2 0 2 0 年 度 中 国 抗 肿 瘤 新 药 临 床 研 究 评 述 中国 医药 创新 促进 会 抗肿 瘤药 物临 床研 究专 业委 员会 2 0 2 1 年 8 月 1 2 日主 编： 李 进 同济大学附属东方医院 秦叔逵 南京中医药大学临床学院 张小田 北京大学肿瘤医院 主 审： 马 军 哈尔滨血液病肿瘤研究所 执 笔： （以姓氏拼音为序） 陈 誉 福建医科大学附属肿瘤医院 陈志勇 广东省人民医院 方文峰 广州中山大学附属肿瘤医院 康 劲 广东省人民医院 姜战胜 天津医科大学肿瘤医院 兰 芬 浙江大学医学院附属第二医院 雷 蕾 中国科学院大学附属肿瘤医院 连 斌 北京大学肿瘤医院 林 晶 福建医科大学附属肿瘤医院 李子明 上海交通大学附属胸科医院 毛丽丽 北京大学肿瘤医院 宋正波 中国科学院大学附属肿瘤医院 王 谦 南京中医药大学附属医院 王文娴 中国科学院大学附属肿瘤医院 王 锋 南京大学医学院附属金陵医院 王 栋 南京大学医学院附属金陵医院 万 兵 南京医科大学附属江宁医院 许春伟 南京大学附属金陵医院余宗阳 解放军联勤保障部队九医院 杨紫烟 浙江省人民医院 张永昌 湖南省肿瘤医院 展 平 南京大学医学院附属金陵医院 审 校：（以姓氏拼音为序） 陈 功 广州中山大学附属肿瘤医院 程 颖 吉林省肿瘤医院 郭 军 北京大学肿瘤医院 郭 晔 同济大学附属东方医院 韩宝惠 上海交通大学附属胸科医院 梁 军 北京大学国际医院 刘子玲 吉林大学白求恩第一医院 陆 舜 上海交通大学附属胸科医院 沈 琳 北京大学肿瘤医院 徐瑞华 广州中山大学附属肿瘤医院 薛俊丽 同济大学附属东方医院 张 力 广州中山大学附属肿瘤医院 张 力 北京协和医科大学协和医院 周彩存 同济大学附属上海市肺科医院 朱 军 北京大学肿瘤医院 （感谢礼来公司医学部张强、施宇梅和周雪飞在编辑过程中的支持序 2015 年以来 ， 在国家“创新驱动” 和“健康中国” 战略的引领下 ， 药品审评审批制度 改 革不 断深 化， 我 国医 药创 新研 发 环境 得到 极大 改 善， 中国 医药 创 新正 在实 现从 跟 随模 仿 走 向 自 主 创 新 ， 创 新 药 物 不 论 从 质 量 上 还 是 数 量 上 都 有 了 较 大 提 升 。 2017 年 10 月 ， 中 共 中 央办 公厅 、国 务 院办 公厅 发布 的 关 于深 化审 评 审批 制度 改革 鼓 励药 品医 疗器 械 创新 的 意 见 ，进 一步 确 立了 药品 科学 监 管的 改革 思路 ， 系统 完整 地提 出 了药 品监 管改 革 的具 体 政 策并 通过 新修 订 药 品管 理法 将改 革政 策法 制 化， 这一 系列 举 措开 启了 中国 药 品监 管 改 革的 新纪 元， 为 中国 医药 产业 的 创新 发展 带来 春 天， 具有 重要 的 里程 碑意 义， 极 大地 鼓 励了我国医药产业创新发展。 随着香港证券联交所 18A 政策出台和上海证券交易所科创板开板， 允许生物医药企业 在未 获取利 润的情况 下就可 以通过 I P O 融资 ，不仅 为创新药 企提供 了更广 阔的融资 平台， 也为资本的退出提供了更快捷的通道 ， 大大激发了资本参与创新投资的热情。 自 2018 年以 来 香 港 联 交 所 共 33 家 生 物 医 药 企 业 通 过 18A 条 款 成 功 上 市 ， 共 募 集 了 870 亿 港 元 ； 上 海 交 易 所 科 创 板 开 办 以 来 共 29 家 生 物 医 药 企 业 上 市 ， 共 募 集 了 419.69 亿 元 。 政 策 的 引 领 与 资本赋能将中国医药创新推向了高潮，步入发展的快车道。 在 高速 发 展的 同时 ， 我们 也 注意 到， 依 据国 家 药监 局 药品 审评 中 心（ C D E ） 官方 数 据 统计显示， 2020 年 C D E 共接受申请注册 9768 项， 其中 60% 为抗肿瘤药申报 ， 2020 年批准 的 777 项抗肿瘤 药物临床试验申 请项目覆盖 了 150 个靶点 ， 其中 P D - 1/ P D - L 1 、 V E G F 、 E G F R 、 F G F R 和 H E R - 2 靶点分别开展 了 133 项、 68 项、 46 项 、 34 项和 33 项临床试验 。 随着同靶 点 、同 适应 证临 床 试验 项目 越来 越 多， 临床 试验 速 度逐 渐放 缓， 缺 少受 试者 已经 成 为当 前 阻碍新药创新研发的因素之一。 