证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（ 2009） 1210 号 未经许可，禁止转载 证 券 研 究 报告 医疗器械 行业深度研究报告 推荐 （ 维持 ） 连续血糖监测（ CGM）： 刚刚起步的千亿蓝 海市场 连续血糖监测 助力血糖控制，有效性显著 。 糖尿病 是全球健康的严重威胁，也 是 21 世纪发展最快的健康问题之一。 血糖监测可以帮助糖尿病患者更好地掌 握血糖变化 。 而 与传统指血检测相比 ， 连续血糖监测 不仅可以有效减轻患者痛 苦，而且可持续提供数天的全天血糖信息，从而及时发现不易被传统血糖检测 探测到的隐匿性高 /低血糖，全面了解血糖波动， 助力患者 血糖 水平的控制 。 人工胰腺提供胰岛素适用群体终极解决方案 。 人工 胰腺 由 CGM、控制算法和 胰岛素泵组成，控制算法根据 CGM 传递的血糖值实时调整胰岛素输注量和速 度，真实模拟人体胰岛素的生理分泌。人工胰腺 的发展过程已经经过基础阶段、 双 C 集成阶段，现在正处于混合闭环系统阶段，最终将过渡到闭环系统阶段。 人工胰腺的 最终 实现，需要三大核心支柱 ： 靠谱的 CGM、准确的控制算法 和 超速效胰岛素。 从德康和雅培看连续血糖监测技术路径 。 CGM 主要由传感器、发射器和接收 器组成，传感器是核心部件，直接决定 CGM 测量的准确性和稳定性。 主要基 于光学检测技术 的 非侵入式 CGM 目前仍存在较大测量误差， 主要基于电化学 检测技术 的 侵入式 CGM 是目前主流 ， 电化学检测技术 经历了三 代 发展 ， 德康 采用的第一代 电化学检测技术 ，雅培采用的第二代。 从发射器来看，德康 CGM 产品通过发射器将传感器数据传递给接收器，实时呈现葡萄糖水平波动曲线。 而雅培瞬感和瞬感 2 发射器集成到传感器中，无需单独的发射器，需要扫描仪 扫描传感器探头才可获取实时血糖水平，探头内置数据存储器，可最多保存 8h 葡萄糖数据。 从产品 更新迭代看行业未来发展趋势 。 从历代德康产品对比、各公司 CGM 性 能对比中可以看到连续血糖监测产品的发展趋势 。 （ 1） 患者使用友好度不断 提升 ：传感器寿命不断延长、传感器和发射器尺寸不断减小、 逐渐不再需要指 血校准、 传感器插入方式不断优化 、提供高 /低血糖报警等。（ 2）准确度不断 提 升： MARD 值由最初的 20%以上逐渐下降到 10%左右。 （ 3）价格更亲民 ： 以 德康 为例， G6 产品年使用费用低于 G5， 储备产品 G7 的年使用费用相较于 G6 有望大幅下降 。行业 技术进步 、 产品 使用群体越来越多， CGM 产品 价格也 具备进一步下降的可能。 连续血糖监测市场广阔。 美国市场 ： 据 我们 测算，以 2019 年 20 亿美元 为基础， 美国 CGM 行业市场规模 预计 在 2022 年翻倍，到 2030 年达到 94 亿美元，年 复合增速高达 15%。中国市场： 据我们测算，我国 2019 年 CGM 行业市场规 模为 1.6 亿元， 预计 到 2025 年，市场规模将增加到 39.7 亿元， 2030 年增加 至 165.1 亿元。 继续假设 2040 年 1 型成人患者、 2 型成人胰岛素强化患者、 2 型成人非胰岛素强化患者渗透率 达到峰值水平 80%、 50%、 25%， CGM 产品 价格降至 3000 元， 我国 2040 年 CGM 行业市场规模 有望 达到 896 亿元。我国 CGM 行业目前还处于发展初期， 鉴于患者基数巨大， 将呈现爆发式增长，空 间广阔。 建议重点关注目前研发进展顺利、走在前列的三诺生物 、鱼跃医疗、 华广生技 以及 成为 华广生技所有血糖监测产品的大陆唯一 、 独家之授权经销商 通化东宝 和 未来有望取得德康在中国代理权的相关公司 。 风险提示 ： 1、连续血糖监测产品研发不及预期； 2、连续血糖监测产品渗透率 提升不及预期； 3、人工胰腺研发进展不及预期 。 