云 深 方 知 归 处KRAS行 业 深 度 报 告 （ 上 ）张 文 录 分 析 师 SAC证 书 编 号 ： S 华 挺 联 系 人2021-7-22 目 录n RAS靶 点 简 介n RAS药 物 开 发 难 度 在 哪 里n RAS抑 制 剂 开 发 策 略 ： 直 接 靶 向 G12C突 变n KRAS G12C抑 制 剂 市 场 空 间 测 算 及 国 内 竞 争 格 局 A RAS靶 点 简 介n古 老 的 肿 瘤 靶 点 ， 挂 在 高 处 的 甜 美 果 实n上 承 EGFR， 下 启 多 条 关 键 通 路 ， 是 强 大 的 肿 瘤 驱 动 基 因n开 关 机 制 调 控 下 游 通 路 ， 靶 向 药 关 键 机 制nRAS并 不 是 一 种 蛋 白 ， 具 有 多 种 突 变 亚 型 且 肿 瘤 驱 动 具 有异 质 性 4 苦 苦 求 索 四 十 载 ， KRAS终 迎 爆 发 期 早 在 1984年 ， KRAS被 发 现 是 肿 瘤 驱 动 基 因 ； 然 而KRAS抑 制 剂 （ 非 直 接 靶 向 KRAS） 的 临 床 直 至2000年 代 才 启 动 ； 随 后 关 于 KRAS抑 制 剂 的 临 床 试 验 开 始 大 量 进 行 ，但 大 部 分 都 以 失 败 告 终 ； 直 至 2013年 ， KRAS药 物 研 发 迎 来 转 折 点 。 Kevan M. Shokat团 队 突 破 性 地 发 现 ： KRAS-G12C突 变 体蛋 白 上 面 存 在 着 一 个 可 以 与 小 分 子 药 物 结 合 的“ 口 袋 ” 。 小 分 子 化 合 物 与 这 个 “ 口 袋 ” 结 合 后能 够 将 KRAS-G12C突 变 体 “ 锁 死 ” 在 失 活 的 构 象 ， 包 括 Sotorasib的 多 款 KRAS抑 制 剂 均 与 这 个 口 袋 结合 ； 2021年 5月 ， 安 进 公 司 开 发 的 Sotorasib获 FDA批 准上 市 ， 用 于 治 疗 KRAS G12C阳 性 的 经 前 线 治 疗 复发 的 NSCLC患 者 ， 成 为 首 个 获 批 的 KRAS抑 制 剂 ； 经 过 三 十 七 年 的 苦 苦 求 索 ， KRAS终 于 打 破 了 不 可成 药 的 魔 咒 ； Sotorasib之 后 ， Mirati的 Adagrasib处于 临 床 III期 、 Silenseed的 siG12D处 于 临 床 临 床 II期 ，KRAS靶 点 药 物 迎 来 爆 发 期 。 数 据 来 源 ： Current therapy of KRAS-mutant lung cancer RAS： 肿 瘤 发 生 的 强 驱 动 靶 点 RAS固 定 在 细 胞 膜 内 侧 ， 位 于 跨 膜 蛋 白EGFR家 族 下 游 ， 受 到 EGFR调 控 ； RAS位 于 众 多 细 胞 增 长 分 化 调 控 的 通 路 上游 ， 如 MAPK、 PI3K等 ， 通 过 这 些 通 路 调控 基 因 转 录 、 蛋 白 翻 译 、 钙 信 号 传 导 、 细胞 生 长 增 殖 等 关 键 细 胞 活 动 ； 这 些 信 号 的 调 控 对 于 细 胞 正 常 的 增 殖 活 动具 有 直 接 影 响 ， 因 此 RAS功 能 与 肿 瘤 的 发生 具 有 强 相 关 性 ： 如 果 RAS蛋 白 突 变 ， 那么 无 论 上 游 EGFR是 否 出 现 突 变 ， 该 细 胞突 变 成 为 肿 瘤 细 胞 的 可 能 性 极 高 ， 因 此RAS被 认 为 是 非 常 强 的 肿 瘤 驱 动 靶 点 ，RAS也 就 成 为 肿 瘤 药 物 靶 点 中 最 诱 人 的 一个 。