证券研究报告 | 2021年 11月 09日 创新药系列盘点报告（ 16） 新冠治疗性药物百舸争流，小分子新药初现曙光 行业 研究 深度报告 医药生物 制药与生物 投资评级： 超配 （维持评级） 证券分析师：陈益凌 021-60933167 S0980519010002 证券分析师： 彭思宇 0755-81982723 S0980521060003 证券分析师 ：马千里 010-88005445 S0980521070001 联系人：陈曦炳 0755-81982939 联系人：张超 0755-81982940 证券分析师：朱寒青 0755-81981837 S0980519070002 前言 上期报告： 创新药盘点系列报告（ 15）：小分子药物发现技术平台：研发起点，新药之源 药物发现 CRO处于产业链最前端，是知识产权之源。技术平台升级带来研发效率提升，新作用机制重新定义“成药性”，拓展了小分 子药物研发方向。多元化商业模式拓展：上游流量入口优势明显，分享新药长期红利。 投资建议： 建议关注技术壁垒较高、商业模式 创新的特色药物发现公司及平台优势显著的 CRO龙头。建议买入药明康德、康龙化成、药石科技、维亚生物，建议增持成都先导，建 议关注美迪西。 本期报告： 创新药系列盘点报告（ 16）：新冠治疗性药物百舸争流，小分子新药初现曙光 我们系统性梳理了新冠治疗性药物的研发图景，包括靶点机理、适应症人群、临床终点等要素；针对中和性抗体、免疫调节剂、抗病 毒药物三大领域，分类阐述其治疗 COVID-19的作用机理和临床疗效。就市场重点关注的问题，尤其是抗病毒药物获批上市后对病毒突 变、中和抗体、预防疫苗、疫情流行、防控措施等多方面的影响，我们给出了系统性的分析框架、判断依据、预测观点、投资建议。 新冠疫情、疫苗、抗体相关报告回顾： 2020.08.07行业深度： 创新药盘点系列报告（ 14）：新冠疫苗和抗体：时间就是生命，效率就是金钱 多个新冠候选疫苗已启动 ph3临床试验，以有效性为终点，预计很快就会揭盲。多种技术路线的新冠疫苗饱和式研发，整体看兼具体 液免疫、细胞免疫且存在免疫记忆。新冠疫苗的商业化价值巨大，重点关注规模与效率。中和性抗体具有多个适应症和较高的商业化 价值，重点关注时间与价格。 投资建议： 关注疫苗和抗体的里程碑事件和催化剂，更应关注各家企业自身经营业绩和研发管线。复星 医药维持买入评级，康泰生物、沃森生物、智飞生物维持增持评级，君实生物建议关注。 2020.11.10行业快评： 行业重大事件快评 全球首个新冠疫苗中期分析显示保护力超 90% RNA新冠疫苗显示出较高的短期保护力，完全符合我们此前提出的疾病 vs疫苗映射模型。中期分析显示短期保护力超过 90%，远超监 管要求，辉瑞将尽快提交紧急使用授权。继续随访关注中长期安全性、有效性，预计将提供足够高且足够持久的长期保护力。全新的 RNA疫苗技术路线验证成药，后续治疗领域拓展值得期待。 投资建议： 新冠疫苗研发和商业化前景光明、前途广阔。复星医药维持买 入评级，康泰生物、沃森生物、智飞生物维持增持评级。 2021.10.28行业深度： 疫苗行业系列报告（ 1）：新冠疫苗篇：全球疫情反复，国产疫苗正当时 Delta突变株高传染性，给全球抗疫带来了不确定性。新冠疫苗采取多技术路径饱和式研发策略， mRNA、腺病毒载体、全病毒灭活、 重组蛋白等四条技术路径累计 10余款产品成功商业化。变异株增强传播性、削弱疫苗保护力，需要在广泛接种高保护力疫苗的同时坚 持非药物干预手段。高收入国家已启动加强免疫，中低收入国家首轮免疫需求仍未充分满足，新冠疫苗供需拐点未达到。 投资建议： 短期关注加强针和国际化；长期视角回归产品和技术。 建议买入复星医药、智飞生物、康希诺生物 -B、康泰生物、沃森生物等。 2 报告摘要 新冠治疗性药物在应对大流行中变得更加重要。 随着多项临床试验陆续取得成功，从 2021年起药物干预措施、尤其是治疗性药物的地 位变得更加重要。治疗策略主要包括靶向病毒、靶向宿主两大类，主要适应症包括住院患者治疗、非住院患者治疗、暴露后预防、暴 露前预防。不同药物有不同作用机制，在不同适应症和细分人群中达到不同临床终点的难度有高低。 中和性抗体主要定位于非住院患者治疗，全球可及性仍有不足。 中和性抗体能够阻断新冠病毒 spike蛋白与 ACE2受体结合并进入细胞。 