1 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 创新药专题之新冠药物：疫情长期化可 能性下，药物治疗是最后一道防线 新冠 疫情多次反弹，在未来疫情长期化可能性下，新冠药物治疗是疫 情防控的最后一道防线。 基于以下几方面因素 ， 我们认为未来新冠肺 炎疫情长期化的可能性不断增大：（ 1）病毒不断变异，且变异株传染 能力增强造成疫情不断反弹 ； （ 2）不同国家和地区接种率相差甚远， 世界平均接种率远低于预期 ； （ 3）病毒持续变异叠加时间推移，导致 疫苗有效率下降 。 相比疫苗防护，新冠药物治疗是一个及时有效、能 快速发挥抗病毒能力的治疗手段，在新冠肺炎的防治中，新冠药物治 疗可与疫苗预防形成有效补充，两者缺一不可。在未来新冠疫情长期 化的可能性下，新冠药物治疗是抵抗疫情的最后一道防线。 目前 ， 全球范围内已有多款不同类型的 新冠治疗 药物进入开发后期， 如主要针对轻中 症 患者的新冠病毒中和抗体、主要针对重症患者的抗 细胞因子受体 /中和抗体 、 可针对轻中重症患者的小分子新冠药物（包 括 RNA 聚合酶抑制剂、 JAK 抑制剂、 AR 拮抗剂、 3CL 蛋白酶抑制剂 等） 等。 其中，部分药物已经通过紧急使用授权（ EUA）的方式上市 ， 用于新冠患者的治疗 ， 包括小分子新冠药物瑞德西韦、巴瑞替尼，新 冠中和抗体 Casirivimab 和 Imdevimab 联合疗法、 Bamlanivimab 和 Etesevimab 联合疗法、 Sotrovimab，抗细胞因子受体抗体托珠单抗。 中和抗体： 目前，全球范围内已有 3 款中和抗体或组合疗法获 FDA 紧急使用授权，包括再生元的 Casirivimab/Imdevimab 联合疗法、礼来 / 君实生物合作开发的 Bamlanivimab/Etesevimab 联合疗法、葛兰素史克 （ GSK） /Vir Biotechnology 合作开发的 Sotrovimab。在国内企业中，腾 盛博药的 BRII-196/BRII-198 联合疗法的 ACTIV-2 三期临床研究已在美 国、巴西、南非、墨西哥及阿根廷的研究中心完成 846 位受试者的入 组工作 。 当前，中和抗体主要用于新冠肺炎轻中 症 患者的治疗 。 抗细胞因子受体 /中和 抗体 ： 目前，全球范围内已有多款针对新冠肺 炎 重症患者 的抗细胞因子抗体或抗细胞因子受体抗体进入开发后期阶 段，比较有代表性的有罗氏的托珠单抗以及天境生物的 Plonmarlimab （又称为 TJM2）。 基于 抗细胞因子受体 /中和抗体 的作用机制，其主要 用于新冠肺炎重症患者的治疗。 小分子新冠药物： 目前，全球范围内共有 6 款小分子新冠药物处在开 发后期阶段，其中国内 1 款，国外 5 款。按其作用机制不同可分为 4 Table_Tit le 2021 年 08 月 24 日 生物医药 Table_BaseI nfo 行业深度分析 证券研究报告 投资 评级 领先大市 -A 维持 评级 Table_Fir st St ock Table_Char t 行业表现 资料来源： Wind 资讯 % 1M 3M 12M 相对收益 0.00 -1.51 4.06 绝对收益 0.00 2.13 16.82 马帅 分析师 SAC 执业证书编号： S1450518120001 相关报告 新药周观点：恒瑞医药公布中报，龙头 企 业 创 新 研 发 投 入 进 一 步 加 码 2021-08-22 创新药研究框架之双抗行业分析：新兴 技术，进入高速发展期 2021-08-16 新药周观点：荣昌生物 HER2 ADC 尿路 上皮癌领域表现优异，美国市场空间广 阔 2021-08-15 新药周观点： 2021 年内预计共有 5 款新 PD-1/PD-L1 单抗在国内获批上市 2021-08-08 创新药研究框架之 ADC 行业分析：高速 发展，迎来初步收获期 2021-08-04 -21% -15% -9% -3% 3% 9% 15% 21% 2020-08 2020-12 2021-04 生物医药 沪深 300 2 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 大类：（ 1） RNA 聚合酶抑制剂，包括吉利德科学的瑞德西韦、默沙东 / Ridgeback Biotherapeutics 的 MK-4482、罗氏 /Atea Pharmaceuticals 的 AT-527；（ 2） JAK 抑制剂，包括礼来 / Incyte 的巴瑞替尼；（ 3） AR 拮 抗剂，包括开拓药业的普克鲁胺；（ 4） 3CL 蛋白酶抑制剂，包括辉瑞 的 PF-07321332。 