证券分析师：高岳 邮箱： 执业编号： S0360520110003 证券分析师：郑辰 邮箱： 执业编号： S0360520110002 证券分析师：李婵娟 邮箱： 执业编号： S0360520110004 行业基本数据 占比 % 股票家数 (只 ) 58 1.44 总市值 (亿元 ) 18,134.09 2.17 流通市值 (亿元 ) 9,795.08 1.53 相对指数表现 % 1M 6M 12M 绝对表现 13.76 31.25 相对表现 0.0 11.49 3.86 -3% 10% 22% 34% 21/04 2021-04-30 2021-06-08 沪深 300 医疗器械 (申万 ) 华创证券研究所 行业研究 医疗器械 2021 年 06 月 09 日 医疗器械 行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（ 2009） 1210 号 未经许可，禁止转载 投资 主题 报告亮点 1、 分别 从 传感器、发射器两个角度看 德康和雅培连续血糖监测 的 技术路径。 传感器： 德康采用的 电化学检测技术中的 第一代电化学检测技术，雅培采用的 第二代。发射器 ： 德康 CGM 产品通过发射器将传感器数据传递给接收器，实 时呈现葡萄糖水平波动曲线。雅培瞬感和瞬感 2 发射器集成到传感器中，无需 单独的发射器，需要扫描仪扫描传感器探头获取实时血糖水平。 2、 通过历代 CGM 产品对比，认为行业未来有三大发展趋势：患者使用友好 度不断提升 、 准确度不断提升 、 价格更亲民 。 3、 着眼于 1 型成人糖尿病患者、 2 型成人糖尿病患者，基于患者人数、糖尿 病各细分类型占比、每种糖尿病类型使用 CGM产品的渗透率及平均使用月数、 CGM 产品年使用费用对中美 CGM 行业市场空间进行测算。美国市场： 以 2019 年 20 亿美元 为基础，美国 CGM 行业市场规模 预计 在 2022 年翻倍， 2030 年达 到 94 亿美元，年复合增速高达 15%。中国市场： 2019 年 CGM 行业市场规模 为 1.6 亿元， 预计 到 2025 年，市场规模将增加到 39.7 亿元，到 2030 年增加至 165.1 亿元。 继续假设 2040 年 1 型成人患者、 2 型成人胰岛素强化患者、 2 型 成人非胰岛素强化患者渗透率 达到峰值水平 80%、 50%、 25%， CGM 产品价 格降至 3000 元， 我国 2040 年 CGM 行业市场规模 有望 达到 896 亿元。 投资逻辑 我国 CGM 行业目前还处于发展初期， 鉴于患者基数巨大， 将呈现爆发式增长， 空间广阔。 建议重点关注目前研发进展顺利、走在前列的三诺生物 、鱼跃医疗、 华广生技 以及 成为 华广生技所有血糖监测产品的大陆唯一 、 独家之授权经销商 通化东宝和 未来有望取得德康在中国代理权的相关公司 。 医疗器械 行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（ 2009） 1210 号 3 目 录 一、连续血糖监测：改善血糖控制，人工胰腺基石 . 6 （一）糖尿病： 21 世纪发展最快的健康问题之一 . 6 （二）连续血糖监测助力血糖控制，有效性显著 . 7 （三）构建人工胰腺，提供胰岛素适用群体终极解决方案 . 10 二、连续血糖监测的原理和发展 . 14 （一）连续血糖监测的原理 . 14 （二）从德康和雅培看连续血糖监测技术路径 . 16 （三）从产品更新迭代看行业未来发展趋势 . 18 1、患者使用友好度不断提升 . 18 2、准确度不断提升 . 19 3、价格更亲民 . 20 三、连续血糖监测市场广阔 . 21 （一）从美国视角看连续血糖监测行业发展 . 21 （二）中国 CGM 行业：空间广 阔，行则将至 . 24 四、风险提示 . 29 医疗器械 行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（ 2009） 1210 号 4 图表目录 图表 1 全球成人糖尿病患者数量及患病率 . 6 图表 2 糖尿病按病因学证据分类 . 6 图表 3 糖尿病并发症类型及危害 . 7 图表 4 传统血糖仪发展的五个阶段 . 8 图表 5 CGM 能检测到 BGM 的监控盲区 . 9 图表 6 传统血糖检测和连续血糖监测对比 . 9 图表 7 回顾式 CGM 和实时 CGM 的比较 . 9 图表 8 CGM 显著缩短低血糖事件时间 . 10 图表 9 人工胰腺工作原理示意图 . 11 图表 10 人工胰腺的几种工作模式 . 11 图表 11 人工胰腺有效性显著 . 11 图表 12 美敦力 MiniMed 670G 示意图 . 12 图表 13 从血糖监测、胰岛素输注到人工胰腺 . 12 图表 14 人工胰腺存在的时滞 . 13 图表 15 无创血糖检测技术路径对比及相关产品进展 . 14 图表 16 三代电化学葡萄糖传感器检测原理示意图 . 15 图表 17 三代电化学葡萄糖传感器检测技术比较 . 