从市 场端 看，有 报告 显示， 全球范 围内 同一靶 点药 物，首 个上 市产品 可以 获得 45% 的 市场， 第二至第四个上市的产品 分别可以获得 27.9% 、 14% 以及 11.3% 的市场， 而其余的产 品仅仅能获得剩余的 1.7% 的市场份额。 为 了便 于有 关 投资 机构 、 医药 企业 和 研究 者掌 握 抗肿 瘤药 物 临床 试验 情 况， 中国 药 促 会 抗肿 瘤药 物临 床 研究 专业 委员 会 （以 下简 称中 国 药促 会抗 肿瘤 专 委会 ）对 目前 热 门靶 点 及 其药 物从 靶点 机 制、 国内 研发 现 状两 个方 面进 行 了全 面梳 理， 并 给出 中肯 的学 术 简评 ， 希望推动投资人和研发机构理性投入与研发 ， 避免过度投入导致 “高水平重复” 现象出现； 从 而释 放出 被过 分 挤兑 的社 会资 源 尤其 是临 床试 验 资源 ，优 化新 药 研发 资源 配置 ， 便于 创 新药的研发过程更加顺畅该 报告 项目 撰 写过 程中 得 到了 中国 药 促会 领导 的 精心 指导 和 抗肿 瘤专 委 会各 位专 家 的 大 力支 持， 在此 表 示衷 心感 谢。 此 报告 是推 动药 物 研发 理性 、有 序 发展 的一 次尝 试 ，目 的 在于提升我国肿瘤药物研发水平 ， 以填补临床空白、 实现有效替代， 更好地满足患者需求。 由 于所 收集 的数 据 来源 不同 ，其 中 可能 存在 统计 口 径不 一致 的情 况 ，此 报告 仅作 为 参考 资 料，提供学术研究之用，如有错误和遗漏，欢迎各界批评指正。 中国医药创新促进会执行会长 2021 年 8 月 6 日目 录 一、A K T 抑制剂 1 二、A L K 抑制剂 3 三、B R A F 抑制剂. 4 四、B T K 抑制剂. 5 五、靶向 C D 19 的药物 7 六、抗 C D 20 单抗 9 七、 C D 47 抗体 11 八、 C D K 4/ 6 抑制剂 13 九、 抗 C L D N 治疗 14 十、 抗 E G F R 治疗的靶向药物 16 十一、 抗 F G F R 治疗的靶向药物 19 十二、 H D A C 抑制剂 22 十三、 抗 H E R - 2 治疗靶向药物 24 十四、 I D H 抑制剂 . 27 十五、 L A G - 3 抑制剂 28 十六、M E T 抑制剂. 30 十七、 N T R K 抗体 31 十八、 P A R P 抑制剂. 33 十九、 P D （ L ） 1/ C T L A 4 抑制剂 35 二十、 P I 3K 抑制剂 37 二十一、 R E T 抑制剂 39 二十二、 T I G I T 抗体 41 二十三、 T I M - 3 抗体 43 二十四 化学治疗药物 . 44 二十五、 抗血管生成药物 471 一 、 A K T 抑 制 剂 1.靶点 机制 （图 1） 经典信 号通路 P A M ， 即 磷脂酰 肌醇 3- 激酶 （phos phoi nos i t i de 3- ki na s e ， P I 3K ） - 蛋白激 酶 B （ pr ot e i n ki na s e B ， A K T ） - 哺乳 动物雷 帕霉素 靶蛋白 （ m a m m a l i a n t a r ge t of r a pa m y c i n ， m T O R ） 信 号 通 路 在 多 种 肿 瘤 中 异 常 激 活 ， 参 与 调 控 肿 瘤 细 胞 增 殖 、 分 化 和 凋 亡 等 生 命 过 程， 也是抗肿瘤药 物研发 所关注的 重要通路 。 A K T 位于 P I 3K - A K T - m T O R 通路的核心位置 ， 具 有 3 种 亚 型 ， A K T 1 、 A K T 2 和 A K T 3 ， 三 者 具 有 高 度 相 似 的 结 构 ， 均 由 氨 基 末 端 的 P H 结构域、 中部的激酶结构域 （A T P 结合域） 和羧基末端的调节结构域组 成 。 首先， P H 结构 域 与 P I P 2 及 P I P 3 特异性结合 ， 使 A K T 定位于细胞 膜上 ； 其次， 激酶域将 A T P 的磷酸基 团 转 移 到 底 物 苏 氨 酸 上 使 其 磷 酸 化 ， 导 致 A K T 具 有 部 分 活 性 ； 最 后 ， 调 节 域 丝 氨 酸 位 点 的 磷 酸 化 使 A K T 活 性 进 一 步 提 高 ， 其 活 性 结 构 得 到 进 一 步 稳 定 。 