由于其作用机制的差异，目前小分子新冠药物有望成 为可同时针对新冠肺炎轻中、重症患者的有效疗法。 建议关注标的 ： 开拓药业、天境生物、腾盛博药。 风险提示： 新冠疫情迅速结束的可能性，临床试验失败的风险，临床 试验进度不及预期的风险。 行业深度分析 /生物医药 3 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 内容目录 1. 新冠药物：疫情长期化可能性下，药物治疗是最后一道防线 . 5 1.1. 疫情出现反弹，未来新冠肺炎疫情长期化可能性不断增大 . 5 1.2. 新冠药物是疫情防控最后一条防线，伴随疫情反复全球开发热情不减 . 7 2. 中和抗体：主要针对轻中症患者 . 8 2.1. Casirivimab/Imdevimab 联合疗法：再生元 中和抗体 . 9 2.2. Bamlanivimab/Etesevimab 联合疗法：礼来 /君实生物 中和抗体 . 10 2.3. Sotrovimab： GSK/Vir Biotechnology 中和抗体 . 13 2.4. BRII-196/BRII-198 联合疗法：腾盛博药 中和抗体 . 13 3. 抗细胞因子中和 /受体抗体：主要针对重症患者 . 14 3.1. 托珠单抗：罗氏 抗 IL-6 受体单抗 . 16 3.2. Plonmarlimab：天境生物 抗 GM-CSF 中和抗体 . 16 4. 小分子新冠药物：多种不同机制，可针对轻中、重症患者 . 16 4.1. 瑞德西韦：吉利德科学 RNA 聚合酶抑制剂 . 17 4.2. 巴瑞替尼：礼来 / Incyte JAK 抑制剂 . 19 4.3. 普克鲁胺：开拓药业 AR 拮抗剂 . 20 4.4. AT-527：罗氏 /AteaRNA 聚合酶抑制剂 . 21 4.5. MK-4482：默沙东 / RidgebackRNA 聚合酶抑制剂 . 22 4.6. PF-07321332：辉瑞 3CL 蛋白酶抑制剂 . 23 5. 建 议关注标的 . 24 5.1. 开拓药业：普克鲁胺治疗新冠住院患者疗效数据优异 . 24 5.2. 天境生物：抗 GM-CSF 中和抗体可有效针对重症新冠患者 CRS . 24 5.3. 腾盛博药：中和抗体治疗门诊患者已完成入组，体外研究对多种变异株保持活性 . 24 6. 风险提示 . 24 图表目录 图 1：全球新冠每周新确诊人数增长趋势（ 2021.03-2021.08） . 5 图 2：全球部分国家、地区新冠疫苗接种情况 . 6 图 3：接种新冠疫苗的意愿调查 . 6 图 4：辉瑞 2 针剂疫苗对 Alpha， Delta 毒株的有效性对比 . 7 图 5：新 冠中和抗体作用机制 . 8 图 6： Casirivimab/Imdevimab 销售额（单位：亿美元） . 9 图 7： Casirivimab + Imdevimab 预防治疗后 COVID-19 发生率 . 10 图 8： Bamlanivimab/Etesevimab 销售额（单位：亿美元） .11 图 9：美国新冠病毒突变情况 . 12 图 10：不同中和抗体对 B.1.617.1 和 B.1.617.2 中和能力 . 13 图 11： SARS-CoV-2 相关细胞因子风暴和相关损害的机制 . 15 图 11：瑞德西韦销售额（单位：亿美元） . 18 图 12：瑞德西韦临床数据 . 18 图 13：瑞德西韦分子结构 . 19 图 14：巴瑞替尼销售额（单位：亿美元） . 19 图 15：巴瑞替尼分子结构 . 20 图 16：普克鲁胺分子结构 . 21 图 17： AT-527 分子结构 . 22 行业深度分析 /生物医药 4 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 18： MK-4482 分子结构 . 23 图 19： PF-07321332 临床前与初步临床数据 . 23 图 20： PF-07321332 分子结构 . 24 表 1：获得 FDA EUA 批准的新冠治疗药物 . 7 表 2：部分进展较快的新冠中和抗体 . 9 表 3： R10933-10987-COV-2067 研究结果 . 10 表 4：部分进展较快的抗细胞因子（中和 /受体）抗体 . 15 表 5：部分进展较快的小分子新冠药物 . 