证券研究报告 请务必阅读正文后免责条款部分 2021 年 09 月 02 日 行业研究 评级 :推荐 （ 维持 ） 研究所 证券分析师： 周超泽 S0350519100004 021-60338177 证券分析师： 许睿 S0350521080008 新冠常态化凸显药物长期价值，多款药物处于关 键临床后期 创新药专题研究（三） 最近一年行业走势 行业相对表现 表现 1M 3M 12M 医药生物 (申万 ) -7.7 -15.2 -11.7 沪深 300 1.2 -4.2 2.1 相关报告 医药生物行业周报：理解医药底层逻辑的变 与不变，积极把握高景气政策免疫板块和专精 特新小龙头 2021-08-23 医药生物行业深度报告：新冠常态化凸显药 物长期价值，多款药物处于关键临床后期 2021-08-18 医药生物行业事件点评报告：国产 ADC 药 物首个海外授权落地，坚定看好本土创新势力 布局全球市场 2021-08-11 医药生物行业原料药跟踪月报：原料药行业 走 出 业 绩 低 谷 ， 迎 来 配 置 良 机 2021-07-29 医药生物月度跟踪报告： CDE 生物药受理 数稳中有升，国内首款自研 ADC 获批上市， 双抗研发如火如荼 2021-07-22 投资要点： 新冠药物治疗改善疾病，多款处于关键临床阶段 ，相关 CDMO 产业 有望率先受益 。 药物治疗是新冠治疗方案中重要的一环，可以改善 疾病预后，以化学药和大分子生物药为主流，主要包括 RdRP 抑制 剂、蛋白酶抑制剂、中和抗体、大分子非中和抗体药，起到阻碍病 毒进入细胞、抑制病毒合成或抑制炎症反应的作用。 已上市或紧急 使用的新冠治疗药物品种尚少，仅瑞德西韦、 Molnupiravir、 REGEN-COV2 获批上市，巴瑞替尼、普克鲁胺、 Sotrovimab等获 得 EUA，约 400 款药物进入新冠肺炎适应症临床在研阶段 。 多款药 物处于关键临床阶段 ，相关 CDMO 产业有望率先受益。关注大分子 新冠治疗药物供应商药明生物、 Molnupiravir 中间体供应商天宇股 份、普克鲁胺生产供应商东曜药业等。 化学药应对新冠流感化优 势明显，关注以 Molnupiravir 为代表的小 分子口服药物 。 新冠疫情流感化趋势明显，化学药在给药方式、作 用靶点、用药成本等方面具备明显优势，可能成为对抗新冠的杀手 锏。化学药不仅成本低廉，而且药物作用靶点明确、高度保守，对 多种突变株具有潜在抗病毒活性，可覆盖轻、中、重症新冠治疗。 小分子口服药物给药便捷，给药方式上更适合轻、中症患者的治疗， 可在对抗新冠疫情中发挥重要作用 。 中和抗体有效阻碍新冠病毒进入人体细胞，是治疗新冠肺炎的有效 手段，关注临床进展较快的产品。 中和抗体疗法包括鸡尾酒疗法和 单用疗法，通过一种或两种抗体结合病毒 RBD 位点，达到阻碍病毒 进入细胞的效果。为应对突变株的影响，采用鸡尾酒疗法或识别保 守位点的单用抗体疗法，能降低变异病毒躲避抗体结合的可能性， 提高中和抗体治疗新冠肺炎的成功率。关注全球临床进展较快的产 品， 1）鸡尾酒疗法：再生元 REGEN-COV2 是首个获得美国 EUA 和在日本上市的新冠中和抗体鸡尾酒疗法，君实 /礼来鸡尾酒疗法 Bamlanivimab+Etesevimab 在 美 国 恢 复 使 用 ， 腾 盛 博 药 BRII-196+198 海外 3 期临床显示良好有效性，阿斯 利康的两种长效 单抗组合而成的 AZD7442 开展关键临床试验等； 2）单用中和抗体 疗法： GSK 和 VIR 开发的 Sotrovimab可特异性识别新冠病毒保守 表位减少病毒突变株逃逸的可能性，神州细胞的中和抗体 SCTA01 -0.1500 -0.1000 -0.0500 0.0000 0.0500 0.1000 0.1500 21 /01 21 /02 21 /03 21 /04 21 /05 21 /06 21 /07 21 /08 21 /09 医药生物 (申万 ) 沪深 300 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 2 通过改造 Fc 段降低不良反应等 。 大分子生物药靶点明确，可作用于特异性位点治疗新冠肺炎，为治 疗新冠肺炎提供新思路。 除采用中和抗体鸡尾酒疗法之外，抗体药 物还可通过特异性识别靶点减少炎症反应，舒泰神的 BDB-001 拮抗 炎症补体 C5a 抑制肺部炎症， CD24Fc 可通过抑制细胞因子风暴达 到治疗效果。 