A K T 可 通 过 磷 酸 化 多 种 酶、 激酶和 转录因子等调 节细胞功能 ， 如 A K T 磷酸化 T S C 1/ T S C 2 复合体 （ t ube r ous s c l e r os i s c om pl e x ） 并激活 m T O R C （ m T O R 复合体） ， 激活蛋白 翻译 ， 促进细胞 生长 。 A K T 通过下 游 多 种 途 径 对 靶 蛋 白 进 行 磷 酸 化 而 参 与 抗 凋 亡 ； 磷 酸 化 B c l - 2 家 族 成 员 B A D ， 阻 止 其 与 B c l - X L 结合 启动 凋亡 。 A K T 磷酸 化转 录因 子 F O X O 1 ，抑 制其 核转 位而 阻止 其转 录激 活作 用 ， A K T 激 活 导 致 N F - B 的 抑 制 剂 降 解 ， 增 加 核 转 录 因 子 N F - B 核 转 位 ， 激 活 其 靶 基 因 从而促进 细胞迁移和侵 袭等 。 P T E N 突变或缺 失 、 A K T 1 / A K T 2/ A K T 3/ P I K 3C A 突变或如 扩 增 等 都 会 引 起 A K T 信 号 通 路 的 过 度 激 活 ， 是 驱 动 癌 症 生 长 关 键 途 径 之 一 ， A K T 信 号 通 路 的失调在复发性卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等瘤种中更为普遍。 图 1 资 料 来 源 ： A L Z A H R A N I A S . P I 3 K / A k t / m T O R i n h i b i t o r s i n c a n c e r : A t t h e b e n c h a n d b e d s i d e J . S e m i n C a n c e r B i o l , 2 0 1 9 , 5 9 : 1 2 5 - 1 3 2 . d o i : 1 0 . 1 0 1 6 / j . s e m c a n c e r . 2 0 1 9 . 0 7 . 0 0 9 . E p u b 2 0 1 9 J u l 1 6 . P M I D : 3 1 3 2 3 2 8 8 . 2 . 中 国 临 床 研 究 申 报 现 状2 2. 中国 临床 研究申 报现 状 针对 A K T 通路， 虽然临床研究已进行 多年， 但至今国内外尚没有产品获批上市 。 最早 进入期试验的是罗 氏旗下基因泰克与 A r r a y B i oP ha r m a 公司 （已于 2019 年 7 月 30 日被 辉瑞公司 收购 ） 合作研发 的 pa n- A K T 抑制剂帕 他色替 （ I pa t a s e r t i b ） 和阿斯利 康公司的卡 匹 色 替 （ C a pi va s e r t i b , A Z D 5363 ） 。 目 前 ， A K T 抑 制 剂 在 国 内 申 请 和 进 行 的 临 床 研 究 有 10 项 进入 期 阶段 ， 其中 主要 为 国际 多 中心 临 床研 究， 包 括评 估 C a pi va s e r t i b+ 氟 维司 群 对比安慰剂+ 氟维司群治疗局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性研究 ； 在局部晚期或 转 移 性 三 阴 性 乳 腺 癌 中 C a pi va s e r t i b+ 紫 杉 醇 对 比 安 慰 剂 + 紫 杉 醇 作 为 一 线 治 疗 的 研 究 ； C a pi va s e r t i b+ 阿 比 特 龙 用 于 治 疗 P T E N 缺 失 的 转 移 性 激 素 敏 感 性 前 列 腺 癌 的 研 究 ； 比 较 I pa t a s e r t i b / 安慰剂 治疗转移性去 势抵抗性前 列腺癌的研究 ； A f ur e s e r t i b 联合紫 杉醇对比紫 杉醇单药治疗铂 类耐药卵巢癌的有效性和安全性 研究 ； 评价恩扎妥林 （E nz a s t a ur i n ） 联合 R - C H O P 对 比 R - C H O P 在 携 带 D G M 1 的 初 治 高 危 弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 中 的 有 效 性 和 安 全 性 研 究 ; 在 新 诊 断 为 胶 质 母 细 胞 瘤 并 且 全 新 生 物 标 记 物 D G M 1 阳 性 患 者 中 评 估 Enz a s t a ur i n 联合替莫唑胺同步放化疗加辅助化疗方案的研究等。 