巴尼韦单抗 +埃特司韦单抗、 REGN-COV2两组鸡尾酒方案，用于高风险轻中度非住院患者治疗、暴露后预防的两个适应症，疗效确切， 均已获得美国 FDA紧急使用授权。此外， sotrovimab、 regdanvimab、 BRII-196/198鸡尾酒治疗高风险轻中度非住院患者，以及 AZD7442鸡尾酒用于暴露前预防，也均有显著疗效。中和抗体的临床应用取决于变异株的流行趋势和免疫逃逸潜力；虽然在美国得到 广泛应用，但在便利性、可负担性、可及性上仍有不足。 免疫调节剂主要定位于住院患者治疗，临床意义有限。 已上市药物中， JAK抑制剂巴瑞替尼、糖皮质激素地塞米松和氢化可的松、靶向 IL6RA的托珠单抗和 sarilumab，治疗重度住院患者有明确疗效，是老药新用的代表性成果。在研新药中， GM-CSF单抗 lenzilumab和 plonmarlimab、 CD24-Fc融合蛋白均体现出增量疗效，但由于各种因素，尚未获批治疗新冠住院患者。免疫调节剂通常在疾病进展晚 期使用，覆盖人群较少、临床意义有限，且无法实现治疗前移。 抗病毒药物是当前的研发热点，不同机制靶点的新药布局多个适应症。 除瑞德西韦批准治疗住院患者之外，有多款 RdRp抑制剂、 3CLpro抑制剂以及靶向宿主的间接抗病毒药物，均可实现口服给药，并已进入 ph3临床阶段；其中 molnupiravir、 Paxlovid治疗高风 险轻中度非住院患者，分别能降低住院或死亡风险约 50%、 80%以上。此外，多款抗病毒药物还布局了一般风险轻中度非住院患者治 疗、暴露后预防等其他适应症。 抗病毒药物研发成功获批上市，有望降低疾病严重程度，但很难终结大流行。 抗病毒药物与中和性抗体之间存在一定的替代关系，但 无法替代疫苗，仍需高度重视疫苗接种和 NPI。较高的传播性和可预期的死亡率下， COVID-19仍难以“流感化”，但全球跨境人员流 动有望逐步恢复，防控措施可精准优化，尽量发挥抗病毒药物早诊早治的特性。 投资建议：本土 CDMO助力新冠治疗性药物的研发生产 ， 建议买入药明康德、药明生物、凯莱英、天宇股份、普洛药业，建议关注博 腾股份、九洲药业 ； 本土研发型企业快速研发，有望乘风出海 ，建议关注君实生物、开拓药业、腾盛博药、前沿生物。 风险提示： 自研或客户的新冠治疗性药物研发失败或疗效不及预期，自研或客户的其他创新药研发失败或进度慢于预期，药品降价幅 度超预期；研发型企业亏损经营的财务风险， CDMO竞争加剧、产能建设不及预期，法律合规监管风险，汇率风险，原材料价格波动 风险，新冠疫情反复影响国内外需求。 3 投资建议 投资策略一：本土 CDMO助力全球 MNC新冠药物研发生产。 在 2020年初新冠突然在中国本土爆发并迅速蔓延到全球各国的 COVID-19大流行中，中国本土 CDMO企业依托本土迅速清零和供应链 效率优势，不断扩大在全球 CDMO产业链中的地位和份额；尤其在新冠疫情相关项目中，扮演了重要角色、做出了显著贡献。随着多 个中和性抗体、抗病毒药物启动或完成 ph3临床试验、进入商业化阶段，有望带动相关本土 CDMO产业链业绩快速增长。 投资建议： 建议买入药明康德、药明生物、凯莱英、天宇股份、普洛药业，建议关注博腾股份、九洲药业。 投资策略二：本土研发型企业快速研发，有望乘风出海 在 COVID-19大流行中，部分中国本土研发型企业（ biotech）依靠自身的分子发现能力和效率优势，迅速将新冠治疗性候选药物推进 至临床阶段。部分企业选择与海外 MNC合作开发，借助大企业的临床能力迅速推进至 ph3并成功批准上市；部分企业选择与海外科研 机构、临床单位、 CRO企业合作，依托海外患者资源推进临床试验，计划进军欧美法规市场。 投资建议： 建议关注君实生物、开拓药 业、腾盛博药、前沿生物。 风险提示： 自研或客户的新冠治疗性药物研发失败或疗效不及预期，自研或客户的其他创新药研发失败或进度慢于预期，药品降价幅 度超预期；无收入或未盈利研发型企业经营及财务风险， CDMO竞争加剧、产能建设不及预期，法律合规监管风险，汇率风险，原材 料价格波动风险，新冠疫情反复影响国内外需求。 