重点 关注 个股 全球新冠肺炎再迎高峰，有效的药物治疗可以缓解 疾病进程，有效改善疾病转归 ，新冠 药物长期价值 得以 凸显 ，推荐 关注 新冠治疗药物 板块 。 相关 CDMO 产业有望率先受益 ，关注 大分 子新冠治疗药物供应商 药明生物 、 Molnupiravir 中间体供应商 天宇股 份 、普克鲁胺生产供应商 东曜药业 。关注 在研 药物 临床进展较快的 君实生物、 开拓药业 、 前沿生物、 腾盛博药 、神州细胞、舒泰神 。 风险提示： 药物研发不及预期；药物销售不及预期；政策变动 影响药物研发和上市 ；重点关注公司业绩不达预期的风险。 重点关注公司及盈利预测 重点公司 股票 2021-09-01 EPS PE 投资 代码 名称 股价 2020 2021E 2022E 2020 2021E 2022E 评级 300702.SZ 天宇股份 65.38 3.66 2.03 2.64 25.54 21.85 16.81 暂无评级 9939.HK 开拓药业 85.00 -1.64 -1.24 4.99 -6.40 -47.04 11.68 暂无评级 2269.HK 药明生物 116.80 0.43 0.63 0.91 209.26 138.78 96.79 暂无评级 688180.SH 君实生物 84.9 -1.64 -2.15 -1.66 -27.83 -26.94 -34.80 暂无评级 688221.SH 前沿生物 16.17 -0.64 -0.70 -0.63 -30.01 -32.40 -36.05 暂无评级 688520.SH 神州细胞 42.02 -1.91 0.44 0.06 -42.41 130.82 989.32 暂无评级 资料来源： Wind 资讯 ，国海证券研究所 （注：盈利预测取自万得一致预 期） 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 3 内容目录 1、 药物治疗改善新冠肺炎预后，多款药物处于关键临床阶段，相关 CDMO 产业有望率先受益 . 5 2、 化学药应对新冠流感化优势明显，关注以 Molnupiravir 为代表的小分子口服药物 . 7 2.1、 默沙东：澳洲批准全球首个口服新冠药 Molnupiravir . 8 2.2、 罗氏、 Atea:口服嘌呤核苷酸药物 AT 527 对轻中度患者疗效积极 . 9 2.3、 开拓药业：普克鲁胺拮抗 AR，在巴拉圭获 EUA . 10 2.4、 AI 制药助力新药发现，巴瑞替尼老药新用获美国 EUA . 11 2.5、 辉瑞：口服新型蛋白酶抑制剂 PF-07321332 抑制病毒复制 . 12 2.6、 前沿生物：高效蛋白酶抑制剂 FB2001 用于重症治疗 . 13 3、 中和抗体有效治疗新冠肺炎，鸡尾酒疗法提高中和抗体成功率 . 14 3.1、 再生元： REGEN-COV2 系首个获美国 EUA 和日本上市的抗体鸡尾酒疗法 . 14 3.2、 腾盛博药： BRII-196 198 对突变株 保持 中和活性，海外 3 期临床试验成功 . 15 3.3、 阿斯利康：长效单抗 AZD7442(Tixagevimab Cilgavimab) 对 Alpha、 Beta 突变株保持活性 . 16 3.4、 VIR、 GSK： Sotrovimab 特异性识别病毒内保守表位，突变株 逃逸可能小 . 18 3.5、 神州细胞： SCTA01 改造 Fc 段降低不良反应 . 19 3.6、 国药集团： 2B11 单抗针对 Delta 变异株有效 . 19 4、 大分子单用药作用于特异性位点治疗新冠肺炎 . 20 4.1、 舒泰神： BDB-001 拮抗炎症反应助推器 C5a，抑制肺部炎症 . 20 4.2、 以色列：非抗体药物 EXO-CD24 抑制细胞因子风暴，对新冠重症疗效显著 . 21 5、 重点关注个股 . 22 6、 风险提示 . 23 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 4 图表目录 图 1：新冠治疗药物作用机理 . 5 图 2：小分子口服新冠特效药优势 . 8 图 3： Molnupiravir 取代核 糖核苷酸阻碍 RNA 病毒复制 . 8 图 4： AT 527 优势 . 9 图 5：普克鲁胺阻断新冠病毒进入细胞的机制 . 10 图 6：普克鲁胺激活 Nrf2 通路机制 . 10 图 7：巴西初步临床结果 . 11 图 8：巴瑞替尼作用机制 . 11 图 9：部分主蛋白酶抑制剂的结构 . 