还 有 5 项 处于 - 期 的临 床研 究， 包 括阿 氟色 替（ A f ur e s e r t i b ） 联合 紫杉 醇对 比 紫杉 醇单药治疗 铂类耐药卵巢癌的 有效性和安全性的 期研究； 评价 L A E 005+ A f ur e s e r t i b+ 白蛋 白 紫 杉 醇 在 晚 期 实 体 瘤 中 的 期 剂 量 递 增 研 究 及 L A E 005+ A f ur e s e r t i b+ 白 蛋 白 紫 杉 醇 三 联 或 者 L A E 005 + 白 蛋 白 紫 杉 醇 二 联 或 者 A f ur e s e r t i b+ 白 蛋 白 紫 杉 醇 二 联 方 案 治 疗 局 部 晚 期 或 转 移 性 三 阴 性 乳 腺 癌 的 安 全 性 和 有 效 性 的 期 研 究 ； 评 价 I p a t a s e r t i b 在 局 部 晚 期 或 转 移 性 实体瘤中国 患者中的药代动力学 研究 ， C a pi va s e r t i b 用于治疗晚 期实体瘤以及 A P G - 2449 在 晚期实体瘤患者中的 期临床研究。 值 得 注 意 的 是 ， 目 前 I pa t a s e r t i b 联 合 化 疗 一 线 用 于 H R 阳 性 / 三 阴 性 乳 腺 癌 的 两 项 期 研究已经终止 ， 终止原因与未达到预期的数据有关 。 A K T 抑制剂在临床研究中仍面临诸多 挑 战， 包括 药物 为 多靶 点抑 制缺 少 精准 选择 、生 物 利用 度低 、可 能 产生 严重 的不 良 反应 、 有 效性 不足 、治 疗 窗口 狭窄 以及 需 要探 索更 为合 适 的给 药间 隔和 频 次等 问题 ，未 来 需要 进 一步改善和提升这类药物的应用。 3.简评 A K T 是 P A M 信号通路的重要成员， 对 A K T 的抑制可能发挥重要的 抗肿瘤作用机制 。 目 前 临 床 研 究 结 果 提 示 存 在 P I K 3C A / A K T 1/ P T E N 基 因 突 变 或 缺 失 的 患 者 应 用 A K T 抑 制 剂 治疗可能存在获益 ， A K T 抑制剂具有广阔的研发和应用前景 ， 可能成为抗肿瘤治疗的一个 热门靶点。 但是 ， A K T 抑制剂的作用机制较为复杂 ， 影响因素众多 ， 目前尚无该类药物获 批 上市 ，未 来的 研 究方 向在 于提 高 激酶 选择 性、 降 低给 药剂 量、 扩 大治 疗窗 口， 以 期发 现 疗效更好、 更安全的临床药物， 探索高效和选择性好的 A K T 抑制剂是未来重要的研究方向。 （审校：程颖3 二 、 A L K 抑 制 剂 1. 靶点 机制 （图 2 ） 2007 年 ， H i r oy u ki M a no 博 士 首 次 在 日 本 肺 癌 患 者 中 发 现 间 变 性 淋 巴 瘤 激 酶 （ A L K ） 基因与棘皮动物微管 相关蛋白样 - 4 （E M L 4 ） 基因的融合， 为晚期肿瘤的治疗提 供了新的选 择 和 方 向 。 A L K 基 因 与 众 多 受 体 酪 氨 酸 激 酶 （ R T K s ） 共 享 信 号 传 导 途 径 ， 在 A L K 基 因 重 排的情况下， 该融合基因编码产生嵌合蛋白， 含有 E M L 4 的氨基端和 A L K 的羧基端， 该羧 基 端 包 括 A L K 的 整 个 胞 内 酪 氨 酸激 酶 （ T K ） 结 构 域 ， 该 结 构域 的 异 常 表 达 通 过 自 身 磷 酸 化活化 下游 R A S / M A P K 、 P I 3K / A K T 和 J A K / S T A T 3 等通路 ， 从而引 起细胞向恶 性转化 ， 增 殖不受控制。 A L K 融合与数十种肿瘤的发生、 发展密切相关， 但目前研究进展较快的是非小细胞肺 癌领域 （ N S C L C ） 。第一、二、 三代 A L K T K I 的研发和 上市应用 ，极大地延 长了 A L K 融 合 晚 期 N S C L C 患 者 的 总 生 存 期 。 