17 表 6：普克鲁胺治疗新冠肺炎临床试验 . 20 表 7：普克鲁胺巴西临床试验数据 . 21 行业深度分析 /生物医药 5 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 1. 新冠药物： 疫情长期化可能性下，药物治疗是最后一道防线 新冠肺炎疫情是近百年来影响范围最广的全球性流行 疾 病， 自 2019 年末爆发 至今已有一年 多的时间 ， 已 给全球经济带来了 严峻 的 考验。 然而，随着病毒 变异株 的不断出现，未来新冠 肺炎疫情长期存在的可能性不断增大，这一背景下新冠药物的开发显得尤为重要，在病毒变 异株不断出现的当下，新冠药物已成为疫苗防护之后 新冠疫情防控的 最后一道防线 。 1.1. 疫情出现反弹， 未来 新冠肺炎疫情长期 化 可能性不断增大 我们认为未来 新冠肺炎疫情 长期化 的可能性不断增大，主要基于以下几方面因素： （ 1） 病毒不断变异，且变异株 传染能力增强 造成疫情不断反弹 自疫情爆发以来，全球疫情已出现 3 轮 反弹，均伴随着确诊人数的大规模增长。世界卫生组 织总干事 7 月下旬表示，全球已进入“第三轮疫情的早期阶段”。第三轮疫情主要受 Delta 变 异毒株 的传播 驱动，华盛顿邮报报道 的 美国 CDC 研究资料表明， Delta 变异毒株的 R0 值预 计在 5-9.5，而新冠原始毒株的 R0 值仅 为 1.5-3.5（ R0 值为单位患者感染人数平均值， R0 值 越高病毒传染能力越强） ， Delta 变异毒株传播能力远远高于原始毒株 。 而 随着疫情的不断发 展，未来出现新的变异毒株的可能性不断增大。 图 1： 全球新冠 每周新 确诊人数 增长趋势 （ 2021.03-2021.08） 资料来源： WHO， 安信证券研究中心 （ 2） 不同国家和地区接种率相差甚远，世界平均接种率远低于预期 根据 Our World in Data 统计的数据 ， 截止 2021 年 8 月 17 日 ， 由于卫生经济基础欠缺，发 展中国家如非洲完全接种率只有 2.23%，对比一些发达国家如新加坡（ 71%的完全接种率） 相差甚远。 此外， 由于 部分人群抵触疫苗接种， 也导致全球疫苗接种率较低。根据 帝国理工 大学学者在 七月份 对居民接种意愿进行 的 调查， 结果表明 日本 、 韩国 、 西班牙都有 14%的居 民 无 接种 疫苗 意愿，而在法国这个比例则达到了 30%；此外， 还有相当 一部分 人群对疫苗接 种意愿不明确。 上述两方面的因素造成世界平均接种率远低于预期。目前全球范围完全接种率仅 23.86%， 部分接种率 7.90%，远低于群体免疫的要求（ 70%左右），这意味着世界上大多数国家仍将 暴露在新冠疫情肆虐的威胁之中。 行业深度分析 /生物医药 6 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 2： 全球部分国家、地区新冠疫苗接种情况 资料来源： Our World in Data， 安信证券研究中心 图 3： 接种新冠疫苗的意愿调查 资料来源： Our World in Data， 安信证券研究中心 （ 3）病毒持续变异 叠加时间 推移 ， 导致 疫苗有效率下降 疫苗毒株持续变异， 由于 Delta 病毒拥有更强的传播性和抗性 ,部分海外疫苗 的 有效率 有所 下 降 。 根据以 色列卫生部 7 月发布的一项报告表示， 完成两剂辉瑞 mRNA 疫苗接种者在 2021 年 1 月至 4 月 期间，疫苗 的保护率高达 95%；而在 6 月下旬至 7 月下旬 期间，由于 Delta 变 异株的传播 ， 这一保护率下降到了 39%。 美国 CDC 的研究 也表明， 应对突变病毒，疫苗能 预防 90%的严重疾病症状及死亡威胁，但在预防感染或传播方面可能较差。 此外， 疫苗保护作用 也会 随着时间的推移而 逐渐 减弱 。 2021 年 8 月 19 日 ， 美国高级卫生官 员们在一份联合声明中宣布， 现有数据非常清楚地表明在接种初始疫苗后， 疫苗 对 SARS-CoV-2 感染的保护作用 会 随着时间的推移而降低，叠加 Delta 变体病毒传播迅猛，疫 行业深度分析 /生物医药 7 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 苗对轻 、 中 症 疾病保护作用 有所 降低。此外，目前疫苗对重症、住院和死亡的保护也可能会 在未来几个月内减弱。 