12 图 10： PF-07321332 临床前与一期临床数据 . 13 图 11： FB2001 研究登上 SICENCE 封面 . 14 图 12： FB2001 对新冠病毒主蛋白酶的抑制活性谱 . 14 图 13：再生元抗体复合物 . 15 图 14：中和抗体对突变株的有效性 . 15 图 15： STORM CHASER 试验结果 . 17 图 16：中和抗体可能引起 ADE 的机制 . 19 图 17： 2B11-Fab 与 SARS-CoV-2RBD 复合物的晶体结构 . 19 图 18：冠状病毒感染引起 C5a 含量增加 . 20 图 19：新冠病毒肺炎引发细胞因子风暴 . 21 图 20： CD24Fc 作用机制 . 21 表 1：部分新冠药物在研情况 . 5 表 2：部分新冠治疗药物 CDMO 生产企业 . 7 表 3： AZD7442 临床试验 . 16 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 5 1、 药物治疗改善新冠肺炎预后，多款药物处于关键 临床阶段 ， 相关 CDMO 产业有望率先受益 新冠药物治疗 改善疾病 预后，化学药和大分子生物药为主流 。 伴随 Delta 突变株 的 蔓延 ， 全球新冠肺炎再度 迎来高峰 。 药物治疗是新冠治疗方案 中重要的一环 ， 有效的治疗可以 缓解疾病进程， 显著 缩短 病程， 有效改善疾病转归 。 新冠药物大 致分为中药、化药、生物药， 目前 主要以 RdRP 抑制剂 、 蛋白酶抑制剂 、 中和 抗体 、大分子非中和抗体药 研发 为主 ，起到阻碍病毒进入细胞、抑制病毒合成或 抑制炎症反应的作用 。 图 1： 新冠治疗药物作用 机理 资料来源： Nature Reviews Microbiology， 国海证券研究所 已 上市 或紧急使用 的 新冠治疗药物品种 尚 少 ， 多款处于关键临床阶段。 仅瑞德 西韦 、 Molnupiravir、 REGEN-COV2 获批上市，巴瑞替尼 、 普克鲁胺 、 Sotrovimab 等 获得 EUA， 约 400 款药物 进入 新冠肺炎适应症临床在研阶段， 神州细胞 中和 抗体等 多款药物 处于关键临床阶段 。 表 1： 部分新冠药物在研情况 类 别 NCT 号 药品名称 剂型 申办者 新冠 适应 症 状态 （新 冠） 原理 作用机制 化 学 药 NCT04292730 瑞德西韦（ Remdesivir） 注射液 吉利德制药， Ligand Pharmaceuticals 中 /重 上市 （美 国） RdRP 抑制 剂 抑制病毒复 制 NCT04575597 Molnupiravir 胶囊 默沙东制药 轻 /中 即将 上市（澳 RdRP 抑制剂 抑制病毒复制 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 6 大利 亚） NCT04889040 AT 527 片剂 Atea Pharmaceuticals， 罗氏制药 轻 / 中 3 期 RdRP 抑制 剂 抑制病毒复 制 NCT04870606 普克鲁胺 片剂 开拓药业 轻 /中 3 期 / 巴拉圭 EUA AR 抑制剂 防止病毒进 入细胞，抑 制炎症反应 NCT04421027 巴瑞替尼（ Baricitinib） 片剂 礼来制药， Incyte Corporation 轻 /中 EUA AAK1、 JAK抑制剂 抑制病毒进 入细胞，降 低炎症反应 NCT04672564 卡瑞霉素（ Carrimycin） 片剂 沈阳同联 重症 3 期 50S 核糖 体蛋白抑 制剂 抑制蛋白合 成 NCT04880642 C21 胶囊 Vicore Pharma 轻症 3 期 血管紧张 素 2 型 受体 （ AT2R）激 动剂 抑制炎症反 应 NCT04843761 阿肽地尔（ Aviptadil ） 注射液 NeuroRx， Relief Therapeutics Holding， Centurion Pharma，渤健制药 重症 3 期 血管活性肠肽（ VIP） 诱导肺血管 扩张，抑制 血管平滑肌 细胞增殖、 血小板聚集 NCT04842747 Sabizabulin（ VERU-111） 胶囊 Veru 中症 3 期 微管蛋白抑制剂 抑制炎症反应 NCT04960202 PF-07321332 片剂 Pfizer 轻 2、 3 期 蛋白酶抑制剂 抑制病毒复制 NCT04766931 FB2001 注射剂 前沿生物 中、 重 1 期 蛋白酶抑 制剂 抑制病毒复 制 