在 中 国 目 前 上 市 的 有 一 代 的 克 唑 替 尼 、 二 代 的 塞 瑞 替 尼 和阿来替尼， 获批了 A L K 阳性晚期 N S C L C 的一线及后线治疗适应证。 首个国产的恩沙替 尼已于 2020 年底获批二线 治疗 ， 有望 2021 年能够获得一 线治疗适应证 。 第四代的 A L K T K I （ T P X - 0131 T P X - 0005 ） 也 处 于 研 究 开 发 阶 段 ， 初 步 结 果 显 示 能 够 较 好 地 克 服 复 合 突 变 ， 并具有优越的脑渗透性。 图 2 资 料 来 源 ： G O L D I N G B , L U U A , J O N E S R , V I L O R I A - P E T I T A M . T h e f u n c t i o n a n d t h e r a p e u t i c t a r g e t i n g o f a n a p l a s t i c l y m p h o m a k i n a s e ( A L K ) i n n o n - s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ( N S C L C ) J . M o l C a n c e r , 2 0 1 8 , 1 7 ( 1 ) : 5 2 . d o i : 1 0 . 1 1 8 6 / s 1 2 9 4 3 - 0 1 8 - 0 8 1 0 - 4 . P M I D : 2 9 4 5 5 6 7 5 ; P M C I D : P M C 5 8 1 7 7 2 8 . 2.中国 临床 研究申 报现 状 目前国内正在进行中的 A L K 抑制剂临床研究有 60 余项， 包括国际多中心研究超过 20 项 。 其 中 ， 值 得关 注 的 期 临 床 试 验 有 阿来 替 尼 ( A l e c t i ni b ) 辅 助 治 疗 A L K 阳 性 非 小 细 胞 肺4 癌； 劳拉替尼 （L o r l a t i ni b ） 治疗用于晚 期 A L K 阳性非小细 胞肺癌患者一线治疗 。 国内的 期临床研究有 C T - 70 7 治疗 A L K 阳性非小细胞肺癌患者 有效性和安全性 期研究； T Q B 313 9 与 克唑 替尼 对非 小细 胞肺 癌的 期 临床 研究 ；比 较 W X - 0593 片 与克 唑替 尼治 疗 A L K 阳 性 非小细胞肺癌 期临床研究。 期国际多中心临床试 验中 ， 以及评价洛普替尼 （ R e pot r e c t i ni b ） 在 携带 A L K 、 R O S 1 或 N T R K 1- 3 重 排的 非小 细胞 肺癌 中 的安 全性 、耐 受 性、 药 代动 力学 和抗 肿瘤 活性 的研 究， 由再 鼎医 药与 T P T he r a pe ut i c s 联合 申报 ，有 望接 替劳 拉替 尼作 为兜 底药物， 并在 R O S 1 阳性晚期 N S C L C 初治患者中也有 不错疗效 。 同时， 克唑替尼 、 塞瑞替 尼等生物仿制药的相关生物等效性研究也在进行中。 3.简评 作 为国 内肺 癌 第一 大融 合 靶点 药物 的 研发 ，中 国 的国 内研 究 已经 赶上 了 国际 研究 的 步 伐 ，在 第四 代 A L K T K I 研 究中 也可 以 看到 中 国医 药企 业 的身 影。 但 是由 于 A L K 融 合的 患 者数量较少， 在晚期 N S C L C 中也仅有 5% 的患者， 如此多的正在开发的 产品 ， 如果没有疗 效和安全性上的优势，进行开发并获得成功的难度较大。 （审校：朱军） 三 、 B R A F 抑 制 剂 1. 靶点 机制 （图 3 ） B R A F 基因 位于染色体 7q34， 编码丝氨酸 / 苏氨酸蛋白 激酶 ， 是 R A F 家族成员。 B R A F 蛋 白 与 K R A S 蛋 白 同 为 R A S - R A F - M E K - E R K 信 号 通 路 中 上 游 调 节 因 子 ， 使 M E K 蛋 白 磷 酸化， 随后 E R K 蛋白磷酸化 ， 系激活参与细胞增殖和生存的相关 基因 。 突变的 B R A F 蛋白 增 强 了 激 酶 的 活 性 ， 可 在 体 外 转 化 。 