15 图表 18 2019 年美国和全球连续血糖监测市场竞争格局 . 16 图表 19 德康 G4/G5 传感器探头示意图 . 17 图表 20 德康 G6 传感器探头示意图 . 17 图表 21 体外传感器和体内传感器灵敏度的关系（单位： nA/mM） . 17 图表 22 德康历代 CGM 产品对比 . 19 图表 23 雅培历代 CGM 产品对比 . 19 图表 24 德康和雅培 CGM 产品获批 FDA 年份和对应的 MARD 值 . 20 图表 25 德康近几代产品年使用费用比较（单位：美元） . 21 图表 26 雅培 CGM 产品年使用费用比较（单位：美元） . 21 图表 27 美国 1 型糖尿病患者 CGM 渗透率 . 22 图表 28 德康近十年营业总收入及增速 . 22 图表 29 雅培瞬感销售收入及增速 . 22 图表 30 美国 CGM 行业空间测算（以产品售价口径计算） . 23 图表 31 德康下一代 CGM 产品（ G7）特征 . 24 图表 32 进口连 续血糖监测产品获 NMPA 批准情况 . 24 图表 33 国产连续血糖监测产品获 NMPA 批准情况 . 25 医疗器械 行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（ 2009） 1210 号 5 图表 34 雅培辅理善瞬感和圣美迪诺家用动态血糖仪对比 . 25 图表 35 中美成人糖尿病患者数量及增速 . 26 图表 36 各国人均糖 尿病支出对比（单位：美元） . 26 图表 37 我国 CGM 行业空间测算（以产品售价口径计算） . 27 图表 38 三诺生物 CGM 产品研发时间轴 . 27 医疗器械 行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（ 2009） 1210 号 6 一、 连续血糖监测： 改善血糖控制 ，人工胰腺基石 （一） 糖尿病： 21 世纪发展最快的健康问题之一 糖尿病是 由于 胰腺无法产生足够胰岛素和 /或人体无法有效利用胰岛素而造成血糖（血浆 中的葡萄糖）水平升高的一种慢性病，是全球健康的严重威胁，也是 21 世纪发展最快的 健康问题之一。 根据国际糖尿病联盟（ IDF）最新发布的全球糖尿病概览（第 9 版）， 2000 年有 1.51 亿 成人（ 20-79 岁，下同）患有糖尿病，患病率为 4.6%，而 2019 年全球成人患病数量增长 到 4.63 亿，数量增加三倍以上，患病率高达 9.3%。预计 2030 年全球糖尿病患者将达 5.78 亿人， 2045 年将跃升至 7 亿人。 图表 1 全球成人糖尿病患者数量及 患病率 资料来源： IDF，华创证券 根据病因学证据可以将糖尿病分为 4 类，即 1 型糖尿病（ T1DM）、 2 型糖尿病（ T2DM）、 特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病（ GDM）。 1 型糖尿病 ：由 自身免疫反应破坏胰岛细胞使得胰岛素绝对缺乏导致，需要终身使用 胰岛素治疗 ， 1 型糖尿病 约占所有糖尿病病例的 5%。 2 型糖尿病 ： 胰岛素抵抗（胰岛素调控葡萄糖代谢能力下降）伴随胰岛细胞功能缺陷 所导致的胰岛素分泌减少，是最常见的糖尿病类型，约占所有糖尿病病例的 90%。 特殊类型糖尿病 ： 在不同水平上（环境因素或遗传因素或两者间的相互作用）病因学相 对明确的一类高血糖状态。 妊娠糖尿病 ： 妊娠期间发生的不同程度的糖代谢异常，可以在妊娠期间任何时间发生， 通常在妊娠结束后消失。 图表 2 糖尿病按病因学证据分类 类型 细分 1 型糖尿病 免疫介导性 特发性 1 . 5 1 1 . 9 4 2 . 4 6 2 . 8 5 3 . 6 6 3 . 8 2 4 . 1 5 4 . 2 5 4 . 6 3 5 . 7 8 7 . 0 0 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 2000 2003 2006 2009 2011 2013 2015 2017 2019 2030E 2045E 全球成人糖尿病患者数量（亿） 患病率（右轴） 医疗器械 行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（ 2009） 1210 号 7 2 型糖尿病 - 特殊类型糖尿病 胰岛 细胞功能遗传性缺陷 胰岛素作用遗传性缺陷 胰腺外分泌疾病 内分泌疾病 药物或化学品所致的糖尿病 感染 不常见的免疫介导性糖尿病 其他与糖尿病相关的遗传综合征 妊娠期糖尿病 - 资料来源：中国 2 型糖尿病防治指南（ 2017 版），华创证券 糖尿病是一种致残率、致死率非常高的疾病。