4 表：重点公司盈利预测及估值表 分类 代码 公司简称 股价21/11/05 总市值亿元 /港币 EPS PE ROE20A PEG21E 投资评级20A 21E 22E 23E 20A 21E 22E 23E CDMO 603259 药明康德 126.40 3,736 1.00 1.34 1.82 2.43 126.4 94.3 69.5 52.0 11.9 2.7 买入 2269.HK 药明生物 101.90 4,326 0.40 0.74 1.04 1.47 212.6 113.0 80.1 57.1 10.1 2.5 买入 002821 凯莱英 372.50 911 2.98 4.05 5.50 7.34 125.0 92.0 67.7 50.7 16.0 2.6 买入 300702 天宇股份 41.89 146 1.92 1.04 1.68 2.22 21.9 40.4 25.0 18.9 23.9 8.1 买入 000739 普洛药业 35.00 412 0.69 0.94 1.18 1.47 50.5 37.2 29.7 23.8 20.0 1.3 买入 300363 博腾股份 79.00 430 0.60 0.86 1.16 1.55 132.5 92.0 67.8 51.0 10.0 2.5 无评级 603456 九洲药业 45.95 383 0.46 0.76 1.00 1.29 100.5 60.8 45.8 35.5 12.8 1.5 无评级 研发型 688180 君实生物 -U 47.31 431 -1.83 0.01 -0.30 0.22 - - - - - - 无评级 9939.HK 开拓药业 -B 39.90 155 -1.31 -1.53 8.58 5.87 - - - - - - 无评级 2137.HK 腾盛博药 -B 25.40 183 -1.65 - - - - - - - - - 无评级 688221 前沿生物 -U 14.88 54 -0.64 -0.73 -0.69 -0.09 - - - - - - 无评级 资料来源： Wind、国信证券经济研究所整理及预测 注：天宇股份、博腾股份、九洲药业、君实生物、开拓药业、腾盛博药、前沿生物为 Wind一致预期 新冠治疗性药物的研发图景01 目录 免疫调节剂：定位于住院患者治疗03 抗病毒药物 ：百舸争流，初现曙光04 中和性抗体：定位于非住院患者治疗02 重点关注问题与投资建议05 应对 COVID-19大流行，药物干预措施变得更加重要 我们在 2020.02发布的 行业重大事件快评：科学抗疫：警觉但不恐慌 、 2020.03发布的 医药生物 2020年 3月投资策略：疫情牵动市场情绪，关注研发进展 - 200316 中，全面阐述了应对新冠病毒全球大流行的主要干预措施： 非药物干预措施： 2020年疫情发生后，非药物干预措施（ non-pharmaceutical interventions， NPI）在国内外被广泛应用；通过检测、追踪、隔离、防护 等措施，在个体或群体水平阻断新冠病毒人传人，控制大流行的传播范围和严重程度，压平感染曲线，减少住院 /重症 /死亡风险，避免医疗资源耗竭。 药物干预措施： 随着多款中和性抗体、抗病毒药物、免疫调节剂、预防性疫苗的临床试验陆续取得成功，从 2021年起药物干预措施的地位正变得更加重要。 6 图： COVID-19大流行的主要干预措施 资料来源： Obelis， BMH， UHIC， nsw.gov.au， Ausmed， Promega Connections， smcgov， Cusabio， Technology Networks；国信证券经济研究所整理并制图 我们认为 新冠治疗性药物的地位正变得更加重要 ， 其销售现金流具有一定的持续性： 新冠疫苗研发成功后，部分国家认为即将战胜新 冠病毒，在疫苗接种率尚未达到群体免疫阈值 （ HIT）之前就放松 NPI、重开人员流动，导致 疫苗接种率不高的国家出现了疫情反复 2021年初以来，高传播性、具有免疫逃逸潜力 的变异株层出不穷，尤其是 delta变异株席卷全 球各地，完全接种疫苗后也有一定概率突破性感 染，使得部分疫苗接种率较高的国家也出现了疫 情反复 全球各地的疾病防控措施不同步、疫苗接种不同 步、疫苗分配不公平，我们预计新冠大流行很难 在短期内结束，未来全球疫情进入反复波动阶段 在相当长的一段时期内，全球各地的新增确诊、 住院、死亡人数，可能不会呈现指数衰减趋势， 而在一个范围内宽幅波动，具体取决于各地的疾 病防控措施及执行程度、疫苗接种率、变异株流 行率等多种因素 在新冠疫情反复波动、持续较长期间的背景下， 我们预计疫苗、检测、治疗性药物的销售现金流 都具有一定的持续性。 