图 4：辉瑞 2 针 剂疫苗对 Alpha， Delta 毒株 的有效性 对比 资料来源： 美国 CDC， 安信证券研究中心 1.2. 新冠药物是疫情防控最后一条防线 ， 伴随疫情反复全球开发热情不减 相比疫苗 防护 ， 新冠 药物 治疗 是 一个及时有效 、 能 快速 发挥抗病毒 能力的治疗手段 ，在新冠 肺炎 的防治中， 新冠药物治疗 可与疫苗 预防 形成有效补充，两者缺一不可。 在未来新冠疫情 长期化的可能性下 ， 新冠药物治疗是抵抗疫情的最后一道防线 。 全球范围内 ， 针对新冠 药物的开发热度自疫情发生以来一直持续 ， 目前已 有多款不同类型的 药物 进入开发后期 ， 如 主要针对轻中 症 患者的 新冠病毒中和抗体 、 主要针对重症患者的 抗细 胞因子受体 /中和抗体 、 可针对轻中重症患者的 小分子新冠药物 （包括 RNA 聚合酶抑制剂 、 JAK 抑制剂 、 AR 拮抗剂 、 3CL 蛋白酶抑制剂 等） 等 。 其中 ， 部分药物已经通过 紧急使用授权（ EUA） 的方式上市用于新冠患者的治疗 。 自 2020 年 5 月瑞德西韦获得首个新冠治疗药物 紧急使用授权（ EUA）上市 以来，目前已有 6 款药物 或组合疗法 获得 FDA 紧急授权使用 。 包括 小分子新冠药物 瑞德西韦 、 巴瑞替尼 ，新冠中和 抗体 Casirivimab 和 Imdevimab 联合疗法 、 Bamlanivimab 和 Etesevimab 联合疗法 、 Sotrovimab， 抗细胞因子受体 抗体 托珠单抗 。 表 1： 获得 FDA EUA 批准的新冠治疗药物 药物名称 获批 EUA 时间 企业 适应症 备注 瑞德西韦 2020-5-1 吉利德科学 用于治疗体重为 3.5 kg 至 40 kg 的住院儿科 患者或体重至少为 3.5 kg 的 12 岁以下住院儿 科患者中疑似或实验室确诊的 COVID-19 2020 年 10 月 22 日， FDA 正式批准其上 市用于治疗需要住院的成人和儿童患者 （ 12 岁及以上，体重至少 40 kg） COVID-19 巴瑞替尼 2020-11-19 礼来 单独用于需要辅助供氧、无创或有创机械通气 或体外膜肺氧合 (ECMO)的成人和 2 岁或 2 岁 以上儿科住院 COVID-19 患者 （ 2021 年 7 月 28 日 修订） 202 年 11 月 19 日 ， 首次获批 EUA 用于 联合 瑞德西韦 治疗需吸氧或通气住院治疗 的新冠患者 Casirivimab and Imdevimab 2020-11-21 再生元 用于治疗成人和儿童（ 12 岁及以上，体重至少 40 kg）轻中症，且有高风险发展为重症 /住院 的新冠患者 2021 年 7 月 30 日， FDA 再次批准其用于 有高风险进展为严重 COVID-19 的人群的 暴露后预防治疗的 EUA Bamlanivimab and 2021-2-9 礼来 /君实生物 用于治疗成人和儿童（ 12 岁及以上，体重至少 2021 年 6 月 25 日起 FDA 暂停分发 行业深度分析 /生物医药 8 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 Etesevimab 40 kg）轻中症，且有高风险发展为重症 /住院 的新冠患者 Sotrovimab 2021-5-26 GSK/Vir Biotechnology 用于治疗成人和儿童（ 12 岁及以上，体重至少 40 kg）轻中症，且有高风险发展为重症 /住院 的新冠患者 NA 托珠单抗 2021-6-24 罗氏 用于治疗正在 接受系统性皮质类固醇激素治疗 并需要辅助供氧、无创或有创机械通气或体外 膜肺氧合 (ECMO)的成人和儿童住院患者（ 2 岁 及以上）的 COVID-19 的治疗 NA 资料来源： FDA，安信证券研究中心 2. 中和抗体 ： 主要针对 轻中症患者 中和抗体（ Neutralizing antibody） 是一种用于防止细胞被某种抗原或感染原侵害而具有保护 力的抗体 。在新冠肺炎感染发病进程中， SARS-CoV-2 可利用表面刺突蛋白（ Spike 蛋白 ） 的受体结合 域 （ RBD）特异性识别并结合宿主细胞上的血管紧张素转化酶 2 受体（ ACE2 受 体），进入呼吸道上皮细胞。患者被感染后，其免疫系统将通过产生中和抗体来抗击病毒， 这些 中和抗体 可通过结合 RBD 的表位阻断并抑制病毒结合 ACE2 受体，以达到中和病毒毒 力、缓解疾病症状、降低感染者死亡率的效果。 