糖尿病本身是指血糖 水平 增高，血糖 水平 增高并不可怕，可怕的是其并发症带来的危害，糖尿病是致盲、截肢、心脏病、肾脏衰 竭和过早死亡的主要原因之一。据 IDF 估计， 2019 年约有 420 万成人死于糖尿病及其并 发症，占全球死亡总数的 11.3%。 图表 3 糖尿病并发症类型及危害 并发症类型 名称 危害 急性并发症 低血糖症 大脑和身体得不到足够糖类供应 ， 低于 70 毫克 /分升被认为是低血糖。当患有 2 型糖尿病并使用促胰岛素释放药物或胰岛素治疗存在低血糖风险 高血糖 /高渗状态 (HHS) 高血糖 /高渗状态血糖 很 高 (大于 600 毫克 /分升 )，会危及生命，通常发生在 2 型糖尿病患者中 糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 胰岛素不足造成，会危及生命，通常发生在 1 型糖尿病患者中，但 2 型糖尿病患者中也会发生（较罕见） 慢性并发症 视觉丧失或失明 大多数国家 ， 糖尿病视网膜病是导致工作年龄人群失明的主要原因 。 患病率随糖尿病病程延长而增加，还与血糖控制恶化和高血压有关 肾脏损伤或肾功能衰竭 全球 80%终末期肾脏疾病是由糖尿病、高血压或两者共同造成 神经或血管损伤及糖尿 病足并发症 全球 有 5000 万左右糖尿病患者患有糖尿病足和下肢并发症，能够识别糖尿病相关周围神经病变 征兆的医生很少，漏诊大大提高该病发病率和死亡率 心血管疾病 在所有糖尿病相关死亡病例中心血管疾病占比 33%-50%，糖尿病和血糖含量升高会导致心血管疾病风险增加约一倍 高血压 长期高血糖会增加高血压风险，高血压会损害血管 牙科疾 病 糖尿病和口腔健康不良会相互产生负面影响，牙龈疾病提升血糖水平进而可能患上 2 型糖尿病或减弱现有糖尿病的血糖控制，糖尿病对牙齿周围的软 /硬组织有负面影响 资料来源： Diabetes Education Online， IDF，华创证券 （ 二 ） 连续血糖监测 助力血糖 控制 ， 有效性显著 血糖监测可以帮助糖尿病患者更好地掌握血糖变化，目前糖尿病患者血糖监测的方式主 要有两种， 传统 指血 检 测（ Blood Glucose Monitoring， BGM）和连续血糖监测 （ Continuous Glucose Monitoring， CGM） 。 BGM 主要使用传统血糖仪，应用最为成熟普遍， 但存在 较多痛点，连续血糖监测可以实时检测患者血糖水平， 具备发现不易被传统检测方法所 探测到的隐匿性高血糖和低血糖的能力， 成为血糖监测的新趋势。 医疗器械 行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（ 2009） 1210 号 8 传统血糖 检 测：患者依从性较差且存在监控盲区 传统血糖仪 检测的是某时点瞬时血糖值， 已经历经五个发展阶段，目前，大多数血糖仪 采用电化学反应技术，精确度、采血量、操作和携带便捷性都有了 较 大 改善 。但 仍 存在 着很多难以克服的问题 ： 患者舒适度方面 ： 1）需要刺破手指或其他身体部位，患者较为痛苦； 2）操作不当可能 导致患者感染等； 操作方面 ： 1） 根据 ADA 指南，血糖未达标患者每天至少检测 5 次 ，操作较为繁琐 ； 2） 须随身携带全套工具（采血笔、试纸、检测仪等）； 产品功能方面： 1）夜间无法检测，难以避免对患者危害很大的夜间低血糖事件 ； 2） 两 次测量之间血糖或高或低的状态可能被遗漏，存在监控盲区 且 可能导致不当的治疗决策 （如在实际血糖水平下降时给予胰岛素治疗） 。 图表 4 传统血糖仪发展的五个阶段 名称 特点 技术类型 第一代 水洗式血糖仪 在试纸上滴加血样，一分钟后用水冲 ， 去除红细胞，再将试纸插入机器读取结果 光学反射技术 第二代 擦血式血糖仪 无需冲洗试纸，只需在反应后将试纸上血细胞擦去即可读数，但仍需要采集约 10-15uL血样以及 1 分钟反应时间才能得到结果 第三代 比色法血糖仪 不需要擦血，直接使用比色法 。相对第二代，操作和 读数 更 方便且结果更准确 第四代 电化学法血糖仪 采用检测反应过程产生的电流信号来反应血糖值。