非药物干预措施（ NPI） 药物干预措施 病毒检测 Testing 隔离封锁 Isolation/ quarantine 个人防护 PPE 社交距离 Social distancing 生命支持 Supportive care 免疫调节剂 Immuno- modulator 疫苗接种 Vaccination 抗病毒药物 Anti-viral 中和性抗体 NAb COVID-19的治疗策略主要包括靶向病毒、靶向宿主两大类 根据新冠病毒的基因组和生命周期，以及治疗性药物的作用机理（ MOA）及靶点 （ target），可以把 COVID-19疾病的治疗策略分为两大类： 靶向病毒策略： 靶向结构蛋白： 新冠病毒颗粒具有四个结构蛋白，包括 S (spike）、 E (envelope)、 M (membrane)、 N (nucleocapsid)； 其中 spike突刺蛋白 是新冠病毒与受体结合、介导病毒进入细胞的关键蛋白，同时具 有较高的免疫原性，是研发疫苗、中和性抗体、进入 /融合抑制剂的关键靶点 靶向活性酶： 新冠病毒基因组中，功能已知、具有酶活性的非结构蛋白包括 nsp3 (PLpro)、 nsp5 (3CLpro/Mpro)、 nsp12 (RdRp)、 nsp13 (Hel)、 nsp14 (ExoN)、 nsp15 (NendoU)、 nsp16 (O-MT)； 其中 PLpro蛋白酶、 3CLpro (Mpro)主蛋白酶、 RdRp聚合酶 是新冠病毒生活史中的 三个关键蛋白酶，是研发直接抗病毒药物（ DAA）的关键靶点 靶向其他非结构蛋白： 新冠病毒基因组中 ORF1a/ORF1ab编码的 pp1a/pp1ab多聚蛋 白，被 PLpro、 3CLpro分子内切割为 16个非结构蛋白（ nsp1-16）；除去上述 7个酶 以外，还有其他 9个非结构蛋白，如组成 RNA病毒复制转录复合物（ RTC）的 nsp7/8/9等蛋白 靶向辅助蛋白： 除了四个结构蛋白及 ORF1ab之外，还有 ORF3/6/7/8/9/10五个开放 阅读框，编码多种辅助蛋白、参与调控宿主细胞 靶向宿主策略： 靶向与病毒生活史相关的宿主靶点： 如 ACE2受体及其他共受体，切割 spike蛋白的宿 主蛋白酶 靶向被病毒调控的宿主信号通路： 与病毒非结构蛋白、辅助蛋白发生相互作用的宿主 细胞信号通路 靶向细胞内吞途径： 调节改变内体（ endosome）环境，让病毒颗粒在内体中被降解 靶向其他宿主细胞信号通路 免疫调节剂： 抑制或调节宿主免疫反应的信号通路，减少肺炎、肺纤维化、全身炎症 及损伤 被动免疫： 中和性抗体、特异性免疫球蛋白 主动免疫： 预防性疫苗 7 图： COVID-19的主要治疗策略 资料来源： IJMM， doi: 10.3892/ijmm.2020.4608，国信证券经 济研究所整理翻译并制图 靶向细胞 信号通路 靶向病毒 RdRp聚合酶 疫苗 免疫调节剂 膳食补充剂 和保健品 寡核苷酸和 基因治疗 阻断多聚蛋白 翻译后处理 干扰细胞 内吞途径 多种抗病毒 机制 阻断病毒 进入细胞 新冠病毒的基因组 SARS-CoV-2（新冠病毒） 与同为 冠状病毒属的 SARS-CoV（非典病毒）类似，病毒基因组为 ss(+)RNA（单链正链 RNA）。 新冠病毒基因组（ vRNA）全长约 3万个碱基；但在宿主细胞中复制时，受转录调控位点（ TRS）影响，有长短不一的多种亚基因组（ sgRNA）转录本。 新冠病毒基因组共有 10个开放阅读框（ ORF1-10），编码多种病毒蛋白；根据其结构、位置、功能，可以分为三类： 8 图：新冠病毒基因组及转录组拓扑图 资料来源： Nature， doi: 10.1038/s41586-020-2286-9，国信证券经济研究所整理 注：黄色为多聚蛋白，蓝色为非结构蛋白，红色为结构蛋白，绿色为辅助蛋白 结构蛋白（ structured proteins）： 构成病毒颗粒的四种结构蛋白 突刺蛋白（ S/spike）： 由 ORF2编码；位于病毒颗粒外侧，用于结 合 ACE2受体、完成膜融合，介导病毒颗粒进入宿主细胞的过程 封套蛋白（ E/envelope）： 由 ORF4编码；在病毒颗粒组装时，封住 球形双层脂膜的最后缺口 膜蛋白（ M/membrane）： 由 ORF5编码；位于病毒颗粒的双层脂 膜中，起到稳定膜结构的作用 核衣壳蛋白（ N/nucleocapsid）： 由 