而 其 中 具 有 致 癌 以 及 治 疗 价 值 的 是 V 600 突 变 ， 主 要 包 括 V 600E 和 V 600K 突 变 。 该 位 点 的 突 变 可 引 起 下 游 活 化 致 癌 ， 占 整 体 B R A F 突 变 的 一 半。 大多数 B R A F 突变的患者既往 有吸烟史 ， 病理类型是腺癌 。 B R A F 突变一般与 E G F R 、 K R A S 等突变相互独立和排斥，并不同时出现。 按照作用靶点的不同 ， B R A F 抑制剂分为多靶点激酶抑制剂 和 B R A F V 600E （单靶点 ） 抑制 剂两类 。多 靶点激 酶抑制 剂，如 索拉非 尼 ( S or a f e ni b) 、瑞 戈非尼 ( R e gor a f e ni b) 、培 唑 帕尼 ( P a z opa ni b) 、 A S N - 003 和 C E P - 32496 等 （详见多 靶点 T K I 部分 ） ， 对于包 括 B R A F 在 内 的 多 种 激 酶 均 有 抑 制 作 用 ， 具 有 广 谱 的 抗 肿 瘤 及 抗 血 管 生 成 作 用 ， 属 于 非 特 异 性 B R A F 抑制剂 。特异性 B R A F V 600E （单靶点 ）抑制剂，如 维莫非尼（ V e m ur a f e ni b ）、达拉 菲尼 ( D a br a f e ni b) 、 P L X - 8394 和 康 奈 非 尼 （ E nc or a f e ni b ） 等 ， 对 B R A F 尤 其 是 B R A F V 600E 有 很高的抑制活性，目前主要获批用于治疗黑色素瘤。 2.中国 临床 研究申 报现 状 目前国内进行中的 B R A F 抑制剂临床研究共 20 余项。 其中 期临床研究有 4 项， 比如 达拉非尼联合曲美替尼 治疗 B R A F 突变阳性肺癌的研究 ， D C C - 2618 在胃肠道间质瘤患者中5 的有效性、 安全性及 P K 特征的研究 ， E nc or a f e ni b 联合西妥昔 单抗治疗 B R A F 突变晚期肠 癌的 研究 等。 目前 期临 床研 究共 5 项， 如 R X 208 在晚 期恶 性实 体肿 瘤患 者中 的 期临 床研 究 ， T Q - B 3233 胶 囊 期 耐 受 性 和药 代 动 力 学 临床 试 验 ， 评 价 单次 和 重 复 口 服给 药 的 药 代 动 力学和安全性，还有评价 G S K 2118436 单药和联合给药的药代动力学和安全性等。 图 3 资 料 来 源 ： D A N K N E R M , R O S E A A N , R A J K U M A R S , e t a l . C l a s s i f y i n g B R A F a l t e r a t i o n s i n c a n c e r : n e w r a t i o n a l t h e r a p e u t i c s t r a t e g i e s f o r a c t i o n a b l e m u t a t i o n s J . O n c o g e n e , 2 0 1 8 , 3 7 ( 2 4 ) : 3 1 8 3 - 3 1 9 9 . d o i : 1 0 . 1 0 3 8 / s 4 1 3 8 8 - 0 1 8 - 0 1 7 1 - x . E p u b 2 0 1 8 M a r 1 5 . P M I D : 2 9 5 4 0 8 3 0 . 3. 简评 B R A F 蛋 白 是 M A P K / E R K 信 号 通 路 中 重 要 的 上 游 调 节 因 子 ， 其 V 600E 突 变 可 激 活 下 游 M E K 蛋 白 ， 进 一 步 引 起 肿 瘤 细 胞 生 长 、 增 殖 和 侵 袭 ， 易 发 生 于 结 直 肠 癌 、 甲 状 腺 癌 、 黑 色 素 瘤 等 多 个 癌 种 之 中 ， 该 类 患 者 往 往 预 后 较 差 。 虽 然 第 一 代 B R A F 抑 制 剂 ( V e m ur a f e ni b 和 D a br a f e ni b) 在 B R A F V 600E 突 变的 黑色 素瘤 患 者上 取得 了良 好 的效 果， 但 是 用 于 其 他 肿 瘤 患 者 的 B R A F V 600E 突 变 ( 如 结 直 肠 肿 瘤 ) 效 果 却 不 佳 ， 且 在 一 年 之 内 均 产 生 抗 药 性 。 