NCT04668235 Azvudine (FNC) 片剂 真实生物 中、 重 3 期 逆转录酶 和辅助蛋 白 Vif 抑 制剂 抑制 RNA 病 毒复制 中 和 抗 体 NCT04425629 REGN10933+REGN10987（ REGEN-COV2） 注射液 再生元，罗氏制药 轻 /中 上市 （日 本） S 蛋白抗 体 防止病毒进 入细胞 NCT04518410 BRII-196+BRII-198 注射液 腾盛博药 轻 3 期 S 蛋白抗体 防止病毒进入细胞 NCT04723394 AZD7442(tixagevimab / cilgavimab) 注射液 阿斯利康 轻 /中 3 期 S 蛋白抗体 防止病毒进入细胞 NCT04427501 Bamlanivimab+Etesevimab 注射液 Griffin Discoveries， Optum, Inc.，礼来 制药， AbCellera 轻 / 中 EUA S 蛋白抗 体 防止病毒进 入细胞 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 7 Biologics，君实生 物 NCT04779879 Sotrovimab 注射液 葛兰素史克， VIR 轻 /中 EUA S 蛋白抗体 防止病毒进入细胞 NCT04518410 SAB-185 注射液 SAB Biotherapeutics， 杰特贝林 轻 3 期 S 蛋白抗体 防止病毒进入细胞 NCT04649515 TY027 注射液 Tychan 轻 /中 3 期 S 蛋白抗体 防止病毒进入细胞 NCT04644185 SCTA01 注射液 神州细胞 重 2、 3 期 S 蛋白抗 体 防止病毒进 入细胞 NCT04627584 MW33 注射液 迈威生物 轻 /中 2 期 S 蛋白抗体 防止病毒进入细胞 NCT04973735 LY-CovMab 注射液 绿叶制药 轻 /中 1 期 S 蛋白抗体 防止病毒进入细胞 ChiCTR2100042150 JMB2002 注射液 济民可信 预防 和治 疗 1 期 S 蛋白抗体 防止病毒进入细胞 / 2B11 注射液 国药集团 / 临床申 报 S 蛋白抗 体 防止病毒进 入细胞 其 他 生 物 药 NCT04449588 BDB-001 注射液 舒泰神 ， InflaRx 重 2、 3 期 C5a 单抗 抑制炎症反 应 NCT04317040 CD24Fc 注射液 OncoImmune 重 3 期 CD24Fc 抑制炎症反应 NCT04902183 EXO-CD24 吸入剂 OBCTCD24 中 /重 2 期 CD24Fc+外泌体 抑制炎症反应 资料来源： Insight 数据库， 国海证券研究所 相关 CDMO 产业有望率先受益 。新冠治疗药物临床试验进入后期冲刺阶段，多 款药物有效性得到 验证 ， 相关 CDMO 产业有望率先受益 。 关注大分子新冠 治疗 药物供应商药明生物、 Molnupiravir 中间体供应商天宇股份、普克鲁胺生产供应 商东曜药业等 。 表 2： 部分新冠治疗药物 CDMO 生产企业 药品名 公司 受托企业 受托项目 瑞德西韦 吉利德制药 博腾股份 中间体生产 Molnupiravir 默沙东 天宇股份 原料药 普克鲁胺 开拓药业 东曜药业、华益泰康 制剂生产 巴瑞替尼 礼来制药 /Incyte C 诚达药业 中间体生产 资料来源： 公司公告， 国海证券研究所 2、 化学药 应对新冠流感化优势明显 ，关注以 Molnupiravir 为代表的 小分子口服 药物 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 8 新冠疫情流感化 趋势明显 ， 化 学 药 在给药方式、作用靶点、用药成本等方面具 备明显优势 ，可能成为对抗新冠的杀手锏 。 化学药 不仅成本低廉， 而且 药物作用 靶点明确 、 高度保守，对多种突变株具有潜在抗病毒活性， 可 覆盖轻、中、重症 新冠治疗 。小分子口服药物给药便捷，给药方式上更适合轻、中症患者的治疗， 可 在 对抗新冠疫情 中发挥重要作用。 图 2： 小分子口服新冠特效药优势 资料来源： ATEA pharmaceuticals 官网 ， 国海证券研究所 2.1、 默 沙 东 ： 澳 洲 批 准 全 球 首 个 口 服 新 冠 药 Molnupiravir 核苷 类似物 Molnupiravir 具有潜在抗新冠病毒活性 。 