RAS位 于 细 胞 增 长 分 化 调 控 的 枢 纽 节 点 ， 与 肿 瘤 突 变 具 有 强 相 关 性 5 数 据 来 源 ： RAS开 关 ： 决 定 下 游 通 路 是 否 被 激 活 RAS蛋 白 有 两 种 状 态 ： 激 活 态 和 失 活 态 ， 当 RAS与 GTP结 合 时 ， RAS处 于 激 活 态 ， 并 向 下 游 传 递 激 活 信 号 ； 当 RAS与 GDP结 合 时 ， RAS处于 失 活 态 ， 也 无 法 激 活 下 游 通 路 ； RAS开 关 状 态 转 变 ： RAS蛋 白 通 常 情 况 下 与 GDP结 合 ， 处 于 失 活 状 态 ，即 “ 关 闭 ” 状 态 ； 当 RAS被 上 游 EGFR激 活 后 ， RAS构 型 改 变 ， 并 于GTP结 合 ， 处 于 激 活 状 态 ， 处 于 “ 打 开 ” 状 态 ； 而 RAS本 身 具 有 GTP 水 解 酶 活 性 ， 可 以 将 GTP水 解 为 GDP， 再 次 回 到 “ 关 闭 ” 状 态 ； RAS开 关 机 制 ： RAS蛋 白 的 switch I和 switch II区 域 是 实 现 开 关 状 态 转变 的 关 键 区 域 ， GTP可 以 同 时 结 合 switch I的 T35和 switch II的 G60， 将两 者 拉 近 ， 使 其 处 于 激 活 态 构 型 ； 而 GTP被 水 解 成 为 GDP后 ， 无 法同 时 和 switch I、 II， RAS回 到 失 活 态 构 型 ； 此 外 ， RAS的 激 活 和 失 活 还 需 要 GEFs和 GAPs的 协 助 ： 鸟 嘌 呤 交 换 因子 （ GEFs） 可 以 催 化 GTP的 结 合 ； GTP酶 激 活 蛋 白 （ GAPs） 可 以 将GTP的 水 解 速 度 提 升 一 万 倍 以 上 。RAS可 以 通 过 结 合 GTP或 GDP激 活 或 失 活 ， 如 同 开 关 被 打 开 或 关 闭 6数 据 来 源 ： 7 RAS家 族 ： G domain高 度 保 守 ， 可 变 区 决 定 膜 定 位 RAS蛋 白 家 族 包 括 四 种 ： KRAS（ 两 种 剪 切体 4a和 4b） 、 HRAS、 NRAS； 四 种 RAS蛋 白 的 主 要 区 别 在 于 高 度 可 变 区 ，翻 译 后 修 饰 不 同 ， 半 胱 氨 酸 的 位 置 和 次 数不 同 ， 导 致 脂 质 修 饰 不 同 ， 膜 定 位 模 式 不同 ； 而 决 定 RAS处 于 开 关 状 态 的 G domain则 高度 保 守 ， 四 种 RAS的 差 异 极 小 ， 因 此 想 要开 发 特 异 性 针 对 某 种 RAS突 变 亚 型 的 难 度极 高 ； 结 构 决 定 功 能 ， 不 同 的 RAS蛋 白 也 显 示 出了 不 同 的 肿 瘤 驱 动 能 力 ： KRAS 4b被 认 为 是 主 要 形 式 ， 在 肿 瘤 中高 表 达 ； KRAS 4a在 结 直 肠 癌 中 表 达 和 4b差 不 多 ；数 据 来 源 ： future- 8 RAS具 有 多 种 突 变 形 式 ， 不 同 肿 瘤 驱 动 突 变 具 有 异 质 性 不 同 肿 瘤 的 驱 动 RAS突 变 不 同 ： 前 列腺 癌 86%、 肺 腺 癌 32%、 结 直 肠 癌41%由 KRAS突 变 引 起 ， 黑 色 素 瘤29%由 NRAS突 变 引 起 ； 同 种 肿 瘤 中 的 RAS突 变 也 不 同 ： 胰 腺癌 和 结 直 肠 癌 以 G12D和 G12V突 变为 主 ， 共 同 占 比 80%左 右 ； 肺 癌 以G12C突 变 为 主 ， 占 到 46%； 黑 色 素瘤 以 Q61R突 变 为 主 ， 占 到 46%； 由 于 不 同 肿 瘤 的 突 变 亚 型 不 同 ， 因此 需 要 针 对 结 合 不 同 适 应 症 来 研 发 对 应 的 RAS抑 制 剂 。数 据 来 源 ： RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged?、 B RAS药 物 开 发 难 在 哪 里 ？n GTP与 RAS亲 和 力 高 ， 底 物 竞 争 策 略 难 以 实 现n RAS表 面 光 滑 ， 缺 乏 小 分 子 结 合 口 袋n 激 活 剂 相 较 于 抑 制 剂 研 发 难 度 高n 大 分 子 药 物 难 以 进 入 细 胞 膜 内 ， 小 分 子 药 物 难 以 抑 制 蛋 白 -蛋 白 互 作n RAS不 同 亚 型 的 G domain之 间 高 度 相 似 ， 难 以 研 发 高 选 择 性 抑 制 剂 10 RAS抑 制 剂 开 发 难 点激 活 通 路 抑 制 靶 点 研 发 难 点GTP结 合 RAS， 激 活RAS GTP结 合 位 点 GTP与 RAS亲 和 力 高 ， 底 物 