ORF9a编码；与 vRNA紧密结 合，稳定 vRNA包装结构并引导病毒颗粒组装过程 非结构蛋白（ non-structured proteins）： 仅存在于宿主细胞中 翻译： ORF1a/ORF1ab编码 pp1a/pp1ab多聚蛋白（ polyprotein）， 但不具有生物学活性 翻译后处理： 多聚蛋白被其中的病毒蛋白酶 PLpro（负责 nsp1-4之间 3个 位点）、 3CLpro（又称 Mpro/主蛋白酶，负责 nsp4-16之间 11个位点） 分子内切割后，水解为 16个具有生物学活性的非结构蛋白（ nsp1-16）： 具有酶活性： nsp3 (PLpro)为蛋白酶， nsp5 (3CLpro/ Mpro)为主蛋 白酶， nsp12 (RdRp)为 RNA依赖 RNA聚合酶， nsp13 (Hel)为解旋酶， nsp14 (ExoN)为 35-核酸外切酶， nsp15 (NendoU)为鸟苷酸特异 性内切酶， nsp16 (O-MT)为 2-O-核糖甲基转移酶 组成复合物： nsp7/8/9以 nsp12为核心组成复制转录复合物（ RTC）； nsp9/10与 nsp14组成共转录加帽复合物（ CCC） 其他功能： nsp1/2/4/6/11，与宿主基因组的部分蛋白有相互作用， 起到宿主调控功能 辅助蛋白（ accessory proteins）： 仅存在于宿主细胞中 ORF3ab、 ORF6、 ORF7ab、 ORF8、 ORF9bc、 ORF10：与宿主基 因组的部分蛋白有相互作用，起到调控宿主免疫响应的功能 图：新冠病毒多聚蛋白 pp1ab及蛋白酶切割位点拓扑图 资料来源： ViralZone，国信证券经济研究所整理 注：深蓝色为 Plpro酶切位点，浅蓝色为 3CLpro酶切位点 新冠病毒的生命周期和治疗性药物的主要靶点 新冠病毒生命周期： 与其他 (+)ssRNA病毒类似 进入： 病毒颗粒通过 spike-RBD与细胞表面 ACE2受体结合，宿主蛋白酶切割 S1/S2、 S2位点后，完成膜融合或内体逃逸 翻译： 病毒基因组 RNA（ vRNA）利用细胞 的核糖体翻译多聚蛋白（ pp1a/pp1ab） 翻译后处理： 多聚蛋白被 3CLpro、 PLpro 分子内切割为 16个非结构蛋白（ nsp1-16） RNA复制： 以 RdRp聚合酶为核心形成复制 转录复合物（ RTC），以 vRNA为模板不断 复制更多的正链及负链基因组、亚基因组 RNA 翻译： 更多的 vRNA利用细胞的核糖体不断 翻译、合成更多的病毒蛋白 组装： 核衣壳（ N）蛋白与 vRNA紧密结合， 在内质网 -高尔基体系统中，与其他结构蛋 白（ S、 M、 E）一起组装为病毒颗粒 释放： 病毒颗粒通过囊泡系统释放出细胞 病毒靶点： 包括结构蛋白、非结构蛋白 Spike蛋白： 中和抗体具有高亲和力，可以 完全阻断 spike与 ACE2受体的结合 3CLpro (nsp5)： 病毒主蛋白酶抑制剂， 具有较好的选择性、特异性 RdRp (nsp12)： RNA聚合酶抑制剂，多为 核苷（酸）类似物，通常为非选择性 N蛋白： 核衣壳抑制剂、组装抑制剂，目前 尚无报道 宿主靶点： 包括细胞内、细胞膜、细胞外靶点 ACE2受体： ACE2模拟蛋白或抗体，可竞 争性结合，但可能存在生理活性 宿主蛋白酶： furin/TMPRSS2抑制剂 内体逃逸： 氯喹、羟氯喹等，毒性较大 免疫调节： 众多靶点通路 9 图：冠状病毒的生活史和主要靶点 资料来源： Nature Reviews Microbiol， doi: 10.1038/nrmicro.2016.81，国信证券经济研究所整理并制图 7.病毒颗粒组装 6.结构蛋白合成 8.病毒颗粒释放 5.vRNA复制 RdRp/RTC 1.受体结合 Spike/ACE2 2.内吞逃逸 3.vRNA翻译 4.翻译后处理 3CLpro (Mpro) 3CLpro/主蛋 白酶抑制剂 内体调节剂 氯喹 /羟氯喹 RdRp/RNA 聚合酶抑制剂 Furin抑制剂 TMPRSS2抑制剂 Spike中和抗体 ACE2蛋白 /抗体 2.