Molnupiravir 是 由默沙东 与 Ridgeback Biotherapeutics 联合开发 的 一款核苷类似物 ,经体内代谢后酯键水 解，得到 核糖核苷酸类似物 NHC（ -D-N4-羟基胞苷 ）， 在病毒复制时取代正常 的核糖核苷酸 ， 从而阻止病毒的复制 。 胶囊口服 给药可及性较好，具有广泛应用 的可能性。 图 3： Molnupiravir 取代核糖核苷酸阻碍 RNA 病毒复制 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 9 资料来源： Biorxiv， 国海证券研究所 良好的临床试验数据 佐证 下， 澳洲批准全球首个口服新冠药 Molnupiravir，用 于 治疗 轻中症 新冠肺炎 。 2021 年 8 月 9 日 澳大利亚 药品管理局 批准 默沙东注册 申请 Molnupiravir 新药 上市 ， 药物的 临床试验结果最早公布于 2021 年 3 月 10 日，轻症患者 二 期临床试验表明出现 症状 7 天内的 202 例轻症患者，服用 药物 5 天后，鼻咽拭子中传染性病毒分离培养阳性率为 0%（ 0/47）， 低于 安慰剂 的 24% （ 6/25） ，显著降低病毒复制水平 。 另外一项 UNC 主研的临床试验中，治疗后 3 天， 800mg 的 Molnupiravir 治疗组患者可分离复制型病毒概率显著低于安慰剂 组（ 1.9% vs 16.7%， P= 0.02）， 表明该药物可以显著降低 传染性。 2.2、 罗氏、 Atea:口服嘌呤核苷酸药物 AT 527 对轻中 度 患者疗效 积极 口服嘌呤核苷酸药物 AT 527 抑制病毒复制。 体外 和体内 实验表明， 罗氏和 Atea 研发的 AT 527 对几种包膜单链 RNA 病毒（包括黄病毒和冠状病毒）具有抗病 毒活性 ， 特异性抑制 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 ，进而抑制 病毒复制 。 AT 527 口 服给药，相比注射给药具有更强的顺应性和可及性，小分子便于后续快速扩产。 图 4： AT 527 优势 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 10 资料来源： Atea Pharmaceuticals 官网 ， 国海证券研究所 轻中度 患者二 期临床显示积极 疗效，目前三期临床在研。 2021 年 6 月 30 日 公 布的 62 例患者数据的病毒学中期分析结果表明， AT 527 从第 28 天 迅速降低 病毒载量 ， 到第 14 天约 47%的患者显示病毒清除， 高于 对照组 的 22%。 2021 年 4 月罗氏启动了针对未住院轻中症患者的三期临床试验，计划入组 1386 人， 评价 AT 527 的安全性及抗病毒活性。 2.3、 开拓药业： 普克鲁胺 拮抗 AR，在巴拉圭获 EUA AR 拮抗剂 普克鲁胺 阻断 新冠病毒 进入宿主细胞 ，抑制炎症反应 。 普克鲁胺 是开 拓药业自主研发的新一代雄激素受体（ AR）拮抗剂，应用于多种 AR 相关适应 症。 AR 拮抗剂普克鲁胺可以 降低 ACE2 受体及 TMPRSS2 蛋白酶的基因转录及 翻译，阻断 新冠病毒 进入宿主细胞。此外，普克鲁胺还可以激活 Nrf2 通路，诱 导细胞保护基因 、 抗氧化 基因 的表达，阻止中重 症 进一步恶化。 图 5： 普克鲁胺阻断新冠病毒进入细胞的机制 图 6： 普克鲁胺激活 Nrf2 通路机制 资料来源： 开拓药业官网， 国海证券研究所 资料来源： 开拓药业官网， 国海证券研究所 针对新冠轻中症及中重症的 三 期临床试验同步开展， 在 巴拉圭获得首个 EUA。 当前 普克鲁胺共有 3 项针对 COVID-19 的 全球三 期临床试验同步进行中 ，适应 症涉及 新冠轻中症及中重症。 2021 年 3 月 巴西公布的初步结果显示，普克鲁胺 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 11 治疗 14 天后，康复出院率增加 128%（ 81.4% vs 35.7%）；治疗 28 天，住院新 冠患者死亡风险降低 78%（ 11% vs 49.4%），入组至康复出院中位时间缩短 5 天（ 5 vs 10）。 2021 年 7 月 普克鲁胺在 巴拉圭 获得首个 EUA，用于 住院患者 新冠肺炎 的治疗 。 图 7： 巴西初步临床结果 资料来源： 开拓药业官网 ， 国海证券研究所 2.4、 AI 制药助力新药发现，巴瑞替尼老药新用 获美国 EUA AI 制药助力新药发现，巴瑞替尼老药新用。 