竞 争 策 略 难 以 实 现 RAS表 面 光 滑 ， 缺 乏 小 分 子 结 合 口 袋GTP酶 水 解 GTP， 促进 平 衡 向 GDP结 合态 转 化 GTP激 活 酶 激 活 剂 相 较 于 抑 制 剂 研 发 难 度 高 激 活 态 RAS激 活 下 游通 路 RAS与 下 游 蛋 白的 相 互 作 用 大 分 子 药 物 难 以 进 入 细 胞 膜 内 小 分 子 药 物 难 以 抑 制 蛋 白 -蛋 白 互 作不 同 RAS亚 型 G domain RAS不 同 亚 型 的 G domain之 间 高 度 相 似 ， 难 以 研 发 高 选 择 性 抑制 剂 11 RAS难 以 成 药 的 原 因 1： 传 统 底 物 竞 争 策 略 失 效 RAS通 过 与 GTP/GDP结 合 在 激 活 态 /失 活 态 之 间 转 换 ， 因 此 一 个 传 统 的研 发 策 略 就 是 开 发 一 个 小 分 子 抑 制剂 ， 与 GTP/GDP竞 争 与 RAS的 结 合 ：通 过 结 合 到 RAS与 GTP结 合 的 位 点 ，从 而 阻 遏 RAS与 GTP的 结 合 ， 使 得RAS始 终 处 于 失 活 态 ； 然 而 ， 这 种 底 物 竞 争 策 略 的 药 物 开发 方 式 在 RAS蛋 白 身 上 难 以 实 现 ， 因为 RAS与 GTP的 亲 和 力 特 别 高 ， 达 到皮 摩 尔 级 别 ， 且 GTP在 细 胞 质 中 浓 度 非 常 高 ， 约 为 0.5毫 摩 尔 /L； 因 此开 发 一 款 比 GTP亲 和 力 更 高 的 小 分子 难 度 非 常 高 。数 据 来 源 ： 12 RAS难 以 成 药 的 原 因 2： RAS表 面 缺 乏 小 分 子 结 合口 袋 小 分 子 作 用 于 蛋 白 靶 点 通 常 需 要 结合 到 蛋 白 质 的 结 合 “ 口 袋 ” 中 从 而发 挥 其 作 用 （ 大 多 数 是 抑 制 作 用 ） 。 蛋 白 质 构 型 的 改 变 也 会 带 来 结 合 口袋 的 变 化 ， 通 常 可 以 分 为 五 类 ： 1）子 口 袋 的 出 现 /消 失 ； 2） 邻 近 口 袋的 出 现 /消 失 ； 3） 口 袋 的 扩 大 或 收缩 ； 4） 口 袋 开 口 处 相 连 形 成 隧 道 ；5） 口 袋 构 象 变 化 导 致 口 袋 的 出 现 /消 失 。 RAS蛋 白 呈 光 滑 的 球 形 结 构 ， 除 了 GTP/GDP的 结 合 位 点 ， RAS蛋 白 表面 缺 乏 其 他 小 分 子 有 利 的 结 合 口 袋 ，因 此 开 发 可 以 结 合 到 RAS蛋 白 上 的 小分 子 较 为 困 难 。数 据 来 源 ： DOI:doi/10.1074/jbc.M117.778886 ； 13 RAS难 以 成 药 的 原 因 3： 激 活 剂 难 开 发 尽 管 RAS本 身 有 GTP水 解 酶 功 能 ， 可 以 将 GTP水解 成 为 GDP， 由 激 活 态 回 到 失 活 态 。 但 RAS 本身 的 GTP水 解 酶 活 性 极 低 ， 正 常 情 况 下 不 会 水 解GTP， 因 此 RAS蛋 白 需 要 GAP（ GTPase激 活 蛋 白 ）帮 助 激 活 其 水 解 酶 活 性 ， 从 而 实 现 GTP的 水 解 、回 到 失 活 态 ； 因 此 ， 理 论 上 可 以 通 过 开 发 GTP水 解 酶 的 激 活 剂来 提 高 水 解 酶 的 活 性 ， 从 而 促 进 GTP水 解 ， 使 得循 环 向 失 活 态 转 移 ； 然 而 ， 激 活 剂 的 开 发 要 比 抑制 剂 困 难 ， 这 一 策 略 难 以 实 现 。 数 据 来 源 ： DOI:doi/10.1074/jbc.M117.778886 14 RAS难 以 成 药 的 原 因 4： 单 抗 远 水 难 救 近 火 RAS激 活 下 游 通 路 是 通 过 激 活 态 的RAS与 下 游 蛋 白 相 互 作 用 ， 蛋 白 -蛋白 互 作 的 作 用 面 积 较 大 ， 小 分 子 由于 分 子 大 小 限 制 通 常 难 以 阻 碍 两 个蛋 白 的 互 作 ， 需 要 单 抗 类 药 物 的 介入 ； 然 而 RAS固 定 在 细 胞 膜 内 侧 ， 其 下 游通 路 蛋 白 也 均 在 细 胞 内 部 ， 而 单 抗药 物 由 于 分 子 量 限 制 ， 无 法 进 入 细胞 内 部 ， 因 此 难 以 直 接 对 RAS蛋 白 进行 调 控 。 