膜融合 宿主蛋白酶 新冠治疗性药物的主要适应症 确诊患者的治疗： 住院患者（中重度）： 疾病加重的住院患者，包括病毒载量、组织损伤、免疫失调等多方面因素；在标准支持治疗的基础上联合抗病毒治疗、免疫调 节治疗，可以降低病毒载量、控制炎症反应程度，进而改善临床结局、提高痊愈率、降低死亡风险 非住院患者（轻中度）： 疾病早期的非住院患者，直接给予抗病毒治疗，可降低病毒载量、减轻临床症状、缩短疾病进程、降低住院 /重症 /死亡风险 重点人群的预防： 暴露后预防（ post-exposure prophylaxis， PEP）： 密切接触者在病毒传播的窗口期预防性给药，可以阻断病毒进入细胞或复制，免于被感染 暴露前预防（ pre-exposure prophylaxis， PrEP）： 高风险人群在接种疫苗的基础上进一步预防性给药，可以获得更高水平的保护力 10 图表：新冠治疗性药物的适应症和作用机理 目标 预防（ prophylaxis） 治疗（ therapeutics） 人群 健康人群 高风险人群 密切接触人群 核酸确诊有症状患者 标志事件 适应症 常规预防 暴露前预防（ PrEP） 暴露后预防（ PEP） 非住院患者（ outpatient） 住院患者（ hospitalized） 疾病分级 无症状 轻度（ mild） 中度（ moderate） 重度（ severe） WHO分数 1 2 3 4 5 6 7 及说明 核酸阳性 自主活动 需要协助 无需吸氧 辅助吸氧 高流 /无创 插管通气 抗病毒治疗的潜在贡献 免疫调节治疗的潜在贡献 新冠病毒的分布特征 环境 环境、身体表面 上呼吸道 上下呼吸道、肺部 肺部、血管、多脏器 宿主免疫反应的特征 极低水平 中水平，趋向免疫正常化 高水平，出现免疫失调 潜在最佳方案 治疗范式 疫苗 疫苗 抗体 抗病毒 疫苗 +抗体 +抗病毒 BSC+抗体 +抗病毒 SOC+抗病毒 +免疫调节剂给药途径 口服 吸入 皮下 口服 吸入 皮下 口服 吸入 皮下或静脉注射 静脉注射 吸入 主要临床终点 正向终点 减轻临床症状、缩短疾病进程 改善临床结局、提高痊愈率负向终点 减少确诊感染率 减少确诊感染率 降低住院 /重症 /死亡风险 降低死亡风险 资料来源： COV， doi: 10.1016/j.coviro.2021.04.006，国信证券经济研究所整理 暴露 感染 有症状 住院 新冠治疗性药物的临床终点 作为急性病毒感染性疾病， COVID-19疾病谱呈连续分布。通常采用 WHO 0-8分序数标度 （ ordinal scale）表示未感染、无症状感染、轻度、中度、重度、危重、死亡等不同疾病状 态和结局。 由于大多数患者可在短期（ 2-4周）内自愈（伴或不伴后遗症），因此治疗性药物的临床价 值主要在于：针对特定基线的 COVID-19疾病患者，能否改变临床结局（提高正向结局发生 率、减少负向结局发生率，加快正向结局出现时间、推迟负向结局出现时间）。 临床结局（ clinical outcomes）： 通常作为 ph3确证性 /注册临床试验的主要有效性终点， 并且需要得到监管机构的认可 正向（ positive）： 以疾病改善（无生命支持 /吸氧）或康复痊愈（持续无症状）为 终点，可用累积发生率、至事件发生时间等指标以及相对风险来衡量 负向（ negative）： 以疾病进展（至住院 /重症 /生命支持）或死亡为终点，可用累积 发生率、至事件发生时间等指标以及相对风险来衡量 综合（ comprehensive）： 采用 WHO 0-8分序数标度（见下页表）分布或至某个终 点事件的时间分布，综合衡量正向和负向结局 临床症状（ clinical symptoms/signs）： 如果某个药物不改变临床结局，但能够减轻临床 症状（减少发生率或降低严重程度）或单纯缩短疾病进程，其临床价值有限，还需要与药物 不良事件的发生率及严重程度综合考虑 生物标志物（ biomarkers）： 常被用于早期探索性临床试验，与 临床症状具有一定相关性 病毒载量（ viral load）： 通常对于上呼吸道样本（鼻 /咽拭 子）、采用 qRT-PCR定量检测、以对数尺度表示（ log10 拷贝数 /mL）；对于轻中度非住院患者，病毒载量与临床症 状、疾病进展风险具有较高的相关性 炎症指标（ inflammatory biomarkers）： 如 hsCRP、 IL-6、 IFN-、 TNF-等；对于伴随细胞因子风暴的中重度 住院患者，炎症指标与临床症状具有较高的相关性 11 图：特定基线患者的正向和负向临床终点 Kaplan-Meier示意图 资料来源： NEJM，国信证券经济研究所整理并制图 0% 25% 50% 75% 100% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 治疗组生存率 对照组生存率 治疗组痊愈率 对照组痊愈率 特定基线 如：住院 临床结局 康复痊愈 临床结局 死亡 1.