采血量少，数值更精准，但仍需指尖扎针采血 电化学反应技术 第五代 微采血 检测 血糖仪 指尖采血 因神经末梢密集 痛感较强 且 伤口容易被污染 ，第五代血糖仪可以多部位采血 且仅需 0.3uL 血样 资料来源：雅培官网， 思宇医械观察微信公众号 无创血糖检测开发陷窘境，技术何时能成熟？ ， 华创证券 连续血糖监测： 为血糖控制提供更丰富信息量 连续血糖监测通过植入葡萄糖传感器对皮下 组织液 葡萄糖浓度进行实时监测，是独立于 传统血糖 检 测的新手段。 与 BGM 相比， CGM 不仅可以有效减轻患者痛苦程度，而且可 以 持续提供数天的全天血糖信息 ， 如德康 G6 产品可连续 10 天，每 5 分钟提供一次读数， 从而 及时发现 不易被传统 血糖检 测所探测到的隐匿性高 /低血糖 ， 全面了解血糖波动情况， 帮助患者将血糖控制在良好范围 。 医疗器械 行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（ 2009） 1210 号 9 图表 5 CGM 能检测到 BGM 的监控盲区 资料来源：美敦力官网 ，华创证券 图表 6 传统血糖 检 测和连续血糖监测对比 传统血糖 检 测 连续血糖监测 机制和性能 1、一次性试纸检测 2、部分血糖仪具有数据存储功能，可通过管理软件将血糖信息 输入电脑 1、使用葡萄糖传感器连续监测 2、记录仪或显示器可获得监测结果，通过分析软件获得 监测图谱和数据 数据特点 1、如“快照”即时反映某点血糖 2、糖尿病管理方案制定基于分散数据，数据部分反映患者血糖 随饮食、药物、运动等事件的变化 3、血糖仪导出记录可回顾性描述由少数血糖值组成的血糖谱 1、如“录像”反映血糖变化情况 2、连续反映患者血糖随饮食、药物、运动等事件的变化 3、反映血糖变化趋势的数据（如变化的速率和方向等）， 可帮助患者了解血糖变化的整体趋势和个体化特征 测量方法 1、测定毛细血管血中葡萄糖水平 2、用采血针和试纸取血，一般采用手指血，也可使用其他部位 1、测定皮下 组织液 葡萄糖水平 2、葡萄糖传感器埋植于腹 部皮下，或手臂等其他部位 资料来源： 中华医学会糖尿病学分会 中国持续葡萄糖监测临床应用指南（ 2017 年版） ，华创证券 目前 CGM 适用的患者类型 主要是 1 型糖尿病 患者，另外还 可应用于 妊娠糖尿病、血糖 波动大或易发生低血糖的 2 型糖尿病、强化胰岛素治疗的 2 型糖尿病和围术期患者。另 外，经济条件较好的 2 型糖尿病患者若能长期使用 CGM，亦可带来很好的血糖控制。因 此，国际上也更加推荐 CGM 这种血糖监测方式。 根据在使用过程中能否即时显示监测结果， CGM 可分为回顾性 CGM、实时 CGM。回顾 性和实时 CGM 的临床定位和患者获益有所不同。 回顾性 CGM：佩戴结束后才能获得监测结果，客观反映患者血糖波动变化的规律，因此 通常由医院采购，帮助医生根据数据判断用药合理性，得到干预治疗方案的实际效果。 实时 CGM：提供即时葡萄糖信息的同时提供高 /低血糖预警 /报警功能，协助患者进行即 时血糖调节，主要面向糖尿病患者，有效指导患者把血糖管控在合理范围内。 图表 7 回顾式 CGM 和实时 CGM 的比较 类型 仪器性能及数据特点 使用要求 回顾性 CGM 1、盲测，下载后回顾性分析 ，血糖监测过程不会 干扰患者日常治疗和情绪，时效性不足 2、“大事件”功能记录血糖相关 性 事件 1、患者规律间歇性使用，坚持门诊随访及与医师积极沟通 2、使用期间按要求监测血糖 3、记录葡萄糖波动相关事件 医疗器械 行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（ 2009） 1210 号 10 3、科研应用性强 实时 CGM 1、 实时葡萄糖检测及显示，时效性强，且 数据储 存，可供下载进行回顾性分析 2、“大事件”功能记录血糖相关 性 事件 3、 具有高 /低葡萄糖报警功能 4、可与持续皮下胰岛素输注系统整合为一体 5、不适用于伴有抑郁症或焦虑症的糖尿病患者 1、患者依从性好 2、有效利用实时葡萄糖监测数据，及时对患者的急剧血糖波动及高、低血糖水 平进行干预 3、使用期间根据要求监测血糖，有能力处理高 /低葡萄糖报警 4、记录葡萄糖波动相关生活事件 5、使用实时 CGM 胰岛素泵整合系统的患者，当发现葡萄糖水平的较大波动或 出现高 /低葡萄糖报警时，须在医师指导下进行毛细血管血糖检测确认后再进行 降糖方案调整 资料来源： 中华医学会糖尿病学分会 中国持续葡萄糖监测临床应用指南（ 2017 年版） ， 华创证券 CGM 改善血糖控制获得了大量研究证据支持。 