图 5： 新冠中和抗体作用机制 资料来源： Creative-diagnostics， 安信证券研究中心 由于人体在暴露于 SARS-CoV-2 感染后，自身免疫系统可能需要几天或几星期才能产生治疗 性的中和抗体，因此通过自身产生的中和抗体抑制新冠肺炎进程难以实现理想的治疗效果。 在这一背景下，国内外多家企业研发了新冠病毒中和抗体，其可实现大规模生产，通过直接 向患者输注以起到更快的治疗效果。 目前，全球范围内已有 3 款中和抗体或组合疗法处已获 FDA 紧急使用授权 ，包括再生元的 Casirivimab/Imdevimab联合 疗法、礼来 /君实生物合作开发的 Bamlanivimab/Etesevimab 联合 疗法、葛兰素史克（ GSK） /Vir Biotechnology 合作开发的 Sotrovimab。 在国内企业中，目前除了君实生物与礼来合作开发的 Bamlanivimab/Etesevimab 联合 疗法 获 FDA 紧急使用授权外 ； 腾盛博药 的 BRII-196/BRII-198 联合疗法 的 ACTIV-2 三期临床研究已 在美国、巴西、南非、墨西哥及阿根廷的研究中心完成 846 位受试者的入组工作 ；其他国内 企业开发的中和抗体，如 绿叶制药 的 LY CovMab、 济民可信 的 JMB2002、 复宏汉霖 的 HLX70 尚在早期临床阶段。 行业深度分析 /生物医药 9 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 表 2： 部分进展较快的新冠 中和抗体 药物名称 类型 公司 在研 /上市适应症 开发阶段 Casirivimab/Imdevimab 联合疗法 中和抗体 再生元 治疗轻中症新冠患者； 预防新冠肺炎感染 EUA Bamlanivimab/Etesevimab 联合疗法 中和抗体 礼来 /君实生物 治疗轻中症新冠患者 EUA Sotrovimab 中和抗体 GSK/Vir Biotechnology 治疗轻中症新冠患者 EUA BRII-196/BRII-198 联合疗法 中和抗体 腾盛博药 治疗轻中症新冠患者 3 期 资料来源： 公司公告， ClinicalTrials， 安信证券研究中心 2.1. Casirivimab/Imdevimab 联合 疗法 ： 再生元 中和抗体 厂商 ： 再生元 剂型： 注射剂 机制： 中和抗体 最高 开发阶段 &适应症 ： 紧急使用授权（ EUA）上市 。（ 1） 2020 年 11 月获批 用于治疗成人 和儿童（ 12 岁及以上，体重至少 40 kg）轻中症，且有高风险发展为重症 /住院的新冠患者 ； （ 2） 2021 年 7 月获批 用于有高风险进展为严重 COVID-19 的人群的暴露后预防治疗 。 销售 金额 ： Casirivimab/Imdevimab 于 2020 年 11 月获得 FDA 紧急使用授权（ EUA）上市 ， 2020 年 Q4 实现销售收入 1.5 亿美元 ， 到 2021 年 Q1 实现销售收入 4.4 亿美元 ， 2021 年 Q2 剧增 ， 实现销售收入 30.6 亿美元 。 图 6： Casirivimab/Imdevimab 销售额 （单位：亿美元） 资料来源： 再生元 财报 ， 安信证券研究中心 临床数据 ： 在针对非住院患者的 3 期 R10933-10987-COV-2067 临床试验 中，在主要研究 终点 1次 COVID-19住院或全因死亡的受试者比例 方面， Casirivimab 600 mg + Imdevimab 600 mg IV 组 736 例受试者中 有 7 例 (1.0%)患者 报告了 COVID-19 住院或全因死亡的主要结 局 ， 安慰剂组 748 例受试者中 有 24 例 (3.2%)患者 (P = 0.0024)，相比较下 接受 Casirivimab 600 mg + Imdevimab 600 mg 的 患者 住院或死亡绝对减少 2.2%，相对减少 70%。 上述 结果 与 接受 Casirivimab 1,200 mg +Imdevimab 1,200 mg IV 输注 治疗时 的结果相当。接受 Casirivimab 1,200 mg +Imdevimab 1,200 mg IV 的 1,355 例患者中有 18 例 (1.3%)报告了 1.5 4.4 30.6 0 5 10 15 20 25 30 35 2020Q4 2021Q1 2021Q2 行业深度分析 /生物医药 10 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 COVID-19 住院或全因死亡的主要结局，接受安慰剂的 1,341 例患者中有 62 例 (4.6%)患者 (P 0.0001)，相对安慰剂组，患者 住院或死亡绝对减少 3.3%，相对减少 71%。 