提高痊愈率 2.缩短疾病进程 3.降低死亡风险 图：高剂量肝素治疗重度患者、危重患者的无器官支持生存时间（ OSFD）分布 资料来源： NEJM， doi: 10.1056/NEJMoa2105911， doi: 10.1056/NEJMoa2103417，国信证 券经济研究所整理。注：左图为重度患者，右图为危重患者，颜色标尺为 21天内 OSFD 新冠治疗性药物的临床开发图景 13 表：新冠治疗性药物的靶点布局、适应症布局 治疗策略 靶点机理 代表性药物 给药途径 监管批准或最高临床进度 预防 治疗 暴露前预防 暴露后预防 轻中度非住院患者 中重度住院患者 PrEP PEP Outpatient Hospitalized JAK抑制剂 巴瑞替尼 口服 美国 FDA/EUA 糖皮质激素 地塞米松、氢化可的松 口服 /注射 英国 /EUA 靶向宿主 IL6R单抗 托珠单抗、 Sarilumab 注射 美国 FDA/EUAWHO/推荐使用 GM-CSF单抗及 GM-CSF-R单抗 Lenzilumab、 Plonmarlimab、 Otilimab、 Mavrilimumab等 注射 Ph3 AR拮抗剂 普克鲁胺 口服 Ph3 Spike中和性抗体 Bamlanivimab/Etesevimab、 REGN-COV2、 Sotrovimab、 Regdanvimab、 BRII-196/198等 注射 美国 FDA/EUA 韩国 MFDS/CMA Ph3 靶向病毒 RdRp抑制剂 瑞德西韦 注射 美国 FDA/批准Molnupiravir、 Bemnifosbuvir等 口服 Ph3 3CLpro抑制剂 PF-07321332、 S-217622 口服 Ph3 Lufotrelvir、 FB-2001等 注射 Ph1 资料来源： Cell， doi: 10.1016/j.cell.2021.05.005， clinicaltrials.gov， Insight，各公司官网，国信证券经济研究所整理 注： ：监管批准， +：临床试验成功， ：临床试验失败，：临床试验进行， ：临床试验准备， ：无临床证据； EUA：紧急使用授权， CMA：有条件上市许可 新冠治疗性药物的研发图景01 目录 免疫调节剂：定位于住院患者治疗03 抗病毒药物： 百舸争流，初现曙光04 中和性抗体：定位于非住院患者治疗02 重点关注问题与投资建议05 新冠中和性抗体的适应症布局主要是非住院患者治疗 15 表：新冠中和性抗体的主要适应症布局 通用名 研发代码 /商品名 研发厂商 首个监管批准或最高临床进度 预防 治疗 暴露前预防 暴露后预防 轻中度非住院患者 中重度住院患者 PrEP PEP Outpatient Hospitalized Bamlanivimab Etesevimab 鸡尾酒 LY-CoV-555/LY3819253 LY-CoV-016/LY3832479/JS016 Abcellera/礼来 君实 /礼来 礼来 美国 FDA/2020.11 EUA 美国 FDA/2021.02 EUA Casirivimab Imdevimab 鸡尾酒 REGN10933 REGN10987 REGN-COV2/Ronapreve 再生元 再生元 再生元 /罗氏 美国 FDA/2020.11 EUA Sotrovimab 鸡尾酒 VIR-7831/WBP2269/GSK4182136 VIR-7832/WBP2270 Vir/GSK Vir/GSK 美国 FDA/2021.05 EUA 鸡尾酒 COV2-2196/AZD8895 COV2-2130/AZD1061 AZD7442 AZ AZ AZ Ph3 鸡尾酒 BRII-196 BRII-198 腾盛博药 腾盛博药 腾盛博药 Ph3 Regdanvimab CT-P59/Regkirona Celltrion 韩国 MFDS/2021.02 CMA DXP-593/BGB-DXP593 DXP-604/BGB-DXP604 丹序生物 /百济神州 Ph2 Ph1 ABBV-47D11 ABBV-2B04 AbbVie Ph1 HLX70 HLX71 (ACE2-Fc融合蛋白 ) 复宏汉霖 Ph1 Ph1 资料来源： Cell， doi: 10.1016/j.cell.2021.05.005， clinicaltrials.gov， Insight，各公司官网，国信证券经济研究所整理 注： ：监管批准， +：临床试验成功， ：临床试验失败，：临床试验进行， ：无临床证据； EUA：紧急使用授权， CMA：有条件上市许可 礼来 /君实：巴尼韦单抗 埃特司韦单抗治疗、预防效果确切 药物概况： 礼来引进了多个中和抗体，作为单药或鸡尾酒方案 巴尼韦单抗 /bamlanivimab（ LY-CoV555）： class 2中和抗体；由 AbCellera发现、礼来授权引进开发 埃特司韦单抗 /etesevimab（ JS016， LY-CoV016）： class 1中和抗体；由中科院微生物所与君实生物合作研发，礼来于 2020.05获得海外权益授权 LY-CoV1404： 由 AbCellera发现、礼来授权引进开发 临床研究： 布局非住院患者、住院患者、预防三个适应症；单药或鸡尾酒方案治疗非住院患者疗效确切，单药也有明确的预防效果 Ph2 BLAZE-4试验： 包括单药、双药鸡尾酒、三药鸡尾酒等多种方案，治疗轻中度非住院患者 Ph2/3 BLAZE-1试验： ph2部分包括单药、鸡尾酒联合治疗， ph3部分只针对鸡尾酒联合治疗 Ph2部分：入组 400+名 轻中度非住院患者 ，巴尼韦单抗单药 vs安慰剂；病毒学终点： 2800mg可以显著降低第 11天的病毒载量 Ph3部分：入组 1000+名 高风险轻中度非住院患者 ，巴尼韦单抗 +埃特司韦单抗鸡尾酒 vs安慰剂； 负向终点：鸡尾酒可以显著降低住院或死亡风险（ RR=0.30） 16 图： BLAZE-1试验 ph2部分单药治疗的病毒学终点 资料来源： NEJM， doi: 10.1056/NEJMoa2029849， 国信证券经济研究所整理 图： BLAZE-1试验 ph3部分联合治疗的病毒学终点和临床终点 资料来源： NEJM， doi: 10.1056/NEJMoa2102685，国信证券经济研究所整理 注：左图为病毒载量下降幅度，右图为住院或死亡率 K-M图 礼来 /君实：鸡尾酒批准非住院治疗、暴露后预防 临床试验（续）： Ph3 ACTIV-3试验： 入组 300+名 中重度住院患者 ， BSC+瑞德西韦 巴尼韦单抗单药，由 NIAID支持 正向终点：未能显著缩短至痊愈或出院时间 Ph3 BLAZE-2 PEP试验： 入组 1000+名高暴露风险的 养老院居住者及员工 ，巴尼韦单抗 4200mg单药 vs安慰剂，预防给药 负向终点：单药可以显著降低暴露后有症状感染的风险（整体人群 OR=0.43，居住者 OR=0.20） 监管审批与商业化： 2020.11：美国 FDA紧急使用授权（ EUA）巴尼韦单抗单药治疗 COVID-19高风险轻中度非住院患者 2021.02：美国 FDA紧急使用授权鸡尾酒方案，治疗 COVID-19高风险轻中度非住院患者 2021.09：美国 FDA紧急使用授权鸡尾酒方案，作为未完全接种或接种后免疫响应不佳人群的 暴露后预防（ PEP） 定价：巴尼韦单抗单药 1,250美元 /剂，埃特司韦单抗单药 850美元 /剂，巴尼韦单抗 +埃特司韦单抗鸡尾酒方案 2,100美元 /剂 销售：美国于 2021年 06月底暂停分发， 08月底恢复分发， 11月初追加采购鸡尾酒方案 61.4万剂（价值 12.9亿美元） 17 图： BLAZE-2试验暴露后预防的确诊感染终点 资料来源： JAMA， doi: 10.1001/jama.2021.8828，国信证券经济研究所整理 左图为养老院居住者，右图为养老院员工 图：礼来新冠中和抗体的季度销售额（单位：百万美元） 资料来源：礼来业绩报告，国信证券经济研究所整理 注：含单药、鸡尾酒方案的销售额 871 810 149 217 0 200 400 600 800 1,000 20Q4 21Q1 21Q2 21Q3 再生元 /罗氏： REGN-COV2选择两个单抗组成鸡尾酒方案 药物概况： 再生元筛选了多个中和抗体，选择其中两个单抗组成 REGN-COV2鸡尾酒方案 Casirivimab（ REGN10933）： class 1中和抗体，阻断 ACE2竞争性表位，仅结合 RBD up构象 Imdevimab（ RE