英国 AI 新药发现公司 BenevolentAI 利用其研发的人工智能平台，检索大量 新冠 相关文献结合药物分子结构信息进行 机器学习，最终发现已上市药物分子巴瑞替尼具有潜在的抗病毒活性。 巴瑞替尼 作为 AAK1 抑制剂具有潜在的阻断 新冠病毒 感染的活性 ， 副反应 较低，同时通过 抑制 JAK 通路，降低炎症反应 。 巴瑞替尼 原 用于 治疗 类风湿关节炎 ， 由礼来和 Incyte 公司研发 ，于 2018 年 6 月在美国批准上市。 图 8： 巴瑞替尼作用机制 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 12 资料来源： Lancet， 国海证券研究所 三期临床试验的亚组研究结果积极 ， EUA 从联合用药 拓展 到单药使用。 正在进 行的三期 COV-BARRIER 临床 研究显示 ，在接受机械通气或体外膜肺氧合 (ECMO)的新冠肺炎成年患者中， Baricitinib 降低了约 45%的死亡风险 ，结果积 极。 2020 年 11 月巴瑞替尼联合瑞德西韦治疗住院新冠患者 获得美国 EUA。 2021 年 7 月 FDA 修订 EUA， 巴瑞替尼可单独 使用， 用于治疗需要辅助供氧、无创或 有创机械通气或体外膜肺氧合的住院成人和 2 岁或以上儿科新冠病毒肺炎患者 ， 不再需要与瑞德西韦 联合用药 。 2.5、 辉瑞： 口服 新型蛋白酶抑制剂 PF-07321332 抑制 病毒复制 辉瑞 口服新冠治疗药物 PF-07321332 作用于轻症新冠治疗 。 冠状病毒 3CL 蛋 白酶 (3CLpro，又称 Mpro 主蛋白酶 ) 是一种半胱氨酸蛋白酶， 用于 剪切和加工 RNA， 在病毒复制中 具有 重要作用。第一代 主蛋白酶 抑制剂 PF-07304814、 GC-376 和 CDI-45205，口服利用度低，只能通过 静脉 注射或吸入给药。 辉瑞 研制的 口服 新型蛋白酶抑制剂 PF-07321332 包含一个腈弹头 ， 通过减少 H 键供 体的数量和在 P4 中应用三氟乙酰封端基团来优化口服给药 ，用于 轻症新冠患者 治疗。 图 9： 部分主蛋白酶 抑制剂的结构 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 13 资料来源： Current Opinion in Virology， 国海证券研究所 一期 临床试验 显示良好的安全性 和耐受性 ，二、三期临床试验在研 。 2021 年 3 月 PF-07321332 进入 一 期临床试验，每日 2 次 500mg 口服给药显示良好的安 全性 和耐受性 。 2021 年 7 月启动针对 新冠 患者的 二、三 期 临床 试验，预计 2021Q4 发布 数据 。 图 10： PF-07321332 临床前与 一 期 临床 数据 资料来源： 辉瑞 公告 ， 国海证券研究所 （注：临床前数据显示给药剂量 增大可降低病毒载 量 ，一期临床数据显示出较好的安全性和耐受性） 2.6、 前沿生物 ： 高效 蛋白酶抑制剂 FB2001 用于重症 治疗 用于重症 患者 的蛋白酶抑制剂 FB2001登上 Science封面 ，具备高效抑制活性 。 FB2001(DC402234)是主蛋白酶 抑制剂 ， 与 辉瑞 PF-07321332 具有相同的作用 机制。药物 高效靶向冠状病毒主蛋白酶 ， 抑制活性 IC50 为 0.053 0.005 M， 体外抗病 毒活性 EC50 为 0.42 0.08 M， 研究成果于 2020 年 6 月作为封面文 章发表于 Science。 FB2001 由中科院上海药物研究所 、 上海科技大学 、 中科院 武汉病毒研究所 共同研发 ，具有我国自主知识产权 。 2020 年前沿生物获得 药物 全球临床开发、生产、制造及商业化权利 ，并 完成原料药工艺开发、制剂研究、 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 14 临床前毒理等工作。 图 11： FB2001 研究 登上 SICENCE 封面 图 12： FB2001 对 新冠病毒主蛋白酶的 抑制活性谱 资料来源： Science， 国海证券研究所 资料来源： Science， 国海证券研究所 一 期临床已完成第一剂量组给药。 2021 年 3 月 FB2001 在美国开展 一 期临床试 验， Gregory Tracey 教授作为试验联系人。 