SS具有高转移性 。 传统的小分子抑制剂仅仅限制了乙酰赖氨酸溴化酶的阅读功能 ， 而降解技术能够最大化破坏 ncBAF复合物的致癌活性 CFT8634对 BRD9具有更好的选择性 临床前模型中，观察到给药后的持久性肿瘤消退25 SMARCA2 和 SMARCA4 都是 SWI/SNF复合物的 ATP酶 ， 负责染色质的重塑和修复 SMARCA4突变癌细胞依赖旁系 SMARCA2， 因此选择性 SMARCA2抑制剂或降解剂可以诱导 SMARCA4缺陷型癌细胞死亡 SMARCA4在很多缺乏可靶向癌基因的癌症中突变 ， 包括 10-20%的非小细胞肺癌 、 100%的小细胞卵巢癌 、 28%的皮肤癌 、 16%的胶质瘤 ， 以及 14%的结肠癌SMARCA2 和 SMARCA4生物学功能礼来 就 Foghorn的 SMARCA2选择性抑制剂 达成交易 ， 首付款 3亿美元 ， 总交易金额达 16.8亿美元SMARCA2 (BRM)和 SMARCA4 (BRG1)是 SWI/SNF复合物的核心亚基，SMARCA2抑制剂潜在治疗 SMARCA4异常肿瘤06 SMARCA2/4数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库； Foghorn官网26 Foghorn致力于研究和靶向染色质调控系统，布局多个选择性 SMARCA2抑制剂或双靶点抑制剂管线， FHD-286临床前数据表现优异Foghorn的 Gene Traffic Control技术平台靶向染色质调控系统 FHD-286已开展针对 AML/MDS、 UM的 1期临床试验 证实了 SWI/SNF的特殊突变与癌症关系 Foghorn创始人 Flagship Pioneering管理合伙人 Foghorn创始人 AML细胞中 SMARCA4/TF水平升高， FHD-286在 AML患者样品中广泛有效，低纳摩尔剂量具有促进细胞分化的作用，细胞杀伤作用与标准疗法相当。剂量依赖性抑制肿瘤生长 85%UM存在 GNAQ / GNA11突变，转录因子 MITF和 SOX10过表达并与 BAF过度相互作用， FHD-286阻断 ATP酶，阻断 MITF和 SOX10与染色质的结合，抑制依赖 MITF和 SOX10的基因表达，剂量依赖性抑制肿瘤生长Foghorn今年 AACR披露首个进入临床的 SMARCA2/SMARCA4双抑制剂FHD-286临床前数据，用于治疗 AML和葡萄膜黑色素瘤数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库； Foghorn官网06 SMARCA2/4Cigall KadochGerald Crabtree27SMARCA2/4 PROTAC抑制前列腺癌细胞中异常活化的信号通路SMARCA2 和 SMARCA4最新进展PRT3789为 SMARCA2抑制剂，与 Mcl-1抑制剂协同作用 PRT3789对 SMARCA2选择性强（超 SMARCA4 20倍），体内外模型耐受良好， Prelude预计 2022年年底申报临床 SMARCA4突变肺癌细胞株失去 MCL1后对 SMARCA2降解敏感 SMARCA2降解剂 PRT3789 联用 MCL抑制剂 PRT1419在 SMARCA4突变肺癌模型中产生协同作用，不影响 SMARCA4野生型细胞数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库； Aurigene官网； Prelude官网多家企业陆续披露 SMARCA2抑制剂，双靶点抑制剂不区分 SMARCA4状态存在开发机会06 SMARCA2/4 AU-15330抑制去势抵抗性前列腺癌模型中的肿瘤生长，并与恩扎卢胺联用产生协同作用竞争格局SETD2的组蛋白甲基化作用 招募 H3K36me“ 阅读器 ” 和 DNA甲基化酶 ， 防止错误启动基因转录 招募 DNA修复蛋白识别和修复 DNA损伤 招募剪接酶及选择剪接位点SETD2的非组蛋白甲基化作用 与 TP53、 STAT1、 微管蛋白 、 其他转录因子相互作用SETD2是 t(4;14)易位的多发性骨髓瘤的潜在治疗靶点28 SETD2是一种含 SET结构域的组蛋白甲基转移酶 （ HMT） ， 也是唯一能够催化 H3K36me3的组蛋白甲基转移酶 ， 在 B细胞的发育成熟过程中发挥重要作用 ， 是 MM和 DLBCL的潜在治疗靶点数据来源： Epizyme； K36 Therapeutics 15%-20% 的多发性骨髓瘤（ MM ） 存在t(4;14)易位 t(4;14)易位是这类 MM的明确驱动因素 易位导致MMSET 过度表达 ， 催化H3K36me1 和H3K36me2的形成07 SETD2EZM0414在临床前研究中表现出显著的抗肿瘤作用29 在体外和体内临床前研究中 ， SETD2小分子抑制剂 EZM0414可显著抑制 