数 据 来 源 ： KRAS: Structure, function, and development of anticancer drugs 15 RAS难 以 成 药 的 原 因 5： 不 同 亚 型 之 间 同 源 性 高 RAS蛋 白 基 本 结 构 ： 包 括 2个 domain：G domain和 C端 膜 靶 向 区 （ CAAX box） ； G domaind的 结 构 区 域 包 括 p-loop， switch I, switch II等 ， 与GTP/GDP的 结 合 （ 即 RAS的 活 性 ）直 接 相 关 ； G domain在 各 个 亚 型 中 高 度 保 守 ，余 下 的 部 分 组 成 了 高 度 可 变 区 ， 主要 负 责 翻 译 后 的 修 饰 ； 不 同 的 RAS亚型 有 80%序 列 是 相 同 的 ； 由 于 G domain与 RAS活 性 直 接 相 关 ， 而 RAS抑 制 剂 的 研 发 主 要 针 对 G domain上 的 区 域 ， 因 此 针 对 不 同 RAS亚 型 的 抑 制 剂 所 针 对 的 蛋 白 域 是 高度 相 似 的 ， 也 就 导 致 了 研 发 针 对 某种 亚 型 RAS具 有 高 度 专 一 性 的 抑 制剂 非 常 困 难 。数 据 来 源 ： C RAS抑 制 剂 开 发 策 略 17 KRAS G12C抑 制 剂 临 床 研 究 总 结 KRAS G12C抑 制 剂 成 功 破 局 ！安 进 公 司 (AMGEN.US)的 Sotorasib5月 28日 FDA获 批 上 市 ， 国 内 与 百 济 神 州 (6160.HK)合 作 商 业 化 ； Mirati(MRTX.O)的 Adagrasib处于 临 床 III期 中 ， 再 鼎 医 药 (ZLAB.O)引 进 Adagrasib负 责 国 内 开 发 与 商 业 化 ； 还 有 包 括 强 生 (JNJ.CHL)、 罗 氏 (ROG.SIX)、 诺 华 (NVS.N)的 三 款产 品 处 于 临 床 I/II期 。 Sotorasib与 Adagrasib交 锋 ， 鹿 死 谁 手 ？ Sotorasib与 Adagrasib在 NSCLC的 II期 临 床 数 据 均 显 示 出 相 较 于 EGFR单 抗 +化 疗 方 案 (ORR:23%)的 临 床 优 效 ， ORR分 别 达 到37.1%和 45%； 两 者 安 全 性 类 似 ， 均 安 全 耐 受 ， 3级 及 以 上 AE发 生 率 分 别 为 29.6%和 32%； Adagrasib在 CRC上 的 临 床 表 现 略 优 于 Sotorasib， 或 将 成 为 其 差 异 化 优 势 ， 但 受 限 于 样 本 量 较 小 ， 仍 需 更 多 数 据 支 撑 。 KRAS G12C抑 制 剂 下 一 步 走 向 何 处 ？ 下 一 代 G12C抑 制 剂 研 发 火 热 ： Sotorasib和 Adagrasib作 为 第 一 代 G12C抑 制 剂 仍 存 在 一 些 不 足 ， 如 Sotorasib在 多 种 动 物 模 型 以 及人 体 全 血 中 稳 定 性 差 、 半 衰 期 短 且 透 脑 能 力 差 ， Adagrasib全 血 稳 定 性 有 所 提 高 、 但 活 性 较 Sotorasib更 低 ， 且 具 有 hERG抑 制 活性 ， 限 制 了 剂 量 向 上 爬 坡 。 而 下 一 代 G12C抑 制 剂 通 过 母 核 的 改 造 或 新 的 开 发 策 略 （ 如 REVOLUTION公 司 的 “ 三 复 合 体 ” 平 台 ） 有 望 可 以 通 过 更 持 续 、 更 完 全 的 靶 点 占 据 实 现 更 深 度 的 肿 瘤 响 应 。 与 上 下 游 效 应 蛋 白 抑 制 剂 联 合 ： RAS上 游 包 括 EGFR、 SHP2、 SOS1信 号 ， 下 游 包 括 RAF、 MEK、 ERK、 PI3K等 ； 研 究 正 在 探索 上 下 游 效 应 蛋 白 抑 制 剂 与 G12C抑 制 剂 联 用 的 效 果 ， 如 G12C抑 制 剂 与 SHP2抑 制 剂 、 G12V抑 制 剂 与 mTOR抑 制 剂 等 ， 部 分 联用 尝 试 在 细 胞 系 上 得 到 验 证 并 且 其 中 一 些 已 经 进 入 临 床 阶 段 。 