因 此 ， B R A F V 600E 抑 制 剂 往 往 要 联 合 E G F R 单 抗 或 M E K 抑 制 剂 ， 才 能 够 有 效 改 善该 类 患 者 的 生 存 现 状 及预 后 ( 如 E nc or a f e ni b 与 西 妥 昔 单 抗 或 B i ni m e t i ni b 组 合疗法 ) 。 新一代的 B R A F 抑制剂 ( 如 P L X - 8394 、 C E P - 32496 等 ) ， 也成为现阶 段的研发方 向之一。 B R A F 作为抗肿瘤治疗中一个热门的分子靶点 ， 尽管目前已有 20 多项临床研究 正在进行中，但是其中 、期研究仍然较少，高效的靶点抑制剂值得进一步探索。 （审校：朱军） 四 、 B T K 抑 制 剂 1.靶点 机制 （图 4） 布鲁顿酪 氨酸激酶（ B r ut on t y r os i ne ki na s e ， B T K ）是胞质 内非受体型酪氨 酸激酶 T E C 家 族 中的 一 员 ， 在各 种 细 胞表 面 受 体 的信 号 传 导 中起 着 核 心 作用 ， 其 中最 主 要 的 受体 是 B6 细胞抗原受体 （ B C R ） ， 在 B 细胞生长发育、 增殖分化过程中起着重要作用。 B T K 抑制剂 能 够 阻 断 B 细 胞 受 体 诱 导 B T K 及 其 下 游 信 号 通 路 的 活 化 ， 从 而 导 致 B 细 胞 生 长 受 抑 和 细 胞死亡。 有鉴于此， B T K 被认为是前景广阔的血液肿瘤和免 疫疾病靶点 ， B T K 抑制剂目前 被广泛用于多种 B 细胞和 / 或巨噬细胞活化疾病的治疗。 2013 年 强 生 公 司 和 艾 伯 维 公 司 共 同 开 发 的 伊 布 替 尼 （ I br ut i ni b ） 作 为 突 破 性 疗 法 药 物 全 球上 市 ，为 全球 第 一款 上 市的 B T K 抑 制剂 。 截至 目前 全 球已 有 5 款 B T K 抑 制剂 上 市， 分 别 是 强 生 和 艾 伯 维 共 同 开 发 的 一 代 伊 布 替 尼 、 阿 斯 利 康 的 二 代 B T K 抑 制 剂 阿 卡 替 尼 ( A c a l a br ut i ni b) 、 日 本小 野 制药 的替拉 鲁替尼 （ V e l e x br u ） 、 百济 神州的 泽布替 尼 ( z a nubr ut i ni b) 以 及 诺 诚 健 华 的 奥 布 替 尼 ( or e l a br ut i ni b) ， 其 中 3 款 在 中 国 上 市 。 泽 布 替 尼 为 百 济 神 州 自 主 研发的高选择性 B T K 抑制剂国产创新药， 成为首个获美国 F D A 批准为突破性疗法的国产 抗肿瘤创新药 ， 同时也是首个国产上市的 B T K 抑制剂。 截至目前包括百济神州和诺诚健华 在内，累计已有近 10 家药企布局 B T K 抑制剂。 图 4 资 料 来 源 ： B O N D D A , W O Y A C H J A . T a r g e t i n g B T K i n C L L : b e y o n d I b r u t i n i b . C u r r H e m a t o l M a l i g R e p , 2 0 1 9 , 1 4 ( 3 ) : 1 9 7 - 2 0 5 . d o i : 1 0 . 1 0 0 7 / s 1 1 8 9 9 - 0 1 9 - 0 0 5 1 2 - 0 . P M I D : 3 1 0 2 8 6 6 9 . 2. 中国 临床 研究申 报现 状 目前国内进行中的 B T K 抑制剂临床研究近 50 项。 