Tanenberg R 等人在 109 例胰岛素治疗的 成人 1 型或 2 型糖尿病患者中对回顾性 CGM 与传统血糖仪进行了为期 3 个月的比较研 究，结果表明 CGM 组患者校正后的低血糖事件时间显著缩短。 2017 年 12 月，美国糖尿 病学会（ ADA） 旗下期刊糖尿病诊疗（ Diabetes Care）连发数篇 CGM 文章，强调 CGM 技术成为临床决策与研究的转折点，多项研究发现， CGM 可降低严重低血糖发生 率。 图表 8 CGM 显著缩短低血糖事件时间 资料来源： Tanenberg R et al. Use of the Continuous Glucose Monitoring System to Guide Therapy in Patients With Insulin-Treated Diabetes: A Randomized Controlled Trial.，华创证券 （三）构建人工胰腺，提供胰岛素适用群体终极解决方案 人工胰腺（ Artificial Pancreas， AP）也称闭环胰岛素泵，与普通胰岛素泵（开环胰岛素 泵）有很大不同。开环胰岛素泵需要使用者按时测血糖并根据结果决定胰岛 素输注量， 而人工胰腺代替了手动血糖检测和胰岛素注射，单个系统可以全天监控血糖水平， 根据 血糖水平 自动提供胰岛素或同时提供胰岛素和胰高血糖素。人工胰腺可以最大程度接近 胰腺的生理机能， 使患者最大程度回归正常生活， 是糖尿病管理终极目标。 连续血糖监测系统（ CGMS）与持续皮下注射胰岛素（ continuous subcutaneous insulin 夜间 ( 22: 00 - 6:0 0 ) 白天 ( 6:0 0 - 22: 00) 整天 ( 24h ) 平均低血糖事件发生时间（分钟） 医疗器械 行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（ 2009） 1210 号 11 infusion， CSII）组成的“双 C系统”是人工胰腺的主要组成部分 ， 控制算法（ control algorithm） 装置是其另一大组成部分 。 具体工作原理为：人工胰腺真 实模拟人体胰岛素的生理分泌， CGMS 将体内血糖值传递到计算控制系统，控制算法则对患者当前血糖水平、患者是否 进餐、控制血糖值等进行信息处理，将运算结果传递给胰岛素泵，实时调整胰岛素输注 量和速度，形成自动化的闭环系统，维持血糖在正常范围。 图表 9 人工胰腺工作原理示意图 图表 10 人工胰腺的 几种 工作模式 资料来源：火石创造 资料来源： 王温等人工胰腺的研究现状和进展， 胰腺病杂志， 华创证券 美国弗吉尼亚大学糖尿病中心进行了一项多中心、非盲法、随机试验评估 基于 Control-IQ 技术的混合闭环人工胰腺 的有效性。试验组 （闭环组） ：接受闭环系统治疗，对照组： 传感器增强型胰岛素泵治疗。试验进行 6 个月时，闭环组 血糖在目标范围内时间比例（ TIR） 从 最开始 的 61 17%增加至 71 12%，而对照组保持不变， TIR 为 59 14%，即 闭环组 每日将血糖控制在目标范围时间比对照组多出 2.6 小时。 图表 11 人工胰腺有效性显著 资料来源： SA Brown et al. Six-M -Loop Control in Type 1 Diabetes.，华创证券 闭环系统的发展始于 2006 年世界第一个集成胰岛素泵和连续血糖监测系统的美敦力 MiniMed Paradigm Real Time 系统， 2013 年， MiniMed 530G 整合了 SmartGuard技术， 使得传感器感受到血糖降到下限时能自动停止胰岛素输送， 2015 年， MiniMed 640G 新 增预测低血糖并暂停胰岛素输送功能，达到新的自动化水平。 MiniMed 670G 混合闭环系统于 2016 年 9 月获美国 FDA 批准，成为首个获 FDA 批准能 图：试验 26 周内闭环组患者血糖目标范围内时间比例多于对照组 图：一天内闭环组患者血糖目标范围内时间比例高于对照组患者 图：几个关键次要指标均为闭环组更好 医疗器械 行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（ 2009） 1210 号 12 够连续监测血糖并根据血糖水平自动调整 基础 胰岛素输送速率的人工胰腺装置，用于 14 岁及以上的 1 型糖尿病患者。 