联 合 方 案 不 仅 可 以 取 得 更 优 临 床 获 益 ， 也 可 以 延 迟 或 克 服 耐 药情 况 。 探 究 共 突 变 靶 点 ： G12C突 变 通 常 不 是 单 独 发 生 的 ， 而 是 与 其 他 突 变 伴 随 发 生 ， 其 中 STK11 是 最 常 伴 KRAS G12C发 生 的 突 变 类型 ， KRAS G12C+STK11突 变 阳 性 患 者 占 到 KRAS G12C阳 性 患 者 的 30%。 AdagrasibII期 亚 组 分 析 发 现 KRAS G12C+STK11突 变 阳性 的 患 者 临 床 获 益 更 好 ， ORR达 到 了 64%。 对 于 共 突 变 类 型 的 探 索 ， 有 助 于 发 现 更 适 合 G12C抑 制 剂 治 疗 的 群 体 。 其 他 突 变 亚 型 抑 制 剂 开 发 ： 除 了 G12C之 外 ， G12V和 G12D也 是 高 频 突 变 亚 型 ， 尤 其 常 见 于 胰 腺 癌 和 子 宫 内 膜 癌 ， 其 中 G12D在 胰 腺 癌 中 的 发 生 频 率 高 达 70%。 对 于 不 同 突 变 亚 型 抑 制 剂 的 开 发 不 仅 可 以 拓 展 KRAS抑 制 剂 的 适 应 症 ， 且 不 同 亚 型 抑 制 剂 的联 用 可 以 取 得 更 优 临 床 获 益 、 甚 至 克 服 耐 药 。 18 最 成 熟 策 略 ： 直 接 靶 向 KRAS G12C突 变 蛋 白 G12C突 变 市 场 空 间 大 ：G12C突 变 是 第 三 大 RAS突 变 型 ；13%NSCLC患 者 、 1-3%结 直 肠 癌 患 者 存 在G12C突 变 ； 相 对 具 有 可 成 药 性 ：GDP结 合 时 ， 突 变 位 点 附 近 存 在隐 藏 口 袋 ， 小 分 子 抑 制 剂 可 以 结 合 上 去 ；95位 上 的 组 氨 酸 附 近 也 存 在 一 个 结 合 位 点 ，可 以 帮 助 小 分 子 与 RAS的 结 合 ， 使 得 研 发 特异 性 结 合 突 变 型 RAS成 为 可 能 ； G12C突 变 是 将 12位 的 甘 氨 酸 （ G）突 变 成 为 半 胱 氨 酸 （ C） ， 半 胱 氨 酸 特 有 的巯 基 具 有 更 高 的 反 应 特 异 性 和 反 应 活 性 ，更 易 于 靶 向 。数 据 来 源 ： 当 KRAS发 生 G12C突 变 之 后 ， 不 需 要上 游 EGFR信 号 激活 即 处 于 激 活 态 ，并 不 断 激 活 下 游 通路 导 致 肿 瘤 细 胞 产生 19 海 外 G12C抑 制 剂 管 线药 物 临 床 进 展 适 应 症 临 床 编 号 厂 家Sotorasib/AMG510 III（ II期 有 条 件 上市 ） NSCLC NCT04303780 安 进Adagrasib/MRTX849 III（ 招 募 中 ） NSCLC NCT04685135 MiratiJNJ-74699157/ARS-3248 I期 完 成 ， 尚 未 进入 II期 实 体 瘤 NCT04006301 强 生GDC-6036 I（ 招 募 中 ） 实 体 瘤 NCT04449874 罗 氏JDQ443 I/II（ 招 募 中 ） 实 体 瘤 NCT04699188 诺 华 LY3499446 I/II（ 由 于 毒 性 终止 ） NSCLC、 结 直 肠 癌 、实 体 瘤 NCT04165031 礼 来数 据 来 源 ： clinical trials官 网 20 NSCLC二 线 治 疗 中 存 在 极 大 未 满 足 需 求 超 过 65%的 NSCLC患 者 （ KRAS阳 性 、 其 他 阳 性 ） 并 没 有 对 应 的 靶 向 药 可 以 使 用 ， 这 部 分 患 者 一 线 治 疗 通 常 使 用 化 疗 和 /或 免 疫 治 疗 ； 对 于 这 部 分 患 者 ， 化 疗 和 /或 免 疫 治 疗 客 观 缓 解 率 在 620%左 右 ， 