其中进入期的研究包括： B T K 抑 制剂 S A R 442168 的非复发性 继发进展型多发性 硬化 （ N R S P M S ） 和 P P M S 研究 （ P E R S E U S ） 以 及 R M S 研 究 （ G E M I N I 1 ） ； 评 估 A c a l a br ut i ni b 在 初 治 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 的 有 效 性 研 究； A c a l a br ut i ni b 治疗慢 性淋巴细胞 白血病 ， 比较 A c a l a br ut i ni b 治疗套 细胞淋巴瘤 （M C L ） 疗 效； 伊布 替尼 联 合皮 质类 固醇 对 新发 慢性 移植 物 抗宿 主病 研究 ； 比较 伊布 替尼 联 合不 同 药物治疗惰性非霍奇金淋巴瘤疗效 ； 泽布替尼 （ B G B - 3111 ） 与伊布替尼治疗慢性淋巴细胞 白血病 / 小淋巴细胞淋巴 瘤 （ C L L / S L L ） ； 泽布替尼 （ B G B - 3111 ） 对比苯达莫司汀 联合利妥 昔 单抗 用于 初治 慢 性淋 巴细 胞白 血 病或 小淋 巴细 胞 淋巴 瘤受 试者 的 国际 、 期 、开 放性 、 随机研究； 比较泽布替尼 （B G B - 3111 ） 联合利妥昔单抗与苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗7 不 适合 干细 胞移 植 的既 往未 经治 疗 的套 细胞 淋巴 瘤 患者 的 期 、随 机、 开放 性 、多 中心 研 究等。 在期的临床研究有 10 余项， 包括： 口服 L O X O - 305 用于非霍奇金淋巴瘤等 研究 ； 泽 布 替 尼在 套 细 胞 淋巴 瘤 、 狼疮 性 肾 炎 、 B 细 胞 恶性 肿 瘤 等 研究 ； 奥 布替 尼 在 复 发难 治 华 氏 巨球蛋白血症 、 复发难治中枢神经系统淋巴瘤、 复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤、 红斑狼疮 、 复发难 治边缘区淋 巴瘤等研究 ； S H R 1459 在视神 经脊髓炎的 研究； D T R M - 555 在复发 难治 弥 漫大 B 细 胞淋 巴瘤 、套 细胞 淋 巴瘤 等研 究； C T - 1530 在 套细 胞淋 巴瘤 研究 。 此外 ，还 有 超过 20 项 期临床研究正在进行中。 值得注意的是 ， 不同于已经上市的几款药物， 在研的 B T K 抑制剂多布局自身免疫性疾 病，目前研发 进展最快的 B T K 抑制剂之一药 物 R i l z a br ut i ni b 主要治疗寻常 性天疱疮为主 ， 默沙东、赛诺菲的同类产品主要针对非复发性继发进展型多发性硬化症。 3. 简评 从 2005 年 到 2019 年 ，共 有 超 80 个 新的 B T K 项 目集 中 在 肿瘤 、 关节 炎 或 其他 领 域， 2013 年之后项目急剧 增加 。 慢性淋巴细胞白 血病 / 小淋巴细胞淋巴 瘤 （C L L / S L L ） 、 B 细胞 恶性肿瘤和套细胞淋巴瘤 （M C L ） 是 B T K 抑制剂临床试验的 前三大适应证 。 美国、 中国和 波兰是开展临床试验数量 排名前三位的国家 。 B T K 是 B 细胞受体 （B C R ） 信号转导通路中 的 关键 激酶 ，已 成 为治 疗血 液系 统 肿瘤 的热 门靶 点 。目 前已 经有 多 项临 床研 究在 进 行中 ， 同类产品较多，未来更高选择性、进一步克服耐药的 B T K 抑制剂或成为新的探索方向。 （审校：刘子玲 郭军） 五 、 靶 向 C D 1 9 的 药 物 1. 靶点 机制 （图 5 ） C D 19 是表达于 B 淋巴细胞及滤泡树突状细胞的表面蛋白， 属于免疫球蛋白 （ I g ） 超家 族 成 员 ， 位 于 16 号 染 色 体 短 臂 上 （ 16p11.2 ） ， 编 码 556 个 氨 基 酸 的 型 跨 膜 糖 蛋 白 ， 分 子 量 为 95kD 。 C D 19 通 过 B 细 胞 受 体 （ B c e l l r e c e pt or , B C R ） 依 赖 和 非 依 赖 方 式 调 节 B 细 胞 的 发 育 、 增 殖 和 分 化 。 C D 19 与 C D 21 、 C D 81 及 C D 225 共 同 形 成 B C R 复 合 体 ， 该 复 合 体减少 B C R 介导的 B 细胞激活阈值。 其中， C D 21 提供与表面免疫球蛋白间的桥梁， C D 8 1 调节 C D 19 的表达， C D 19 则发挥主要的信号传导作用 。 目前临床上以 C D 19 为靶点治疗恶 性肿瘤的手段主要是嵌合抗原受体 T 细胞（C A R - T ）疗法和抗体偶联药物（A D C s ）。 2.中国 临床 研究申 报现 状 全球共有超过 200 款 C D 19 靶点药物正在研发进行之中