4 月 28 日完成第一剂量组给药，安 全性良好 ， 公司 计划 开展剂量递增研究 ，试验 预计于 2021 年 12 月结束 。 3、 中和抗体 有效治疗 新冠 肺炎，鸡尾酒疗法 提高中 和抗体成功率 中和抗体有效阻碍新冠病毒进入人体细胞，是 治疗新冠肺炎的有效手段，关注 临床进展较快的产品。 中和抗体 疗法包括鸡尾酒疗法和单用疗法， 通过 一种或 两 种抗体结合 病毒 RBD 位点， 达到 阻碍病毒进入细胞 的效果 。 为应对突变株的影 响，采用鸡尾酒疗法或识别保守位点的单用抗体疗法，能 降低变异病毒躲避抗体 结合 的可能性 ，提高中和抗体治疗新冠肺炎的成功率 。 关注 全球 临床进展较快的 产品， 1）鸡尾酒疗法： 再 生元 REGEN-COV2 是 首个 获得美国 EUA 和在日本 上市的新冠中和抗体鸡尾酒疗法， 君实 / 礼来鸡尾酒 疗法 Bamlanivimab+Etesevimab 在美国恢复使用 ， 腾盛博药 BRII-196+198 海外 3 期临床显示良好有效性， 另有阿斯利康的两种 长效单抗组合而成的 AZD7442 开 展关键临床试验 等； 2）单用中和抗体疗法： GSK 和 VIR 开发的 Sotrovimab可 特异性识别新冠病毒保守表位减少病毒突变株逃逸的可能性，神州细胞的中和抗 体 SCTA01 通过改造 Fc 段降低不良反应 等 。 3.1、 再生元： REGEN-COV2 系 首个 获 美国 EUA 和日 本上市的 抗体鸡尾酒疗法 再生元鸡尾酒疗法由两种非竞争性中和抗体组成。 REGEN-COV2 由 同等剂量的 Casirivimab(REGN10933)和 Imdevimab(REGN10987)两种非竞争性抗体组成 ， 特异性 靶向 S 蛋白 RBD，防止病毒通过 ACE2 进入人体细胞。 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 15 图 13： 再生元 抗体复合物 资料来源： Science， 国海证券研究所 （ 注： REGN10933 靶向处于 ACE2 结合界面边缘刺 突样的 Loop 区域， REGN10933 从上方结合病毒 RBD，阻碍病毒 RBD 和宿主细胞 ACE2 的结合；而 REGN10987 从前方和左下方结合病毒 RBD。 ） 三期临床结果积极， 是首个 获 美国 EUA 的轻中度新冠肺炎 抗体 鸡尾酒疗法，日 本正式获批上市 。 2021 年 6 月 三 期 试验 达到 主要 终点 ，能提高 对 新冠病毒 缺乏 免疫反 应 的住院患者的生存率， 有效减少 非入院病人体内病毒水平， 降低 76% 发展为 重症 的风险 。在英国进行 三期 试验 显示能降低 20%新冠入院病人的死亡 率 ， 同时阴性受试者中能减 少 81%的症状性感染 。 2020 年 11 月 药物 获得 EUA， 用于治疗成人和儿童患者的轻度至中度新冠， 7 月 30 日 FDA 扩大 EUA 用于新 冠暴露后预防。 随后在欧盟、印度、瑞士和加拿大等 20 多个国家或地区被批准 用于紧急或临时使用， 2021 年 6 月日本成首次批准 REGEN-COV2 上市。 美国政府采购，国外市场将与罗氏合作 。再生元 中和抗体 2021Q2 销售额 27.6 亿美元， 已 为 美国政府 供应 超过 150 万剂 药物 ， 并与罗氏合作制造和销售美国 以外的市场，确保低收入和中等收入国家的供给。 下一步公司 计划推动 药品适应 症 扩展至暴露前预防及住院治疗， 以及药品在 英国及欧盟的 上市 ， 全球市场销量 有望进一步增加 。 3.2、 腾盛博药 ： BRII-196 198 对突变株 保持 中和活性， 海外 3 期临床试验成功 源自 腾盛博药 的双抗体鸡尾酒疗法，对突变株保持中和活性。 BRII-196 和 BRII-198 是由 清华大学张林琦团队与深圳第三人民医院 、 腾盛博药研发的双抗 体鸡尾酒组合， 两种抗体源自 新冠康复患者 ， 分别结合 RBD 中不同抗原表位。目 前的体外嵌合病毒实验数据表明， BRII-196+BRII-198 联合疗法对主要病毒变异 株 Alpha、 Beta、 Gamma、 Epsilon、 Delta、 Lamda 保持中和活性。针对近期国内 Delta 变异株病例，已向广州、深圳、瑞丽、昆明、南京以及扬州提供药物开展 紧急救治。 