表 3： R10933-10987-COV-2067 研究结果 低剂量组 高剂量组 Casirivimab 600 mg + Imdevimab 600 mg 安慰剂 Casirivimab 1200 mg + Imdevimab 1200 mg 安慰剂 样本量 736 748 1355 1341 1次 COVID-19住院或 全因死亡的受试者比例 7（ 1.0%） 24（ 3.2%） 18（ 1.3%） 62（ 4.6%） 风险减少 70%（ p=0.0024） 71%（ p 0.0001） 资料来源：再生元， FDA，安信证券研究中心 在针对 有高风险进展为严重 COVID-19 的人群的暴露后预防的 COV-2069 研究中 ， 在主要研 究终点 至第 29 天确 诊的 COVID-19 的患者比例方面，在主要分析人群（基线时 RT-qPCR 阴性和血清阴性）中，与安慰剂组相比， Casirivimab + Imdevimab 治疗组发生 COVID-19 的风险降低 81%11/753(1%)和 59/752(8%)； p 0.0001。 图 7： Casirivimab + Imdevimab 预防治疗后 COVID-19 发生率 资料来源： FDA， 安信证券研究中心 2.2. Bamlanivimab/Etesevimab 联合 疗法 ： 礼来 /君实生物 中和抗体 厂商 ： 礼来 /君实生物 剂型： 注射剂 机制： 中和抗体 最高 开发阶段 &适应症 ： 紧急使用授权（ EUA）上市 。 2021 年 2 月获批， 用于治疗成人和儿 童（ 12 岁及以上，体重至少 40 kg）轻中症，且有高风险发展为重症 /住院的新冠患者 。由于 美国卫生部门 认为该疗法可能对 Gamma (P.1) 和 Beta (B.1.351) 变异株 中和能力有限 ， 2021 年 6 月 25 日起 FDA 暂停分发 。 销售 金额 ： Bamlanivimab/Etesevimab 于 2021 年 2 月获得 FDA 紧急使用授权（ EUA）上 行业深度分析 /生物医药 11 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 市 ， 2021 年 Q1 实现销售收入 8.1 亿美元 ，受 FDA 停止分发影响 ， 到 2021 年 Q2 实现销售 收入 1.5 亿美元 。 图 8： Bamlanivimab/Etesevimab 销售额 （单位：亿美元） 资料来源： 礼来 财报 ， 安信证券研究中心 临床数据 ： 针对非住院轻中症新冠患者的 3 期临床试验中，在主要研究终点 COVID-19 相 关 住院或全因死亡的受试者比例 方面， Bamlanivimab+Etesevimab 组的 518 名受试者中有 11 例 （ 2.1%）报告了 COVID-19 住院或全因死亡结局 ，安慰剂组 517 名受试者中有 36 例 （ 7%）患者（ P 0.001），相比较下，接受 Bamlanivimab+Etesevimab 治疗的 患者 住院或 死亡绝对减少 4.8%，相对减少 70%。 重新获得 FDA 分发的可能性 ： 2021 年 6 月 25 日起 ， 由 于美 国 CDC 认为 Bamlanivimab/Etesevimab 疗法可能对 Gamma (P.1) 和 Beta (B.1.351) 变异株中和能力有 限， 且上述突变当时在美国的总比例已超过 11%并呈上升趋势，因此 FDA 暂停 了 分发 Bamlanivimab/Etesevimab。 但过去数月内美国各地区 SARS-CoV-2 各突变类型所占比例变化较快，根据美国 CDC 的统 计的数据 ， 2021 年 8 月 8 日至 8 月 14 日间 ， 美国 Gamma (P.1) 和 Beta (B.1.351) 变异株 总比例仅有 0.2%；而占比最大的突变为 Delta（ B.1.617.2），占比 86.1%； 第二大突变为 Delta（ AY.3），占比 12.3%。 