中 位 无 进 展 生 存 期 （ PFS） 为 24个 月 ; 然 而 在 接 受 一 线 治 疗 出 现 疾 病 进 展 后 ， 这 部 分 患 者 后 续 用 药 选 择 极 少 ： 培 美 曲 塞 或 多 西 他 赛 单 药 化 疗 的 ORR低 于 10%，中 位 PFS不 到 4个 月 ， 约 1/3患 者 二 线 仅 接 受 姑 息 治 疗 ， 因 此 存 在 极 大 未 满 足 需 求 ；KRAS突 变 患 者 群 体 广 泛 ， 但 缺 乏 靶 向 药 物 ， 二 线 治 疗 选 择 少 数 据 来 源 ： 21 Sotorasib获 批 上 市 ： 打 破 KRAS难 以 成 药 的 魔 咒 2021年 5月 28日 ， Sotorasib获 FDA批 准 上 市 ， 主 要 基 于 CodeBreaK100 II期 数 （ 多 中 心 、 单 臂 、 开 放 标 签 、 II期 试 验 ） ；CodeBreaK100 II期 的 126例 入 组 患 者 中 ， 大 多 数 (81.0%)既 往 接 受 过 铂 类 化 疗 和 PD-1/PD-L1抑 制 剂 ； 临 床 数 据 统 计 截 至 2021年 3月 15日 ， 中 位 随 访 时 间 15.3个 月 ； Sotorasib作 用 机 制 ： 当 G12C突 变 型 处 于 GDP结 合 的 失 活 态 时 ， G12附 近 存 在 一 个 隐 藏 的 口 袋 （ P2口 袋 ） 可 供 结 合 ；Sotorasib通 过 不 可 逆 地 共 价 结 合 到 P2口 袋 上 ， 将 G12C KRAS锁 在 失 活 状 态 ， 从 而 抑 制 其 持 续 激 活 下 游 通 路 ， 达 到 抑 癌 作 用 。靶 向 KRAS G12C的 Sotorasib成 为 全 球 首 个 上 市 的 KRAS抑 制 剂 数 据 来 源 ： 22 Sotorasib带 来 快 速 和 持 久 的 临 床 获 益 主 要 终 点 ：客 观 缓 解 率 为 37.1%（ 46/124） ， 包 括 4例完 全 缓 解 （ CR） 和 42例 部 分 缓 解 （ PR）启 动 治 疗 至 获 得 缓 解 的 中 位 时 间 为 1.4个月 （ 范 围 1.2-10.1） 次 要 终 点 ：中 位 缓 解 持 续 时 间 为 11.1个 月疾 病 控 制 率 为 80.6%（ 100/124) 中 位 PFS为 6.8个 月中 位 OS为 12.5个 月ORR达 到 37.1%， 中 位 OS超 过 1年数 据 来 源 ： Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation 23 不 同 PD-1表 达 水 平 患 者 对 Sotorasib均 有 显 著 响 应 研 究 者 还 对 受 试 者 的 一 些 biomarker水 平 进 行 检 测 ， 包 括 PD-L1表 达 水 平 、TMB水 平 和 STK11、 KEAP1、 TP53的 突 变 水 平 ， 这 些 biomarker都 是 最常 伴 KRAS突 变 发 生 的 ； 其 中 ， STK11 是 最 常 伴 KRAS G12C发 生 的 突 变 类 型 ， KRAS G12C+STK11突 变 阳 性 患 者 占 到KRAS G12C阳 性 患 者 的 30%， 且KRAS G12C+STK11突 变 阳 性 患 者 接受 铂 类 化 疗 效 果 很 差 ； 分 析 结 果 显 示 对 于 不 同 PD-L1表 达 水平 ， Sotorasib均 显 示 出 客 观 响 应 和 肿瘤 缩 小 ： PD-L1表 达 小 于 1%组 ORR为 48%， 全 部 PD-L1亚 组 ORR为 42%。数 据 来 源 ： Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation 24 Sotorasib作 为 高 选 择 性 抑 制 剂 表 现 出 了 良 好 安 全 性 126例 患 者 中 有 88例 (69.8%)发 生 治 疗相 关 不 良 事 件 ， 包 括 25例 3级AE(19.8%)和 1例 4级 AE(0.8%)， 3级 及以 上 AE发 生 比 例 为 29.6%(26/126) 最 常 见 的 治 疗 相 关 不 良 事 件 主 要 为低 级 别 的 肝 脏 和 胃 肠 道 毒 性 ， 包 括腹 泻 （ 31.7%） 、 恶 心 （ 19.0%） 、丙 氨 酸 转 氨 酶 水 平 升 高 （ 15.1%） 、天 冬 氨 酸 转 氨 酶 水 平 升 高 （ 15.1%）和 疲 乏 （ 11.1%） 发 生 剂 量 调 整 或 停 止 治 疗 的 患 者 百 分 比 较 低 ， 只 有 7.1%的 患 者 停 止 治疗 。