图 14： 中和抗体对突变株的有效性 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 16 资料来源： Cell， 国海证券研究所 国外三期临床成功， 中国二期临床试验开始招募。 药物于 2020 年 8 月参与 III 期临床 ACTIV-2，与多个其他抗体类药物一同对治疗早期和晚期新冠的效果进行 评估 ， 2021 年 8 月 25 日 海外 ACTIV-2 临床试验 中期分析 显示积极数据，有效 降低新冠肺炎门诊患者 78%的 住院及死亡风险（治疗组 12例，安慰剂组 45例 ） 。 治疗组 3 级及以上不良事件发生率为 3.8%， 低于 安慰剂组 的 13.4%，未发生药 物相关的严重不良事件或死亡。 国内临床试验 由钟南山院士牵头 ， 预计招募 24 名受试者，用于研究此疗法对轻症和重症的治疗效果。首都医科大学附属北京地 坛医院 、 广州医科大学 、 深圳第三人民医院已开始招募受试者，预计于 2021 年 12 月完成。 3.3、 阿斯利康： 长效单抗 AZD7442(Tixagevimab Cilgavimab)对 Alpha、 Beta 突变 株保持活性 两种 长效单抗 拮抗 RBD 不同位点，针对新冠已开展多项三期临床试验。 AZD7442 包含两种单克隆长效抗体 Tixagevimab(AZD8895/COV2-2196)和 Cilgavimab(AZD1061/COV2-2130)， 2020 年 6 月由范德比尔特大学医学中心授 权给阿斯利康。 Tixagevimab 使用重链互补定义区 (CDR) 2 和 3 以及轻链 CDR1 和 3 中的残基在重 、 轻链界面形成“芳香笼”。 Cilgavimab 有 一条超长的轻链 CDR1 和重链 CDR3 组成， 与 Tixagevimab 识别的 RBD 的两侧。两种抗体经 过优化后半衰期延长， 在一次给药后可实现长达 6 个月至 12 个月的持久性 。同 时，两种抗体联用也能降低耐药风险。药物针对新冠暴露前预防、暴露后预防、 早期治疗、后期治疗 等多个新冠适应症已开展多项临床试验 。 表 3： AZD7442 临床试验 AZD7442 三期 临床 预计入组 实验地点 使用场景 实验目的 主要实验终点 预计完成时间 NCT04723394 （ Tackle） 1700 16个国家参 与 早期治疗 AZD7442 单剂量 600mg 注射 针用于新冠确诊病人的治 疗，以及预防向严重病症发 展 用药 29 天内是否 能有效预防严重 COVID-19导致的死 亡；持续观察是否 有明显不良反应 2022-09-29 证券 研究 报告 请务必阅读正文后免责条款部分 17 NCT04625972 （ Strom Chaser） 1121 美国，英国 暴露后预防 AZD7442 单剂量 300mg 注射 针用于症状性新冠的暴露 后预防（ 8 天内接触过新冠 病人） 183 天内新冠 PCR 检测阳性症状性疾 病发病率；持续观 察是否有明显不良 反应 2022-06-20 NCT04625725 （ Provent） 5197 美国，比利 时，法国， 西班牙，英 国 暴露前预防 AZD7442 单剂量 300mg 注射 针用于症状性新冠的暴露 前预防 183 天内新冠 PCR 检测阳性症状性疾 病发病率；持续观 察是否有明显不良 反应 2022-06-22 NCT04501978 （ Tico） 10000 11 国， 127 个机构 后期治疗 Bamlanivimab， Sotrovimab， BRII-196/BRII-198 ， AZD7442,MP0420 对于新冠 入院病人的治疗效果及安 全性 新冠入院病人 90 天内持续康复（持 续康复定义为： 90 天内从符合住院评 估，到病情缓解， 直到持续出院 14 天） 2022-07-01 NCT04315948 (DisCoVeRy) 2416 奥地利 ,比 利时 ,法国 , 卢森堡 ,挪 威 ,葡萄 牙 后期治疗 Remdesivir, Lopinavir/ritonavir (2020/06/29 被叫停 )， Hydroxychloroquine (2020/05/24 被叫停 )， AZD7442 对于新冠入院病人 的治疗效果及安全性 用药后第 15 天， Ordinal scale 报 告中 7 类的情况百 分比 * 2023-03-01 资料来源： Insight 数据库 ，国海证券研究所（注： *Ordinal Scale 分类：不住院，活动不受限制；未住院，活动受限； 住院，不 需要补充氧气； 住院，需要补充氧气； 住院，使