8.1 1.5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 2021Q1 2021Q2 行业深度分析 /生物医药 12 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 9： 美国新冠病毒突变情况 资料来源： 美国 CDC， 安信证券研究中心 根据 2021 年 8 月刊登在国际权威学术期刊 CELL的论文 Reduced neutralization of SARS-CoV-2 B.1.617 by vaccine and convalescent serum，在对由 Vir 开发的 S309，再 生元开发的 REGN10987、 REGN10933，阿斯利康开发的 AZD7442（ AZD1061 和 AZD8895 联合疗法 ） ， Adagio 开发的 ADG10、 ADG20 和 ADG30，礼来开发的 LY-CoV555 和 LY-CoV16 等中和抗体 进行了针对 B.1.617.1 和 B.1.617.2 的 体外 中和试验 后，发现 LY-CoV555（即 Bamlanivimab，由 礼来开发 ） 完全不能中和 B.1.617.1， 同时针对 B.1.617.2 的中和 严重 减 弱，而 LY-CoV16（即 Etesevimab， JS016， 由君实生物开发 ）则保持了对 B.1.617.1 和 B.1.617.2 的中和能力。 在当前美国国内以 Delta（ B.1.617.2）突变占据绝大多数的背景下，考虑到 Etesevimab 对 B.1.617.2 保持较强的中和能力，未来其单药或组合疗法存在在美国恢复使用的可能性。 行业深度分析 /生物医药 13 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 10： 不同中和抗体对 B.1.617.1 和 B.1.617.2 中和能力 资料来源： Cell， 安信证券研究中心 2.3. Sotrovimab： GSK/Vir Biotechnology 中和抗体 厂商 ： 葛兰素史克（ GSK） /Vir Biotechnology 剂型： 注射剂 机制： 中和抗体 最高 开发阶段 &适应症 ： 紧急使用授权（ EUA）上市 。 2021 年 5 月获批 用于治疗成人和儿童 （ 12 岁及以上，体重至少 40 kg）轻中症，且有高风险发展为重症 /住院的新冠患者 。 临床数据 ： 针对轻中症、非住院新冠患者的 3 期临床试验中，在主要研究终点 全因 住院 /死亡 的受试者比例 方面， Sotrovimab 组的 291 名受试者中有 3 例 （ 1%）报告了 全因住院或死 亡结局 ，安慰剂组 292 名受试者中有 21 例（ 7%）患者（ P = 0.002），相比较下接受 Sotrovimab 治疗的患者 全因 住院 /死亡 绝对减少 6%，相对减少 85%。 2.4. BRII-196/BRII-198 联合疗法 ： 腾盛博药 中和抗体 厂商 ： 腾盛博药 剂型： 注射剂 机制： 中和抗体 最高 开发阶段 &适应症 ： 3 期 ACTIV-2 临床试验 （已完成入组），用于治疗有症状的 COVID-19 门诊患者 。 BRII-196/BRII-198 联合疗法 的临床试验是 ACTIV-2 3 期 临床 研究 的一部分， 由 美国国立卫生研究院（ NIH）下属的美国国家过敏和传染病研究所（ NIAID）资助， 主要目的 是评估中和抗体组与安慰剂组中， 受试者在接受治疗后 28天内住院和死亡的主要复合终点。 行业深度分析 /生物医药 14 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 目前， BRII-196/BRII-198 联合疗法 的 ACTIV-2 3 期研究已在美国、巴西、南非、墨西哥和 阿根廷的研究中心完成 846 位受试者的入组工作。 临床 前 &临床 数据 ： BRII-196及 BRII-198可 非竞争性地识别 SARS-CoV-2病毒刺突蛋白 RBD 中独特的表位，减少在抗体治 疗过程中产生抗药性病毒的机会，而增加抗体与未来病毒变种 结合的可能性。 BRII-196 及 BRII-198 的可结晶片段区域（ Fc 段） 均 进行 过 修饰， 具有较长 的抗体 半衰期。 目前 据腾盛博药公告， BRII-196/BRII-198 联合疗法 的 1 期及 2 期临床试验 数据显示了良好的安全性和耐受性 。 