即使是在自动模式下， MiniMed 670G 仍需要患者 根据进餐 情况输入所需要的胰岛素剂量 ，并非完全自动化，因此称之为混合而不是完全闭环系统。 2020 年 8 月，其蓝牙版本 MiniMed 770G 获得美国 FDA 批准。 2019年 12月， FDA批准了第二个人工胰腺系 统 由德康的 G6和 Tandem的 Slim X2TM 胰岛素泵联合的基于 Control-IQ 技术的混合闭环人工胰腺系统，可以对未来 30 分钟内血 糖 水平进行预测，不同预测结果有不同的处理方法， 当预测血糖高于 180mg/dL 时，将给 予 一定量 胰岛素校正；当预测血糖高于 160mg/dL 时，将增加 胰岛素 输注速率；当预测血 糖水平介于 112.5-160mg/dL 时，将维持默认输注量和速度；当预测血糖低于 112.5mg/dL 时，将减少胰岛素输注量；当预测血糖低于 70mg/dL 时，将停止胰岛素输注。 同时，仍 需 用户手动校正进餐时输 注的胰岛素剂量。 闭环系统的发展过程已经经过基础阶段、双 C 集成阶段，现在正处于混合闭环系统阶段， 最终将过渡到闭环系统阶段，即严格意义上的人工胰腺。 图表 12 美敦力 MiniMed 670G 示意图 图表 13 从血糖监测、胰岛素输注到人工胰腺 资料来源： medgadget 官网 ，华创证券 资料来源： idiabetes， Alexandra Mulvey FDA Authorizes a Second Artificial Pancreas System ，火石创造，华创证券 人工胰腺的成功推出将会使得 CGM的优势进一步体现，从而大大提升 CGM使用渗透率。 而 我们认为， 人工胰腺 的实现，需要 三 大 核心支柱 ： 1、 靠谱的 CGM 人工 胰腺的 实现需要 CGM 源源不断地提供葡萄糖水平信息。从低血糖暂停、可预测的 低血糖暂停、到基础胰岛素的自动调整混合闭环以及将来的全闭环， CGM 作为 人工胰腺 的重要输入信息，参与胰岛素剂量的决策 。 随着对人工胰腺的不断探索，对 CGM 的准确度和舒适性提出越来越高的要求 。 CGM 检 测葡萄糖水平 与传统血糖仪检测值存在差异 ，主要源于 组织液 葡萄糖浓度变化较静脉血 糖滞后（一般为 5-15 分钟） 、 检测葡萄糖浓度时产生的误差 和信号传输时滞 ， 减少误差 和提升信号传输 效率 是提高准确度的主要途径。 目前 对能检测出低血糖并进行预警需要 CGM 的平均绝对相对误差（ MARD1） 要求 控制在 14%-18%， 实现完全的闭环需要将 MARD 控制在 10%以内， CGM 准确性越好，其参与自动调节胰岛素的效能越佳。 1 MARD：平均绝对相对偏差，反映 CGM 与传统血糖仪检测值之间的差异，数值越小准确度越高 。 带有 混合闭环技 术的 胰岛素泵 输液部位 Gu ardia n Se n so r 3 传感器 Gu ardia n Li n k 3 发射器 医疗器械 行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（ 2009） 1210 号 13 另外，对于 CGM 传感器 及发射器 佩戴的舒适性、长期性也提出要求 ， 目前趋于小型化 方向发展，佩戴时间也从 3 天延长至 7 天甚至 2 周。 同时，基于人工智能、大数据及云 端的发展要求， CGM 信息的无缝接入技术越来越成熟，如德康 G6 产品葡萄糖监测数据 可自动上传至云端或手机，极大方便了数据的查看与存储，并为基于大数据的个体化胰 岛素智能决策奠定了基础。 2、 准确的 控制 算法 由于葡萄糖检测和胰岛素输注方面的延迟和不准确， 准稳态（如夜间）要求慢速调节， 而 当如进餐等行为触发葡萄糖快速升高时，葡萄糖水平升高速度比胰岛素输注及产生作 用所需时间少得多， 缓慢的响应速度不能提供餐后血糖的良好调节。 可以通过 添加前馈 操作（如餐前推注胰岛素） ， 而 算法 不断改进实现 了 基于患者 新陈代谢系统模型预测葡 萄糖水平，并引入对胰岛素输注量和速度的控制。另外，与人工智能的结合赋予控制算 法“学习”功能，通过患者信息（如进餐时间） 优化对后续进餐的反应。 由于人工胰腺的控制算法直接决定胰岛素输注量和速度， 胰岛素输注过少或过慢不能较 好进行血糖控制，输注过量或过快会导致低血糖，威胁患者生命安全，因此控制算法准 确性极为重要。