t(4;14) MM以及非 t(4;14) MM和 DLBCL细胞系的生长数据来源： American Society of Hematology (ASH) 63rd Annual MeetingEMZ0414在 MM和 DLBCL移植瘤模型中显示出显著的肿瘤抑制作用07 SETD2EZM0414启动 1期临床，表观遗传领域多个潜力靶点值得关注30Epizyme宣布 EZM0414获得 FDA加速通道认定 ， 并已于 2021年 11月启动了一项 1期临床试验 （ NCT05121103） ， 研究 EZM0414在 R/R MM和 R/R DLBCL患者中的安全性 、 RP2D和初步疗效数据来源： Epizyme； NextPharma数据库262610764115966433121011111PRMT52PRMT6SETD2EZH2SMARCA27SMARCA4GLPEHMT2DOT1LMMSETPRMT4SMYD2SMYD33836118PRMT1 5临床前IND-上市Epizyme专注于表观遗传领域 ， 研究靶点主要覆盖组蛋白甲基转移酶 、 组蛋白乙酰转移酶和解旋酶 ， SETD2是继 EZH2后第二个核心在研靶点 ， 此外 ，该通路上的 MMSET (NSD2)也是潜力精准疗法靶点 ， 但 MMSET难以成药Epizyme在表观遗传领域的靶点布局及竞争情况07 SETD2CCR8在肿瘤浸润 Treg细胞上特异性表达，对免疫抑制功能发挥至关重要作用31 CCR8是一种 G蛋白偶联受体类蛋白 ， 由 355个氨基酸构成了七次跨膜的结构 ， 同时也是趋化因子受体亚家族的成员 CCR8主要在单核细胞 、 Th2细胞 、 调节性 T细胞细胞 （ Treg） 及肿瘤细胞上表达 ， 此外在促炎效应 T细胞 （ Teff） 上最小表达数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库； Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7619; doi:10.3390/ijms21207619 CCR8有四种已知配体： CCL1、 CCL8、 CCL16和 CCL18，其中CCR8是目前已知 CCL1的唯一受体 在肿瘤微环境中，由 肿瘤干细胞 CAF和 TAM分泌的 CCL1通过作用于不同细胞表面的 CCR8受体，发挥其功能 CCL1是 CCR8的主要配体，与 CCR8细胞外环 2 (ECL2)和 CCR8的N端结构域结合 CCR8-CCL1轴能够 招募 FOXP3+CCR8+Treg细胞到肿瘤微环境中，行使免疫抑制功能 CCR8-CCL1轴 诱导 FOXP3+Treg细胞表面 CCR8表达上调 ，诱导 STAT3依赖性的 FOXP3、 CD39，以及 IL-10和颗粒酶 B的上调，增强 Treg的免疫抑制活性08 CCR8CCR8在外周血及正常组织中低表达，使其具有安全性更高的药理优势32 CCR8在肿瘤组织中 FOXP3+ Treg细胞上高表达，在血液中 Tregs细胞上低表达 相反， CCR4， CTLA4和 CD25在肿瘤和血液 Treg细胞上表达频率相似数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库； doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3585 除了 FOXP3， 肿瘤组织中 CCR8+细胞与潜在的免疫抑制功能蛋白共表达，包括 CD25， CD39和 IL1R2 相反，在 CCR4 +细胞中，这些免疫抑制分子共表达丰度更低08 CCR8耗竭 CCR8+肿瘤浸润 Treg细胞，可单药或与抗 PD-1疗法协同发挥抗肿瘤作用33 通过抗 CCR8消除 Treg细胞可增强肿瘤特异性 CD8+ T 细胞的记忆潜力数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库； doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3585 证明用抗 mCCR8-IgG2a治疗荷瘤小鼠会提高肿瘤抗原特异性 CD8+ T细胞的频率，并增强效应功能 抗 CCR8与抗 PD-1协同可改善抗肿瘤免疫反应 肿瘤内 Treg细胞蓄积和免疫抑制功能并不依赖于 CCR8， 因此耗竭 CCR8+Treg细胞比单纯阻断 CCR8的功能更有效 此外，研究中发现，接受抗 PD-1疗法治疗患者倾向于发生免疫相关的不良事件，特别是联合其他免疫检查点抑制剂，例如抗 CTLA-4疗法 在 CCR8单药及联合疗法中均未观察到免疫相关的不良事件，包括肠道炎症08 CCR8CCR8项目交易热度迅速提升，有成为下一代重磅肿瘤免疫疗法的潜力34数据来源：医药魔方 -NextPharma数据库# 药品名称