目前的体外嵌合病毒实验数据表明， BRII-196/BRII-198 联合疗法对主要 SARS-CoV-2 变异株（包括以下常见病毒变异株： B.1.1.7（阿尔法）、 B.1.351 （贝塔）、 P.1（伽马）、 B.1.429（伊普西龙）及 B.1.617.2（德尔塔）均保持中和活性。 关于 ACTIV-3 研究未到达主要研究终点 ： ACTIV-3 同样 NIH 资助 发起的针对 COVID-19 住 院患者的临床研究。 2021 年 3 月， NIH 宣布该研究中的两项疗法，包括 腾盛博药 BRII-196/BRII-198 联合疗法 、以及 葛兰素史克（ GSK） /Vir Biotechnology 的 Sotrovimab 预计不能达到主要研究终点，因此中止了上述两项疗法针对 COVID-19住院患者的临床研究。 目前， Vir Biotechnology 的 Sotrovimab 已于 2021 年 5 月获批 获批 紧急使用授权（ EUA）上 市 ， 用于治疗成人和儿童（ 12 岁及以上，体重至少 40 kg）轻中症，且有高风险发展为重症 /住院的新冠患者 。 3. 抗细胞因子 中和 /受体 抗体 ： 主要针对 重症患者 细胞因子是由免疫细胞及组织细胞分泌的，在细胞间发挥调控作用的一类小分子可溶性蛋白 质，其主要包括干扰素 (interferon， IFN)、白介素（ interleukin， IL）、趋化因子、 集落刺激因 子 （ Colony Stimulating Factor， CSF）、肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factors， TNF)等。细 胞因子以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用，可通过结合相应受体调节细胞生长分化， 调控免疫应答，参与炎症等多种疾病的发生、发展。 细胞因子风暴又称为细胞因子瀑布级联，或高细胞因子血症。当机体免疫系统受到感染 (细菌、 病毒、真菌等 )或非感染 (药物、自身免疫性疾病等 )因素的影响时，机体先后启动非特异性免 疫应答与特异性免疫应答，体内多种免疫细胞如巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、树 突状细胞等可以释放多种细胞因子，如 IL-1、 IL-2、 IL-6、 IL-8、 IL-10、 IL-12、趋化因子、 粒细胞集落刺激因 子（ G-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（ GM-CSF）、 IFN-、 TNF- 等。这些细胞因子与中性粒细胞、巨噬细胞及多种免疫细胞之间通过特定的正反馈机制， 使多种细胞因子及相关免疫细胞在组织、器官中异常增多、聚集，形成细胞因子风暴，最终 导致单器官或多器官损伤甚至功能衰竭。 行业深度分析 /生物医药 15 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 11： SARS-CoV-2 相关细胞因子风暴和相关损害的机制 资料来源： Frontiers in Immunology， 安信证券研究中心 研究表明 ， SARS-CoV-2 可诱发促炎细胞因子激增，即细胞因子风暴 ，从而引发严重的肺部 炎症，乃至多器官衰竭危及 患者 生命。 因此直接针对重症患者炎症因子，解决患者细胞因子 风暴是治疗重症新冠肺炎的有效手段之一，这一治疗过程主要通过抗细胞因子抗体或抗细胞 因子受体抗体来实现 目前，全球范围内已有多款针对新冠肺炎的抗细胞因子 中和 抗体或抗细胞因子受体抗体进入 开发后期阶段，比较有代表性的有罗氏的托珠单抗以及天境生物的 Plonmarlimab（又称为 TJM2）。 表 4：部分进展较快的 抗细胞因子（中和 /受体）抗体 药物名称 类型 公司 在研 /上市适应症 开发阶段 托珠单抗 抗 IL-6 受体单抗 罗氏 治疗需要氧气支持的新冠患者 EUA Plonmarlimab 抗 GM-CSF 中和抗体 天境生物 治疗重症新冠肺炎伴发的 CRS 2/3 期 资料来源： ClinicalTrials， 公司公告 ，安信证券研究中心 行业深度分析 /生物医药 16 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 3.1. 托珠单抗 ： 罗氏 抗 IL-6 受体单抗 厂商 ： 罗氏 剂型： 注射剂 机制： 抗 IL-6 受体单抗 ，抑制 IL-6 与 IL-6 受体的结合 。 最高 开发阶段 &适应症 ： 紧急使用授权（ EUA）上市 。