而 控制 算法设计受到过程的非稳态、人群的多样性、个体的时变性和不 可测的外部感染等多重挑战，智能化、个性化、包容性和具备其他安全措施是设计闭环 控制算法的核心，也是成功构建人工胰腺的最大壁 垒之一。 3、 超速效胰岛素 目前 混合闭环 人工胰腺的胰岛素泵主要采用的速效胰岛素， 胰岛素输注及产生作用的时 滞对控制算法 提出了较高的要求，使得算法增加了基于患者新陈代谢系统模型预测葡萄 糖的功能 ， 减少胰岛素输注及产生作用的时滞可以降低算法的 这部分 设计难度， 而 超速 效胰岛素在人工胰腺中的使用可以大幅降低产生作用所需的时间，同时 缓解 进餐后血糖 大幅波动 和响应速度之间的矛盾。 超速效胰岛素在人工胰腺中的使用也将对控制算法计 算胰岛素输注量和速度的准确度提出更高 要求 。 图表 14 人工胰腺存在的时滞 资料来源： Cobelli C et al. Artificial Pancreas: Past, Present, Future.，华创证券 医疗器械 行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（ 2009） 1210 号 14 二、连续血糖监测的原理和发展 （一） 连续血糖监测的原理 CGM 主要由传感器、发射器和接收器（或手机应用程序）这三个部分组成，传感器是核 心部件，直接决定 CGM 测量结果的准确性和稳定性 。 传感器检测 技术 主要有两种： 电 化学检测技术 和光学检测技术。 按照传感器介入人体方式的不同， CGM 可分为侵入式和 非侵入式，其中 侵入式 CGM 主要基于电化学检测技术 ，非侵入式 CGM 主要基于光学检 测技术。 非 侵入式 CGM 非侵入、无创伤性血糖监测是理想的测量方式，其中光学方法因测量便捷、蕴含信息丰 富、能真正实现无创无痛等特点，成为国内外研究热点。然而，由于无创血糖监测对于 血糖水平的检测都是通过间接方式的计算，存在获知结果具有一定滞后性以及准确度不 高等问题，且经过了几十年研究，组织背景和血液中其他物质干扰、个体差异等问题依 旧没有得到完全解决，因此目前光学 非侵入式 CGM 检测仍存在较大测量误差。 图表 15 无创血糖检测技术路径对比及相关产品进展 检测方法 优点 缺点 代表公司 目前进展 近红外光谱法 测量方法简单，无需化学试剂， 降低测量成本。 信号弱，光谱重叠严重，生理背景时变性强对 测量结果干扰严重，结果易受个体差异影响。 Biocontrol Technology 的 Diasensor 1000 仅获 CE 认证 拉曼光谱法 简单、快速、无需样品准备，水 的拉曼散射弱，干扰小，拉曼光 谱谱峰尖锐。 不同振动峰重叠和拉曼散射强度容易受光学系 统参数等因素的影响。 美国 C8 MediSensors 拉曼无 创血糖检测系统 仅获 CE 认证 反离子渗透法 低浓度血糖浓度测量准确度高。 线性范围窄，高浓度测量准确度低。 加州 Cygnus 的 GlucoWatch FDA 批准，目前产品已下架 测定血液替代 物法 仪器原理简单，成本低。 替代物相比血糖浓度变化滞后，检测误差大， 与血糖水平相关性不明显。 谷歌利用泪液开发能无创血 糖检测的隐形眼镜 2018 年停止开发 代谢守恒法 避免了用光谱法测血糖时生理背 景对测量结果的影响。 测量参数多，传感器集成难度大，参数耦合困 难。 GlucoTrack 糖无忌 仅获 CE 认证，目前产品已下 架 博邦芳舟 2019 年 8 月正式获得国家三 类医疗器械注册证，国内首款 获批的无创血糖仪 资料来源：光学仪器， 医疗器械质量与检测 ，华创证券 无创血糖监测 目前仍处于研究阶段，还 存在一定的技术瓶颈和应用场景局限性，但如果 技术取得突破，鉴于其显著的便捷性和安全性，未来增长空间值得期待。 侵入式 CGM 由于电化学传感器具备检测精度高、选择特异性好、寿命长、体积小与成本低等优点， 是目前侵入式 CGM 使用最广泛、商品化最成熟的方法。应用电化学反应原理，通过 将 固定在传感器上的生物酶植入到皮下组织中，测量组织液中的葡萄糖浓度。葡萄糖氧化 酶测量的电信号，通过 连续 葡萄糖监测系统的发射器或接收器以及算法处理，将电信号 转化为葡萄糖浓度，显示到显示器或者软件里，形成葡萄糖监测图谱。 根据电子由酶的反应活性位点到电极的传递方式，电化学葡萄糖传感器经历了三代发展 阶段。 医疗器械 行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（ 2009） 1210 号 15 图表 16 三代电化学葡萄糖传感器检测原理示意图 资料来源： Vaddi