数 据 来 源 ： Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation 25 Sotorasib临 床 表 现 优 于 EGFR单 抗 +化 疗 组 合 数 据 来 源 ： CodeBreaK200 REVEL(CYRAMZA+DTX arm)样 本 数 126 628入 组 条 件 KRAS G12C阳 性 ；局 部 进 展 或 转 移 性 NSCLC；接 受 过 化 疗 和 /或 PD-(L)1治 疗 后进 展 无 biomarker要 求 ； 局 部 进 展 或转 移 性 NSCLC；接 受 过 铂 类 化 疗 后 进 展非 鳞 状 细 胞癌 比 例 99.2% 73%中 位 年 龄 63.5 62女 性 比 例 50% 33%白 人 、 亚 洲人 比 例 81.7%、 15.1% 84%、 12% ECOG=1 69.8% 67%曾 经 吸 烟 比例 92.9% 82%前 线 接 受 化疗 比 例 91.3% 100% 一 项 命 名 为 REVEL的 临 床 III期 试 验 ， 比 较 了在 前 线 接 受 过 铂 类 化 疗 后 进 展 的 NSCLC患 者中 使 用 多 西 他 赛 +安 慰 剂 对 比 使 用 多 西 他 赛 和礼 来 的 雷 莫 芦 单 抗 （ CYRAMZA） ； 结 果 显 示 CYRAMZA+DTX组 在 中 位 OS、 中 位PFS和 ORR均 显 著 优 于 DTX+安 慰 剂 组 ； CodeBreaK200研 究 者 将 REVEL中CYRAMZA+DTX组 的 数 据 作 为 基 线 ， 尽 管 两个 试 验 数 据 不 能 直 接 进 行 比 较 ， 但 将 基 线 数据 作 为 参 考 ， Sotorasib显 示 出 优 效 。 终 点 Sotorasib CYRAMZA+DTX VS. PLACEBO+DTX中 位OS 12.5 10.5 VS. 9.1中 位PFS 6.8 4.5 VS. 3.0ORR 37.1% 23% VS. 14% 26 Sotorasib下 一 步 ： 一 线 治 疗 ？ 联 合 疗 法 ？ 其 他 癌 种 ？ CodeBreaK200对 Sotorasib和 多 西 他 赛 的 治 疗 效 果 在 既 往 接 受 过 治 疗 的 KRAS G12C突 变 阳 性 的 NSCLC患 者 中 进 行 头 对头 比 较 ， 将 Sotorasib与 化 疗 方 案 进 行 直 接 比 较 ； CodeBreaK101对 Sotorasib单 药 以 及 联 合 方 案 效 果 进 行 了 探 索 ， 包 括 Sotorasib+PD-(L)1抑 制 剂 /MEK抑 制 剂 /SHP2抑 制剂 /EGFR抑 制 剂 等 ； 发 现 与 其 下 游 通 路 抑 制 剂 联 用 存 在 协 同 效 应 ； 此 外 ， CodeBreaK101的 入 组 要 求 为 KRAS G12C阳 性 的 成 人 ， 不 限 制 癌 种 ， 也 不 限 制 前 线 治 疗 方 案 ， 有 望 探 索Sotorasib在 不 同 癌 种 以 及 一 线 治 疗 方 案 种 的 临 床 获 益 。多 项 III期 临 床 正 在 进 行 中 ， 探 索 Sotorasib更 多 治 疗 潜 能代 号 研 究 目 的 NCT编 号CodeBreaK200 既 往 接 受 过 治 疗 的 KRAS G12C突 变 NSCLC患 者 中 对 比 Sotorasib和 多西 他 赛 治 疗 效 果 NCT04303780CodeBreaK101 KRAS G12C突 变 实 体 瘤 患 者 中 Sotorasib联 合 治 疗 的 效 果 ， 包 括Sotorasib+PD-(L)1抑 制 剂 /MEK抑 制 剂 /SHP2抑 制 剂 /EGFR抑 制 剂 等 NCT04185883数 据 来 源 ： clinical trials官 网 27 Sotorasib在 CRC中 初 步 表 现 差 强 人 意 Sotorasib在 42名 CRC患 者 中 临 床 表 现 并 不 令 人 满 意 ： ORR仅 有 7.1%， 即 42名 患 者 中 仅 有 3名 出 现 客 观 响 应 ， 3例 获 得 响 应 的 案 例分 别 持 续 了 4.9、 6.9、 9.9个 月 ； 其 他 肿 瘤 （ 胰 腺 癌 N=1;子 宫 内 膜 癌 N=1;阑 尾 癌 N=1;黑 色 素 瘤 N=1） 中 临 床 表 现 略 优 于 CRC， 但 由 于 样 本 量 较 小 ， 仍 需 后 续临 床 结 果 进 一 步 说 明 。 数 据 来 源 ： Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation CRC(N=42) 其 他 癌 种(N=28)完 全 缓 解 CR 0 0部 分 缓 解 PR 3(7.1%) 4(14.3)疾 病 稳 定 SD 28(66.7%) 17(60.7%)疾 病 进 展 10(23.8%) 4(14.3%)无 法 评 估 0 1(3.6%)客 观 缓 解 率 ORR 7.1%(1.50%-19.48%) 14.3%(4.03%-32.67%) 疾 病 控 制 DS 73.8%(57.96%-86.14%) 75.0%(55.13%-89.31%) 28 强 强 联 合 ： 百 济 神 州 (6160.HK)与 安 进 (AMGEN.US)合 作开 发 Sotorasib中 国 市 场 除 了 美 国 以 外 ， 安 进 在 全 球 多 个 国 家 和 地 区 均 对 Sotorasib进 行 积 极 开 发 。 目 前 ， Sotorasib在 欧 盟 、 澳 大 利 亚 、 巴 西 、 加 拿大 、 英 国 等 国 家 和 地 区 提 交 了 上 市 授 权 申 请 ， 在 日 本 和 瑞 士 提 交 了 新 药 申 请 ； 在 中 国 ， 安 进 公 司 和 百 济 神 州 已 经 达 成 合 作 ， 将 共 同 进 行 Sotorasib在 中 国 的 开 发 工 作 ； 2021年 1月 ， Sotorasib已 被 NMPA纳 入 “ 拟 突 破 性 治 疗 药 物 品 种 ” 。 数 据 来 源 ： 药 智 网 29 Adagrasib： 后 来 者 居 上 ？ Mirati公 司 (MRTX)的 Adagrasib目 前 正 处 于 临 床 III期 招 募 状 态 ， 有 望 成 为 继 Sotorasib之 后 第 二 款 上 市 的 KRAS抑 制 剂 ； 与 Sotorasib类 似 ， Adagrasib也 是 通 过 共 价 键 不 可 逆 地 结 合 到 GDP结 合 态 的 KRAS的 半 胱 氨 酸 -12上 ， 从 而 将 KRAS锁 死 在 GDP结 合 的 失 活 态 ， 从 而 抑 制 其 激 活 下 游 通 路 。第 二 款 KRAS G12C抑 制 剂 ， 与 Sotorasib机 制 类 似 ， II期 临 床 数 据 亮 眼 数 据 来 源 ： Mirati官 网 30 Adagrasib临 床 表 现 不 俗 ， ORR达 到 45% 代 号 为 KRYSTAL-1的 临 床 试 验 探 索 了 Adagrasib用 于 KRAS G12C突 变 阳 性 、 前 线 经 过 PD-(L)1治 疗 的 NSCLC患 者 ， ORR、 PR等 终 点 表 现 不 俗 。 I/Ib和 II期 所 有 患 者 中 （ 共 51名 患 者 具 有 至 少 1个 可 测 量 病 灶 纳 入 分 析 中 ） ：ORR=45%(23/51)DCR=96%(49/51) 将 Sotorasib临 床 试 验 CodeBreaK100作 为 参 考 ， Adagrasib在 客 观 响 应 率 、 疾 病 控 制 率 、 部 分 缓 解 率 等 终 点 上 表 现 与 Sotorasib相当 甚 至 更 优 ； 值 得 注 意 的 是 ， 两 临 床 试 验 之 间 数 据 不 可 进 行 直 接 比 较 ， 故 不 能 将 对 应 终 点 结 果 直 接 比 较 ， 但 将